化學(xué)藥品制劑研發(fā)與申報(bào)藥理毒理要求與問(wèn)題-程魯榕 20111.5

程魯榕

（僅代表個(gè)人觀(guān)點(diǎn)）

化學(xué)藥品制劑研發(fā)與申報(bào)藥理毒理要求與問(wèn)題

一、概述

二、要求與問(wèn)題淺析三、小結(jié)

主要內(nèi)容

制劑類(lèi)型國(guó)外：10種以上我國(guó)：－普通制劑－技術(shù)含量－附加值如何通過(guò)藥物制劑最大程度發(fā)揮藥物潛能？

制劑研發(fā)制約我國(guó)制劑發(fā)展關(guān)鍵因素－藥劑學(xué)隊(duì)伍－政府支持與引導(dǎo)－企業(yè)投入－配套環(huán)節(jié)如藥用輔料等

制劑研發(fā)新藥研發(fā)熱點(diǎn)－新化學(xué)分子實(shí)體長(zhǎng)遠(yuǎn)戰(zhàn)略－制劑創(chuàng)新研究新型藥物遞送系統(tǒng)(drugdeliverysystem，DDS)當(dāng)下策略

制劑研發(fā)安全、有效臨床使用的最終產(chǎn)品服務(wù)于臨床關(guān)注臨床使用的需求

制劑研發(fā)目標(biāo)

《藥品注冊(cè)管理辦法》

第十二條新藥申請(qǐng)，是指未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷(xiāo)售的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)。對(duì)已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊(cè)按照新藥申請(qǐng)的程序申報(bào)。

第四十七條對(duì)已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)當(dāng)采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。

改變劑型但不改變給藥途徑，以及增加新適應(yīng)癥的注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)當(dāng)由具備生產(chǎn)條件的企業(yè)提出；靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型除外。

《藥品注冊(cè)管理辦法》

特殊制劑

-申報(bào)主體：企業(yè)、研究單位-新藥證書(shū)：靶向制劑、緩釋制劑等

-監(jiān)測(cè)期：特殊劑型-3年

鼓勵(lì)創(chuàng)新政策引導(dǎo)

一般制劑申報(bào)主體：生產(chǎn)企業(yè)新藥證書(shū)、監(jiān)測(cè)期：無(wú)延長(zhǎng)審評(píng)時(shí)限：160日采用新技術(shù)：提高質(zhì)量、安全與原劑型比：明顯的臨床優(yōu)勢(shì)避免簡(jiǎn)單重復(fù)政策引導(dǎo)

立題依據(jù)必要性順應(yīng)性科學(xué)性審評(píng)重點(diǎn)

一、概述

二、要求與問(wèn)題淺析三、小結(jié)

主要內(nèi)容

1.未在國(guó)內(nèi)外上市銷(xiāo)售的藥品：……2.改變給藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷(xiāo)售的制劑。3.已在國(guó)外上市銷(xiāo)售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的藥品：……4.改變已上市銷(xiāo)售鹽類(lèi)藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。5.改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。6.已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑?；?/p>

16、藥理毒理研究資料綜述。+

17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

20、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

+

23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

21、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。*

22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。*

26、依賴(lài)性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。*

化藥

化學(xué)藥品

–1類(lèi)：多途徑選擇-2類(lèi)：原途徑的改變

-3類(lèi)：仿、創(chuàng)結(jié)合-5類(lèi)：途徑不改變

側(cè)重介紹

------------------------------------------

制劑類(lèi)型研發(fā)思路-------------------------------------創(chuàng)新藥制劑多途徑、多劑型改途徑的制劑與原途徑比較優(yōu)勢(shì)不改途徑的制劑與原劑型比較優(yōu)勢(shì)仿制的制劑與原劑型一致-------------------------------------不同制劑研發(fā)思路

化藥1類(lèi)申報(bào)要求

創(chuàng)新藥制劑

1.未在國(guó)內(nèi)外上市銷(xiāo)售的藥品：（1）通過(guò)合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；（2）天然物質(zhì)中提取或者通過(guò)發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；（4）由已上市銷(xiāo)售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；（5）新的復(fù)方制劑；（6）已在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的制劑增加國(guó)內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥?；?/p>

