臨床療效和疾病預(yù)后研究

臨床療效和疾病預(yù)后研究臨床療效研究的特點具有實驗性研究的特性：對照、隨機化、盲法和重復(fù)的原則研究對象具有特殊性要考慮醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題要科學(xué)評價臨床療效臨床試驗的倫理學(xué)問題

在流行病學(xué)實驗研究工作中，研究者必須遵循下列基本的倫理學(xué)原則：①知情同意原則：研究對象有權(quán)選擇，并有權(quán)了解該研究對健康的危害性及可獲得的結(jié)果，這就是知情同意（informedconsent）。研究對象必須簽訂《患者知情同意書》。

臨床試驗的倫理學(xué)問題

②有益無害的原則：流行病學(xué)實驗研究不應(yīng)給實驗對象造成機體或心理上的傷害。③公正的原則：不論受試者地位高低、職業(yè)差異，研究者均應(yīng)一視同仁，平等分配試驗所帶來的利益與負擔(dān)。對脆弱群體，公正原則要求研究者主動保護他們的權(quán)利和福利，避免不公正待遇。臨床試驗的主要類型

隨機對照試驗（randomizedcontrolledtrial，RCT）是臨床試驗中應(yīng)用最廣的一種。將對象隨機分為試驗組和對照組，或多種比較組，分別接受試驗措施和對照措施。對照組是產(chǎn)生試驗組對象的總體人群的一個隨機樣本，代表性較好。但是，在實際的工作中完全隨機往往難以實現(xiàn)。臨床試驗的主要類型非隨機同期對照試驗是指對照組與試驗組的對象同時進入研究，但是研究對象進入哪一組并非隨機分配。這樣的方法簡便易行，易為研究對象和觀察者所接受，有時是出于滿足倫理學(xué)要求，但是這樣的研究設(shè)計試驗組和對照組對象的均衡性往往較差，較易影響臨床試驗的結(jié)論。臨床試驗設(shè)計步驟及其基本原則

在開始實施一項臨床試驗前，應(yīng)該制定周密合理的試驗方案，其內(nèi)容應(yīng)包括試驗背景、試驗方案、組織和實施程序、結(jié)果評價指標和方法等。一般在臨床試驗開始后，沒有特殊情況不能對試驗方案做任何改動，尤其是在新藥的臨床試驗中。基本原則

隨機、對照、盲法是臨床試驗的三個基本原則，在下面的臨床試驗設(shè)計中將分別對這些原則進行具體闡述。臨床試驗設(shè)計

1.明確研究目的研究要解決什么問題？是考核新的診斷、治療方法還是評價一種或幾種新藥？通常一次臨床試驗只解決一個問題。臨床試驗設(shè)計

2.確定研究對象選擇合適的研究對象，包括試驗組和對照組。選擇研究對象應(yīng)制訂嚴格的納入和排除標準，這些標準應(yīng)以書面形式明確規(guī)定，并嚴格執(zhí)行。臨床試驗設(shè)計

一般選擇研究對象需要遵循以下原則：被選對象應(yīng)確能從實驗中受益選擇癥狀體征明顯的對象盡可能不選孕婦作為研究對象選擇依從性好的人群臨床試驗設(shè)計

3.選擇研究現(xiàn)場醫(yī)院，根據(jù)不同臨床試驗?zāi)康倪x擇具備一定條件的醫(yī)院開展。根據(jù)相關(guān)臨床試驗的要求，考慮到合格對象的收集、樣本的代表性等問題，很多臨床試驗需要由幾個獨立的臨床中心合作進行，這類臨床試驗被稱為“多中心臨床試驗”。臨床試驗設(shè)計

4.估計樣本量影響樣本量大小的主要因素：①干預(yù)措施實施前后研究人群中疾病的治愈率或有效率②第Ⅰ類錯誤概率α③“把握度”④單/雙側(cè)檢驗⑤分組情況臨床試驗設(shè)計

非連續(xù)變量樣本大小的計算：所謂非連續(xù)變量是指計數(shù)資料，如治愈率、有效率、感染率、病死率等臨床試驗設(shè)計

連續(xù)變量樣本大小的計算：HIV病毒負荷、血糖、血壓、血脂和膽固醇等計量資料σ：為估計的標準差；d：為兩組主要評價指標均值之差臨床試驗設(shè)計

5.確定試驗的觀察期限在進行臨床試驗設(shè)計時必須明確觀察的時間，包括研究的起點和終點。根據(jù)不同研究目的及試驗本身特點，所確定的觀察期限應(yīng)符合疾病規(guī)律以及干預(yù)措施對機體的作用規(guī)律。臨床試驗設(shè)計

6.設(shè)立對照在研究干預(yù)措施的效果時，直接觀察到的往往是多種因素的效應(yīng)交織在一起的綜合作用，而合理的對照能成功地將措施的真實效應(yīng)客觀、充分地識別出來，使研究者得以做出正確評價。臨床試驗設(shè)計

