阿司可咖膠囊鎮(zhèn)痛作用的臨床研究

阿司可咖膠囊鎮(zhèn)痛作用的臨床研究

阿斯沙諾卡膠囊是一種含有可待因的復(fù)方制劑，由常州四藥有限公司生產(chǎn)，新型鎮(zhèn)痛藥。經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(批準文號1999XL-14)進行臨床等效性研究,旨在考察其臨床鎮(zhèn)痛效果及不良反應(yīng)。于1999年9月至2000年7月由北京大學中國藥物依賴性研究所、北京大學第一醫(yī)院、江蘇省腫瘤醫(yī)院和皖南醫(yī)學院附屬醫(yī)院參加,共同完成有效病例134例,其中阿司可咖膠囊67例;對照藥氨酚待因2號片67例。1.學習方法1.1試驗設(shè)計采用多中心隨機盲法對照試驗。1.2合成氨酚類物溶劑試驗藥:阿司可咖膠囊(簡稱:阿司可咖),每粒含磷酸可待因15mg,阿司匹林375mg,咖啡因15mg,常州四藥制藥有限公司提供,批號990902。對照藥:氨酚待因2號片(商品名:安度芬),每片含磷酸可待因15mg,撲熱息痛300mg,北京中順制藥廠生產(chǎn),批號990306。模擬藥:與上述二種藥外觀完全一致的安慰劑。1.3試驗前簽署的資料手術(shù)后中度疼痛或晚期癌癥伴有慢性持續(xù)性中度疼痛住院患者,年齡18～70歲,癌癥疼痛患者一般狀況良好的可適當放寬。性別不限。試驗前簽署受試者知情同意書。下列情況不入選:手術(shù)麻醉期未過,尚未出現(xiàn)中度疼痛患者;4小時內(nèi)用過鎮(zhèn)痛藥或12小時內(nèi)口服過緩釋鎮(zhèn)痛藥患者;正在接受化療或放療患者;呼吸抑制,呼吸道阻塞,缺氧患者;心動過緩或心肝腎功能不全患者;患胃潰瘍或十二指腸潰瘍患者;患血液病或有出血傾向的患者;腦功能障礙患者;對阿片類鎮(zhèn)痛藥或阿司匹林過敏者;孕婦或哺乳期婦女;腹瀉患者。1.4試驗給藥、分組單次給藥:用于術(shù)后疼痛。試驗藥:阿司可咖2粒,安度芬模擬藥2片;對照藥:安度芬2片,阿司可咖模擬藥2粒;將試驗藥和對照藥進行分段雙盲隨機。1周給藥:用于晚期癌痛。試驗藥:阿司可咖1～2粒,每日3～4次;對照藥:安度芬1～2片,每日3～4次;采用滴定法,調(diào)整劑量至24h無痛或基本不痛。1.5疼痛緩解度疼痛強度(PI):采用0～10數(shù)字疼痛強度分級法記錄,由患者將其疼痛程度在相應(yīng)數(shù)字上劃圈。疼痛緩解度(PAR):由醫(yī)務(wù)人員將病人疼痛緩解程度、睡眠、生活狀況進行綜合判斷,按下列分級標準予以記錄:0度為未緩解(疼痛未減輕);1度為輕度緩解(疼痛減輕約1/4);2度為中度緩解(疼痛減輕約1/2);3度為明顯緩解(疼痛減輕約3/4以上);4度為完全緩解(疼痛消失)。1.6療效評價標準疼痛強度差(PID);疼痛緩解率;有效率:顯效率=完全緩解率+明顯緩解率;有效率=中度緩解率;部分有效率=輕度緩解率;無效率=未緩解率;總有效率=顯效+有效。1.7不良反應(yīng)發(fā)生率統(tǒng)計對臨床出現(xiàn)的不良反應(yīng)按其嚴重程度(即無、輕、中、重)記錄,并按無關(guān)、可能有關(guān)、很可能有關(guān)、肯定有關(guān)判定與受試藥的相關(guān)性和不良反應(yīng)發(fā)生率,注明處理及歸轉(zhuǎn)情況。1.8數(shù)據(jù)的統(tǒng)計處理應(yīng)用SAS軟件進行統(tǒng)計處理,計量資料采用均值±s表示,統(tǒng)計學檢驗用t檢驗,計數(shù)資料用χ2檢驗,綜合療效采用秩和檢驗。2.研究結(jié)果2.1病例對照試驗本試驗完成134例,其中單次給藥對照試驗用于手術(shù)后疼痛入組60例,合格病例54例,試驗組和對照組各27例,剔除6例,剔除原因為受試者年齡不符合入選標準。1周給藥對照試驗用于癌性疼痛入組81例,剔除1例,剔除原因為入選不符合標準1例(輕度疼痛),無因不良反應(yīng)退出試驗者,實際參加療效評定試驗組40例,對照組40例。單次給藥和1周給藥的對照試驗中,試驗組和對照組的年齡、性別、體重經(jīng)統(tǒng)計學分析,兩組間的差異無顯著性,見表1。2.2單次給藥后兩組pid比較單次給藥用于手術(shù)后疼痛,試驗組和對照組用藥前的PI經(jīng)t檢驗其差異無顯著性,具有可比性。