化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料要求附件2：四、申報(bào)資料項(xiàng)目表及說(shuō)明5.對(duì)用于育齡人群的藥物，應(yīng)當(dāng)根據(jù)其適應(yīng)癥和作用特點(diǎn)等因素報(bào)送相應(yīng)的生殖毒性研究資料。6.對(duì)于臨床預(yù)期連續(xù)用藥6個(gè)月以上（含6個(gè)月）或治療慢性復(fù)發(fā)性疾病而需經(jīng)常間歇使用的藥物，均應(yīng)提供致癌性試驗(yàn)或文獻(xiàn)資料；對(duì)于下列情況的藥物，需根據(jù)其適應(yīng)癥和作用特點(diǎn)等因素報(bào)送致癌試驗(yàn)或文獻(xiàn)資料：（1）新藥或其代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與已知致癌物質(zhì)的結(jié)構(gòu)相似的；（2）在長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有細(xì)胞毒作用或者對(duì)某些臟器、組織細(xì)胞生長(zhǎng)有異常促進(jìn)作用的；（3）致突變?cè)囼?yàn)結(jié)果為陽(yáng)性的?；?/p>

化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料要求附件2：四、申報(bào)資料項(xiàng)目表及說(shuō)明7.作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的新藥，如鎮(zhèn)痛藥、抑制藥、興奮藥以及人體對(duì)其化學(xué)結(jié)構(gòu)具有依賴(lài)性?xún)A向的新藥，應(yīng)當(dāng)報(bào)送藥物依賴(lài)性試驗(yàn)資料。8.屬注冊(cè)分類(lèi)1的，一般應(yīng)在重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)過(guò)程中進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)研究?；?/p>

化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料要求附件2：四、申報(bào)資料項(xiàng)目表及說(shuō)明

10.屬注冊(cè)分類(lèi)1中“由已上市銷(xiāo)售的多組份藥物制備為較少組份的藥物”，如其組份中不含本說(shuō)明6所述物質(zhì)，可以免報(bào)資料項(xiàng)目23～25。11.屬注冊(cè)分類(lèi)1中“新的復(fù)方制劑”，應(yīng)當(dāng)報(bào)送資料項(xiàng)目22。12.屬注冊(cè)分類(lèi)1中“新的復(fù)方制劑”，一般應(yīng)提供與單藥比較的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)資料，如重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)顯示其毒性不增加，毒性靶器官也未改變，可不提供資料項(xiàng)目27。13.屬注冊(cè)分類(lèi)1中“新的復(fù)方制劑”，如其動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示無(wú)重大改變的，可免報(bào)資料項(xiàng)目23～25。化藥

化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料要求附件2：四、申報(bào)資料項(xiàng)目表及說(shuō)明

17.局部用藥除按所屬注冊(cè)分類(lèi)及項(xiàng)目報(bào)送相應(yīng)資料外，應(yīng)當(dāng)報(bào)送資料項(xiàng)目21，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行局部吸收試驗(yàn)?；?/p>

創(chuàng)新藥制劑選擇考慮

-初步藥動(dòng)學(xué)研究

配合藥劑學(xué)研究

創(chuàng)新藥制劑的選擇依據(jù)根據(jù)制劑體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特性

化藥1類(lèi)

選擇最佳劑型和途徑例如青霉素在相同劑量下：靜注：瞬間達(dá)峰，t1/20.1h

肌注：達(dá)峰0.75h，吸收80％，t1/2

0.5h

口服（不耐酸）：達(dá)峰3.0h，吸收3％，t1/27.5h

青霉素V鉀：po不被破壞，達(dá)峰0.5-1h吸收60％，t1/21.0h

化藥1類(lèi)

擇宜

創(chuàng)新性風(fēng)險(xiǎn)

涉及環(huán)節(jié)多

早期PK/PD

多條路探索

制劑選擇原則

理化特性疾病需求有效安全順應(yīng)性佳難易程度創(chuàng)新藥制劑

選擇原則比較不同制劑/劑型（PK）優(yōu)勢(shì)腸道內(nèi)腸道外-血管內(nèi)、肌內(nèi)、外用根據(jù)目標(biāo)確定制劑/劑型疾病特點(diǎn)與需求-人群、部位-緩急、輕重

-長(zhǎng)、短

-安全、有效創(chuàng)新藥制劑

原則

研究用藥制劑？原料藥？盡量使用接近臨床使用的藥物盡量為后續(xù)制劑研究提供空間

原則

須使用制劑進(jìn)行研究的（同時(shí)考察原料藥）制劑中使用的輔料或溶酶對(duì)原料藥吸收特征可產(chǎn)生明顯影響-原料藥須在某輔料/溶酶中溶解