設(shè)立對照的意義：1）區(qū)分疾病的自然進程與臨床治療效果2）消除霍桑效應(yīng)（Hawthorneeffect）3）克服向均數(shù)回歸現(xiàn)象（regressiontothemean）4）消除安慰劑效應(yīng)（placeboeffect）5）確定治療的毒副反應(yīng)臨床試驗設(shè)計

霍桑效應(yīng)

是指人們因為成了研究中特別感興趣和受注意的目標而改變其行為的一種傾向，這種行為的改變與受試對象所接受的干預(yù)措施的特異性作用無關(guān)，而是一種心理、生理效應(yīng)。一般，對療效產(chǎn)生正向效應(yīng)的影響。向均數(shù)回歸

患者的某些測量指標在初試/初診時往往處于較高的異常水平，在未給予醫(yī)學(xué)干預(yù)的條件下也可能回復(fù)到正常水平，屬于自然回歸現(xiàn)象。臨床試驗設(shè)計

安慰劑：與試驗藥在外形、顏色、氣味等方面相同，但不含有效成分，也無不良效應(yīng)的制劑。安慰劑效應(yīng)是指某些疾病的患者由于依賴醫(yī)藥而表現(xiàn)的一種正向心理效應(yīng)。因此，當以主觀癥狀改善作為療效評價指標時，其“效應(yīng)”中可能就包含安慰劑效應(yīng)，這需要合適的對照組來比較以得出科學(xué)、客觀的評價。臨床試驗設(shè)計

設(shè)立對照的主要方式有以下幾種：1）標準療法對照2）安慰劑對照3）交叉對照4）互相對照5）自身對照交叉設(shè)計試驗交叉設(shè)計試驗即在試驗過程中將研究對象隨機分為兩組，在第一階段，一組人群給予治療措施，另一組則為對照組，治療措施結(jié)束后，兩組對換進行第二階段試驗。此類設(shè)計仍需要在兩階段試驗中設(shè)立一定時間長度的洗脫期主要用于評價慢性易復(fù)發(fā)疾病，如哮喘。臨床試驗設(shè)計

7.隨機化分組臨床試驗分組的原則是能保證試驗組和對照組具有可比性。所謂兩組具有可比性主要是指：①兩組研究對象的基本特征可比；②兩組研究對象對某藥物或治療方法的敏感性相同或相近。臨床試驗設(shè)計

常用方法（1）簡單隨機化（simplerandomisation）:

在臨床試驗中，常用的方法是隨機數(shù)字表法（2）區(qū)組隨機化(blockrandomisation)（3）分層隨機化（stratifiedrandomisation）臨床試驗設(shè)計

盲法

流行病學(xué)研究中由于研究對象或研究人員對對象分組情況的了解，可能導(dǎo)致對真實效果判斷的偏倚，可通過盲法來控制。盲法包括單盲、雙盲和三盲臨床試驗設(shè)計

（1）單盲（singleblind）只有研究者了解臨床試驗分組情況，研究對象不知道自己在試驗組還是對照組，一般需要給予對照組安慰劑。優(yōu)點：研究者可以更好地觀察了解研究對象，在必須時可以及時恰當?shù)靥幚硌芯繉ο罂赡馨l(fā)生的意外問題，使研究對象的安全得到保障缺點：避免不了研究者方面帶來的主觀偏倚，易造成試驗組和對照組的處理不均衡

研究對象和研究觀察者都不了解試驗分組情況，由研究設(shè)計者安排和控制全部試驗。優(yōu)點：可以避免研究對象和研究者的主觀因素的偏倚缺點：方法復(fù)雜，較難實行，且一旦出現(xiàn)意外，較難及時處理（2）雙盲（doubleblind）（3）三盲（tripleblind）研究對象、觀察者和資料整理分析者均不了解分組的情況，只有研究者委托人員或藥物制造者知道，直到試驗結(jié)束才公布分組和處理情況。優(yōu)缺點基本同雙盲，理論上更合理，但實際實施起來很困難臨床試驗設(shè)計

與上述盲法對應(yīng)的是非盲法，又稱開放試驗（opentrial），即研究對象和研究者均了解分組情況，試驗公開進行。適用于有客觀觀察指標的臨床試驗。例如，改變生活習(xí)慣（包括飲食、鍛煉、吸煙等）的干預(yù)效果的觀察。優(yōu)點:易于設(shè)計和實施，研究者了解分組情況，便于對研究對象及時作出處理缺點:是容易產(chǎn)生偏倚臨床試驗設(shè)計

9、資料分析選擇評價指標基本原則是：客觀–即選擇客觀的定性或定量的指標；真實（敏感）-即選擇真實性（敏感性）較高的指標；可靠-即選擇可靠性較高的指標；方便-即選擇易于觀察和測量并且易于為受試者所接受的指標。