用藥后兩組各時點的PID逐漸增加,并以服藥后2小時內(nèi)增加最為明顯,于3小時后漸減小。試驗組各時點的PID及SPID與對照組比較,其差異無顯著性(P>0.05),見表2。兩組均在用藥后0.5小時出現(xiàn)鎮(zhèn)痛效果,以1～3小時為最佳效果。用藥后2小時試驗組的中度以上疼痛緩解率為66.6%,對照組的為74.0%。3小時后兩個組中度以上疼痛緩解率開始緩慢下降,6小時的中度以上疼痛緩解率分別為25.9%和44.4%。經(jīng)統(tǒng)計學分析兩組各時點的中度以上疼痛緩解率差異無顯著性。1周給藥用于癌癥疼痛,兩組用藥前的PI經(jīng)t檢驗其差異無顯著性,具有可比性。首次服藥后兩組的PID逐漸增加,用藥1日后增加明顯,第1～4日劑量調(diào)整,第5～7日PID值穩(wěn)定,試驗組晚間PID達4.00以上,對照組持續(xù)在3.00以上,均達到24h基本不痛。兩組各時間點PID值除個別點外,差異無顯著性,見表3。試驗組用藥第1日晚間中度緩解率為12.5%,明顯緩解率為22.5%,完全緩解率為0%,中度以上緩解率達35.0%,自第3日試驗組中度以上緩解率在80%以上,鎮(zhèn)痛效果穩(wěn)定。對照組用藥第1日晚間中度緩解率為15.0%,明顯緩解率為15.0%,完全緩解率為0%,中度以上緩解率達30.0%,第4～7日對照組晚間中度以上緩解率在70.0%以上,鎮(zhèn)痛效果穩(wěn)定。中度以上疼痛緩解率除少數(shù)時間點外,大多數(shù)時間點兩組差異無顯著性(P>0.05)。兩組每日用藥劑量基本接近,從第2天開始日劑量平均在6粒左右。2.3效率低下用于術(shù)后疼痛和癌性疼痛臨床鎮(zhèn)痛有效率組間差異均無顯著性,見表4。2.4周給藥后不良反應(yīng)發(fā)生情況無因不良反應(yīng)中途停藥退出試驗者。單次給藥,阿司可咖組未出現(xiàn)與藥物相關(guān)的不良反應(yīng),安度芬組有2例受試者發(fā)生與藥物可能有關(guān)的惡心(2例)、胃不適(1例),均為輕度。未經(jīng)特殊處理,服藥后2小時癥狀消失。1周給藥,試驗組與對照組出現(xiàn)的不良反應(yīng)有頭暈、頭痛、嗜睡、失眠、心慌、胃不適、惡心、嘔吐、便秘、多汗和皮膚瘙癢,大多為輕中程度,發(fā)生率差異無顯著性。不良反應(yīng)總發(fā)生率試驗組為55.0%,對照組為57.5%,見表5。阿司可咖和安度芬對呼吸、血壓、脈搏均無明顯影響,1周給藥兩組試驗前后血、尿常規(guī),肝、腎功能自身對照檢查,前后差距不大,無臨床意義。試驗前后大便潛血、心電圖檢查無異常改變。3.阿司可咖膠囊的應(yīng)用目前國外可待因復(fù)方制劑品種很多,其每片藥物可待因含量從8.4～30mg不等,多用于各種類型的中度疼痛。近年來,我國陸續(xù)研究開發(fā)了類似的鎮(zhèn)痛藥。已經(jīng)上市的有氨酚待因片、氨酚待因2號片、氯酚待因片、萘普待因片等。以上均為兩種成分組成的復(fù)方制劑。本品組方為三種成分,與氨酚待因2號片組方比較,可待因含量未變(每片15mg),將安度芬內(nèi)撲熱息痛300mg改為阿司匹林375mg,輔加了咖啡因15mg。本試驗選擇的病種包括急性疼痛和慢性疼痛。試驗結(jié)果顯示,阿司可咖膠囊對臨床常見的中度疼痛,如手術(shù)后疼痛和癌性疼痛有滿意的鎮(zhèn)痛效果,其鎮(zhèn)痛強度與國內(nèi)常用的氨酚待因2號片基本一致。1周給藥用于治療癌痛,按照《癌癥三階梯止痛指導原則》制定的按階梯給藥、按時給藥、劑量個體化原則,采取單盲隨機對照方法,進行劑量個體滴定,使其有效率明顯提高。但受其組分中非甾類抗炎藥的最大日劑量限制,對已達最大劑量而鎮(zhèn)痛效果仍不滿意的患者,應(yīng)改用其它藥物較好。由于該類藥物的不良反應(yīng),如對胃腸、血液、肝臟和腎臟的毒性,不同藥物稍有差異,可根據(jù)病人的具體情況選擇不同復(fù)方制劑,或在長期連續(xù)使用較大劑量時,與其它品種的鎮(zhèn)痛藥交替使用。研究表明,阿司可咖膠囊可以有效地緩解中度疼痛?？捎糜诟鞣N手術(shù)后疼痛、癌性疼痛等。每次1～2片,每日3～4次。為疼痛二階梯用藥。單次給