-含特殊溶酶的注射劑

-含特殊賦形劑的外用制劑

-含特殊輔料的特殊劑型

原則

-可用原料藥進(jìn)行研究的制劑中使用的輔料或溶酶對(duì)原料藥的吸收特征不產(chǎn)生明顯影響

-口服制劑（無(wú)特殊輔料）

-無(wú)特殊輔料/溶酶的注射制劑（通常水或生理鹽水可溶解）

-無(wú)特殊輔料/賦形劑的外用制劑制劑無(wú)特殊輔料水、生理鹽水淀粉、阿拉伯膠含特殊輔料或載體

β-環(huán)糊精、納米載體

乳化劑、聚氧乙烯基蓖麻油

…

創(chuàng)新藥制劑申報(bào)問(wèn)題淺析

創(chuàng)新藥制劑適應(yīng)證：腫瘤制劑選擇：局部注射

疾病特點(diǎn)？臨床治則？

潛在隱患？制劑與疾病

擬開(kāi)發(fā)一類(lèi)創(chuàng)新藥制劑適應(yīng)證：慢性全身性疾病制劑選擇：外用制劑安全√

療效？研發(fā)重點(diǎn)：制劑優(yōu)勢(shì)-吸收程度？

-已有藥物背景

-本藥物優(yōu)勢(shì)？

制劑與療效

一類(lèi)創(chuàng)新藥制劑適應(yīng)證：急癥制劑選擇：注射劑

安全性：

臨床可接受性：安全窗窄靶器官-腎臟等

評(píng)價(jià)-安全？制劑與安全

XXX注射液

1.改善急性腦梗死的神經(jīng)癥狀和功能障礙2.急性顱腦損傷動(dòng)物藥效：藥效作用較弱給藥組死亡率>模型組遠(yuǎn)期效果：缺乏藥效試驗(yàn)立題依據(jù)？適應(yīng)癥特征：急癥及其治則作用機(jī)制：自由基清除劑治療顱腦損傷地位？

綜合評(píng)價(jià)

范例FDA2006年批準(zhǔn)植物藥Veregen

1906年頒布藥品法后首個(gè)上市局部治療外用植物藥軟膏

用于18歲及以上年齡、免疫力正常并患有外生殖器和肛周尖銳濕疣主要有效成分：綠茶葉水提物（15%），一種兒茶素類(lèi)-占總有效成分的85-95%（重量），其他為綠茶組分的混合物。

化藥2類(lèi)申報(bào)要求

原途徑改變的制劑

改變給藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷(xiāo)售的制劑?；瘜W(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料要求附件2：四、申報(bào)資料項(xiàng)目表及說(shuō)明

14.屬注冊(cè)分類(lèi)2的，其藥理毒理研究所采用的給藥途徑應(yīng)當(dāng)與臨床擬用途徑一致。一般情況下應(yīng)當(dāng)提供與原途徑比較的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)和/或相關(guān)的毒理研究資料（如重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)和/或局部毒性試驗(yàn)）。

化藥2類(lèi)

關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知國(guó)食藥監(jiān)注[2008]7號(hào)

附件：1．化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）

一、化學(xué)藥品注射劑劑型選擇的必要性、合理性（一）選擇注射途徑給藥劑型的必要性、合理性

（二）注射劑不同劑型選擇合理性的評(píng)價(jià)原則二、化學(xué)藥品注射劑規(guī)格的合理性、必要性

（一）未在國(guó)內(nèi)外上市的藥物規(guī)格確定的一般原則（二）在國(guó)外和/或國(guó)內(nèi)已上市藥物規(guī)格確定的一般原則

……

化學(xué)藥品注射劑非臨床安全性評(píng)價(jià)的技術(shù)要求

（二）由其他給藥途徑改為注射途徑由于藥物暴露、組織分布的改變或新的代謝產(chǎn)物和/或雜質(zhì)的產(chǎn)生，可能帶來(lái)新的安全性擔(dān)憂(yōu)。在原給藥途徑下的有效性、安全性和藥代動(dòng)力學(xué)特征明確的前提下，首先應(yīng)進(jìn)行注射給藥與原給藥途徑比較藥代研究，根據(jù)藥代特征變化，結(jié)合原給藥途徑已有的安全性信息，合理設(shè)計(jì)與原給藥途徑比較毒理試驗(yàn)……

16、藥理毒理研究資料綜述。+

17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

20、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料?！?

？

24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?！?/p>

+

？

25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+？27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

21、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。*

22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。*

26、依賴(lài)性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。*

化藥2類(lèi)

途徑與有效性

給藥途徑對(duì)ADME的可能影響?

