藥物設計-第一章-藥物設計的生命科學基礎課件

第一章藥物設計的生命科學基礎藥物設計第一節(jié)藥物作用的生物靶點23一、生物靶點的分類4以受體為靶點現(xiàn)已問世的幾百種作用于受體的新藥當中，絕大多數(shù)是GPCR激動劑或拮抗劑。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑氯沙坦（losartan）、依普沙坦（

eprosartan）。中樞鎮(zhèn)痛的阿片受體激動劑丁丙諾啡（buprenorphine）、布托啡諾（butorphanol）?？惯^敏性哮喘的白三烯（leukotriene，LT）受體拮抗劑普侖司特（pranlukast）和扎魯司特（zafirlukast）?？刮笣兊慕M胺H2受體拮抗劑西咪替丁（cimetidine）、雷尼替?。╮anitidine）等。5以酶為靶點由于酶是催化生成或滅活一些生理反應的介質(zhì)和調(diào)控劑，因此，酶構成了一類重要的藥物作用靶點。酶抑制劑通過抑制某些代謝過程，降低酶促反應產(chǎn)物的濃度而發(fā)揮其藥理作用。理想的酶抑制劑類藥物應該對靶酶有高度的親和力和特異性。63.以離子通道為靶點7鈉通道鈉通道阻滯藥（Ⅰ類抗心律失常藥）：奎尼丁、利多卡因、美西律、恩卡尼、普羅帕酮等。鈣通道1，4-二氫吡啶類、苯烴胺類和硫氮雜?類鈣拮抗劑。鉀通道鉀通道阻滯藥：胺碘酮、司美利特、索他洛爾。以核酸為靶點直接作用于核酸的調(diào)控方式反義藥物間接作用方式利用反義技術（antisense

technology）抑制癌細胞增殖。即用人工合成的或天然存在的寡核苷酸，以堿基互補方式抑制或封閉靶基因的表達，從而抑制細胞增殖。缺點：脂溶性較差，不易跨膜轉運至細胞內(nèi)，且易受核酸酶水解。8二、生物大分子的結構與功能9（一）生物大分子結構方面的特征與共性1.具有多種單體的共聚物蛋白質(zhì)多肽鏈的一級結構：無分支開鏈多肽、分 支開鏈多肽和環(huán)狀多肽，由遺傳基因所決定。DNA和RNA多聚核苷酸鏈的一級結構：是物種遺傳的基礎。多糖：同多糖、雜多糖。2.具有多層次結構蛋白質(zhì)的三維空間結構二級結構：α-螺旋結構、β-折疊結構三級結構：蛋白質(zhì)分子在二級結構的基礎上按一定方式再行盤曲折疊而形成的空間結構。四級結構：多個具有三級結構亞基的聚集體。10（2）DNA、RNA的三維空間結構DNA：兩條互相裹繞著的（5′－3′；3′－5′）、走向相反的多聚核苷酸鏈所組成。兩條長鏈上的單核苷酸是相對的，每兩個相對的單核苷酸中的堿基間通過氫鍵互補配對。DNA分子中的堿基排列順序蘊藏著無數(shù)的遺傳信息。分子中部分結構的細微變化即意味著遺傳基因的突變。1112RNA：由與A、G、C、U等堿基與相應的各種核苷酸

通過磷酸二酯鍵而形成的多核苷酸長鏈分子（m-RNA；t-RNA；r-RNA）。以單鏈形式存在，通過自身回折而形成一定的空間構象。腺嘌呤（A）與尿嘧啶（U）、鳥嘌呤（G）與胞嘧啶（C）之間分別相互配對，形成許多短的二、三級結構的局部雙螺旋。133.生物高分子結構的可變性一級結構的改變生物大分子前體的激活或剪裁重組某些單體的化學修飾接枝高級結構的改變局部側鏈熱運動引起的構象改變活性部位的構象改變生物大分子的變構效應結構可變性的幅度14作用的專一性（鎖-鑰關系）酶-底物抗體-抗原DNA復制；RNA轉錄糖鏈——識別特定的生物信號2.作用的配合與協(xié)調(diào)15（二）生物大分子功能方面的特征與共性16第二節(jié)藥物與生物大分子靶點的相互作用17藥物分子和靶點的結合除靜電相互作用外，主要是通過各種化學鍵連接，形成藥物-靶點復合物。18一、藥物與生物大分子靶點相互作用的化學本質(zhì)共價鍵結合有機磷殺蟲藥、膽堿酯酶抑制劑和烷化劑類抗腫瘤藥2.非共價鍵的相互作用離子鍵離子-偶極；偶極-偶極氫鍵電荷轉移疏水相互作用范德華力192021二、藥物與生物靶點相互作用的適配關系22（一）藥物與靶點的互補性藥物與靶點分子中電荷的分布與匹配藥物與靶點分子中各基團和原子的空間排列與構象互補（二）影響藥物與靶點契合的立體化學因素23順反異構光學異構D（-）和L（+）腎上腺素與受體結合示意圖24三、藥物與靶點相互作用的基本理論Stephenson和Ariens的補充和修正藥物產(chǎn)生最大效應不須占領全部靶點藥物和靶點的結合能力并不代表其引起效應的能力（一）占領學說Rt

=R總數(shù)；KD

＝解離常數(shù)25受體蛋白質(zhì)彈性三維實體具有較大的柔性藥物與受體接觸時，由于分子間的各種鍵力，誘使受體作用部位的構象可逆性改變激動劑：藥物與靶點結合形成一種構象，使藥物結合不太牢固而易于解離拮抗劑：藥物與靶點結合作用的結果并不導致構象變化，并且結合的較穩(wěn)定26（二）誘導契合學說靶點本身有兩種構象狀態(tài)：一種是松弛型構象R，另一種是緊密型構象T。（三）變構學說27藥物作用并不取決于被占領靶點的數(shù)量，而取決于單位時間內(nèi)藥物與靶點接觸的總次數(shù)。28（四）速率學說（五）大分子微擾學說29藥物與生物大分子相互作用時，對生物大分子產(chǎn)生微擾作用，使兩者有更好的互補性和適配性。（六）二態(tài)模型的占領-活化學說30未被藥物占領的靶點有兩種狀態(tài)：靜息態(tài)、活化態(tài)，兩者之間存在著動態(tài)平衡。生物大分子結構方面的特征與共性有哪些？生物大分子功能方面的特征與共性有哪些