臨床試驗設(shè)計

常見的效果指標如下：臨床試驗設(shè)計

保護率（protectiverate，PR）

效果指數(shù)（indexofeffectiveness，IE）

P1、P2分別為對照組發(fā)病率和試驗組發(fā)病率臨床試驗的資料處理與分析

首先將研究資料進行核對、整理，然后對資料的基本情況進行描述和分析，特別需要注意的是試驗組和對照組均衡性與可比性的比較。干預(yù)措施的效果評價流行病學(xué)實驗偏倚的控制1.選擇性偏倚2.測量偏倚3.干擾和沾染干擾：實驗組或?qū)φ战M額外接受了類似試驗藥物的某種制劑，夸大療效沾染：對照組額外接受了實驗組的藥物，夸大對照組療效4.依從性第二節(jié)疾病預(yù)后研究一、概述預(yù)后(prognosis)是對疾病結(jié)局的概率預(yù)測，即對發(fā)病后疾病未來過程的一種預(yù)先估計。包括生存時間和生存質(zhì)量。結(jié)局：痊愈、緩解、復(fù)發(fā)、惡化、傷殘、并發(fā)癥和死亡等，常以發(fā)生概率表示，如治愈率、復(fù)發(fā)率、五年生存率等。1.研究的目的意義

克服憑臨床經(jīng)驗判斷預(yù)后的局限性了解某種疾病的發(fā)展趨勢和后果研究影響疾病預(yù)后的各種因素正確評定某項治療措施的效果建立群體研究概念，根據(jù)概率論觀點做出適度估計單純以臨床經(jīng)驗判斷預(yù)后局限性：1.病例缺乏代表性病例數(shù)的有限性病例的選擇性2.臨床觀察缺乏系統(tǒng)性疾病的自然史≠臨床病程疾病的自然史(natura1history)

是指不給任何治療或干預(yù)措施的情況下，疾病從發(fā)生、發(fā)展到結(jié)局的整個過程。包括四個期：1.生物學(xué)發(fā)病期(biologiconset)2.亞臨床期(subclinicalstage)3.臨床期(clinicalstage)4.結(jié)局(outcome)臨床病程(clinicalcourse)是指疾病的臨床期，即首次出現(xiàn)癥狀和體征，直到最后結(jié)局所經(jīng)歷的全過程，其中可經(jīng)歷各種不同醫(yī)療干預(yù)措施?？刹扇♂t(yī)療干預(yù)措施來改變病程。預(yù)后因素(prognosticfactors)影響疾病預(yù)后的因素。指患者若具備了這些條件，其病程發(fā)展即可能伴有某種結(jié)局與危險因素不同危險因素(riskfactors)是指作用于健康的人，能增加患病危險性的條件。在同一種疾病中，危險因素和預(yù)后因素可以是一致的，也可以有極大區(qū)別。影響預(yù)后的因素患者的機體情況疾病本身的特點患者的病情醫(yī)學(xué)干預(yù)效果醫(yī)院內(nèi)感染社會、家庭因素患者的情況機體狀況：年齡、性別、營養(yǎng)、免疫和精神心理狀況、并發(fā)癥等對疾病預(yù)后有影響一般情況：如家庭的經(jīng)濟狀況、個人文化程度與風(fēng)俗習(xí)慣等也能影響預(yù)后不同疾病的預(yù)后不同：感冒和肝癌同一疾病也因病程及病變程度不同而異例胃癌術(shù)后的生存率：胃癌TNM胃分期、發(fā)生部位、浸潤深度、組織學(xué)類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等有關(guān)疾病本身的生物學(xué)特性：感染性疾病侵入的數(shù)量、種類、毒力、繁殖、侵襲力等。非感染性疾病癌癥：癌瘤大小、倍增時間、生長部位；腦出血部位和量；心梗部位范圍休克等。

疾病本身特點與病情醫(yī)學(xué)干預(yù)醫(yī)生為改善患者疾病預(yù)后所從事的一切活動，包括篩檢、診斷、治療及為改善患者不良行為的勸告等是影響預(yù)后的重要因素，在一定的條件下，也可能起到?jīng)Q定性作用鏈霉素問世，結(jié)核性腦膜炎預(yù)后大為改觀肝癌預(yù)后差，但高危人群篩檢，可改善預(yù)后社會與家庭因素社會經(jīng)濟水平、醫(yī)療保健制度、醫(yī)療設(shè)施的布局、家庭關(guān)系都會影響預(yù)后例如：公費醫(yī)療與經(jīng)濟困難的自費就醫(yī)二、疾病預(yù)后評定方法

及其指標一、預(yù)后指標：1.病程短不易引起死亡的疾病用治愈率(curerate)表示預(yù)后，指經(jīng)治療后某病患者中治愈者所占的百分比。治愈率=治愈者人數(shù)/接受治療的患者總數(shù)×100%常見：多數(shù)的傳染病。2.短病程易引起死亡的疾病

以病死率表示預(yù)后，指在某病患者中死于該病者所占的比例。病死率=死于該病人數(shù)/患某病的患者總數(shù)×100%常見有急性傳染病、急性中毒、生存期很短的癌癥、心腦血管疾病的急性期等。肉毒中毒：30~60%急性心梗：10~15%3.長