-藥效影響？硫酸鎂口服-導(dǎo)瀉靜注-鎮(zhèn)靜

途徑與安全性

硫酸慶大霉素不同給藥途徑比較

-致耳毒性、發(fā)生率83例靜滴和77例肌注-常規(guī)劑量

隨訪(fǎng)期間--肌注比靜滴聽(tīng)力損害嚴(yán)重（高頻區(qū)）夜間給藥聽(tīng)力損傷的可能性更大亞硝胺:途徑不同誘發(fā)的腫瘤部位不同

改變途徑的制劑

研發(fā)思路

化學(xué)藥品

2類(lèi)

制劑選擇原則

理化特性疾病需求比較優(yōu)勢(shì)順應(yīng)性佳

改變給藥途徑的優(yōu)勢(shì)

例如：

-生物利用度（提高療效）（首過(guò)效應(yīng)）-安全性范圍（PK優(yōu)化）-臨床順應(yīng)性

立題依據(jù)

研究思路可分步

比較生物利用度或藥動(dòng)學(xué)分析兩者的差異

藥理、毒理研究

化藥2類(lèi)改變途徑的理由

研究分析：藥動(dòng)學(xué)/生物利用度無(wú)明顯差異基本代謝特征一致

減免藥效、其他研究？毒理搭橋研究敏感動(dòng)物的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)？

有差異→分析可能影響→研究?jī)?nèi)容？

化藥2類(lèi)

化藥2類(lèi)申報(bào)問(wèn)題淺析

口服→注射液

氟喹諾酮類(lèi)潛在：光毒性文獻(xiàn)：光不穩(wěn)定較口服高20倍，易產(chǎn)生降解產(chǎn)物（結(jié)構(gòu)/毒性不清）國(guó)內(nèi)臨床：口服已發(fā)現(xiàn)光毒性生物利用度：口服BA>90%同類(lèi)藥物：已有更安全的注射液藥物特點(diǎn)

片劑噴霧劑陰道炎臨床疾病感染的特點(diǎn)？給藥部位的特點(diǎn)？給藥途徑的特性與吸收？疾病特點(diǎn)

片劑貼劑適應(yīng)證：治療心絞痛臨床發(fā)病特點(diǎn)？給藥吸收特點(diǎn)？與原劑型比較吸收特點(diǎn)？疾病特點(diǎn)

注射液口服藥物性質(zhì)：水不溶口服吸收：生物利用度低試驗(yàn)：未提供相關(guān)的動(dòng)物比較試驗(yàn)未與注射液比較生物利用度結(jié)論：無(wú)法對(duì)本品進(jìn)行評(píng)價(jià)

技術(shù)支持注射劑

噴霧劑

適應(yīng)證：抗病毒用量遠(yuǎn)低于原制劑劑量藥效學(xué)：較高劑量才有效急毒和刺激性：毒性明顯過(guò)敏試驗(yàn)：類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)聚山梨酯80量大-黏膜毒性？注射劑：臨床ADR報(bào)道較多

有效性、安全性支持？綜合評(píng)價(jià)

口服制劑

栓劑

適應(yīng)證：感冒發(fā)熱用藥人群：成人

臨床順應(yīng)性

化藥3類(lèi)申報(bào)要求制劑仿創(chuàng)國(guó)內(nèi)－6國(guó)外

3.已在國(guó)外上市銷(xiāo)售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的藥品（1）已在國(guó)外上市銷(xiāo)售的制劑及其原料藥，和/或改變?cè)撝苿┑膭┬?，但不改變給藥途徑的制劑；（2）已在國(guó)外上市銷(xiāo)售的復(fù)方制劑，和/或改變?cè)撝苿┑膭┬?，但不改變給藥途徑的制劑；（3）改變給藥途徑并已在國(guó)外上市銷(xiāo)售的制劑；（4）國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的制劑增加已在國(guó)外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥?；?類(lèi)

16、藥理毒理研究資料綜述。+

17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?！?/p>

18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?！?/p>

19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?！?/p>

20、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?！?/p>

23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料?！?/p>

24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?！?/p>

27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?！?/p>

21、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。

22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

26、依賴(lài)性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?；?類(lèi)

仿制制劑的藥理毒理研究

總體要求通常不要求藥理毒理研究特殊情況考慮：如特殊劑型等

局部給藥劑型需提供安全試驗(yàn)中國(guó)的特殊歷史情況考慮

-重視客觀(guān)實(shí)際，完善評(píng)價(jià)要求藥物更新?lián)Q代的考慮

-藥品再評(píng)價(jià)

2007-10-11修訂稿征求意見(jiàn)通知《化學(xué)藥仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則》

某些全身毒性大的，由于輔料工藝等的改變，可能會(huì)造成局部過(guò)量吸收而導(dǎo)致明顯的全身毒性反應(yīng)?？赏ㄟ^(guò)藥代測(cè)定局部吸收后的血漿藥物濃度等方法考察該制劑全身吸收帶來(lái)的安全性問(wèn)題。

輔料改變國(guó)外上市

-XX口崩片：輔料不同潛在CNS、肝毒性改變？

-XX貼片（激素）外用制劑：輔料不同PK相差甚遠(yuǎn)對(duì)有效安全的影響？

16、藥理毒理研究資料綜述。+

17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?！?/p>

+？

18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?！?/p>

19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?！?/p>

20、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?！?？

23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料?！?/p>

24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?！?/p>

27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?！?/p>

+？21、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。

22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

26、依賴(lài)性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?；?類(lèi)

化藥3類(lèi)申報(bào)問(wèn)題淺析

原料藥的合法性與制劑質(zhì)量處方的差異

-了解被仿制藥詳細(xì)處方組成

-比較差異可能帶來(lái)的影響

原料藥的合法性

注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉確認(rèn)原料藥來(lái)源的合法性

-購(gòu)置的混粉原料無(wú)批準(zhǔn)文號(hào)例

原料藥的合法性

制劑輔料的要求可能引起制劑安全性問(wèn)題

-輔料種類(lèi)、質(zhì)量符合相應(yīng)制劑要求

-輔料用量超過(guò)已知安全范圍

-活性成分生物利用度>上市藥品

從安全考慮

-動(dòng)物試驗(yàn)？

XXX-腹膜透析液內(nèi)包材：PVC（可能導(dǎo)致DEHP遷移到腹膜透析液中，存在一定安全隱患）動(dòng)物試驗(yàn)：DEHP潛在致癌性等毒性已有其他可替代材料例

XXX降壓藥（1988年僅一國(guó)上市）補(bǔ)充：遺傳毒性和致癌性文獻(xiàn)遺傳毒性：未提供常規(guī)組合試驗(yàn)致癌性試驗(yàn)：高劑量組見(jiàn)腫瘤發(fā)生率增加

-具體劑量？提供了相似結(jié)構(gòu)藥品的相關(guān)資料，但兩者安全范圍的可借鑒程度？評(píng)價(jià)：藥理毒理支持臨床研究的安全性？

例擇優(yōu)原則

復(fù)方XXX軟膏（3.2)國(guó)外：AXXX磷酸酯+B國(guó)內(nèi)：A鹽酸XXX+BA結(jié)構(gòu)不同，理化性質(zhì)可能不同。通常磷酸酯的溶解度、親脂性、滲透性等優(yōu)于鹽酸鹽體內(nèi)藥效、藥代比較？皮膚外用制劑：鹽酸鹽的依據(jù)？適應(yīng)證特點(diǎn)和劑型分析：通常凝膠劑優(yōu)于軟膏劑－本劑型選擇的依據(jù)？例仿創(chuàng)的依據(jù)

XXX仿制國(guó)外國(guó)外上市：1987年藥效：國(guó)內(nèi)臨床分離菌體外/內(nèi)試驗(yàn)

-敏感程度？

-耐藥性？體外抗菌試驗(yàn)：1000株以上耐藥變異株體內(nèi)抗菌試驗(yàn)：針對(duì)適應(yīng)證>2株例必要的試驗(yàn)

毒性試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)原發(fā)者:結(jié)晶型申報(bào)者:無(wú)定形比較:

無(wú)定形組:高劑量組雌性動(dòng)物腎臟、腸系膜淋巴結(jié)病理等改變發(fā)生率高于結(jié)晶型

-毒代：在0、84天，無(wú)定形高劑量組比結(jié)晶型組血漿暴露量高1.3~

4.8倍結(jié)論：無(wú)定形暴露量高于結(jié)晶型，與毒性增加有關(guān)臨床用法用量的調(diào)整？人體藥代動(dòng)力學(xué)與結(jié)晶型的比較？例必要的試驗(yàn)

化藥5類(lèi)申報(bào)要求5.改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。16、藥理毒理研究資料綜述。+-局部用藥除按所屬注冊(cè)分類(lèi)及項(xiàng)目報(bào)送相應(yīng)資料外，應(yīng)當(dāng)報(bào)送資料項(xiàng)目21，必要