【若風(fēng)制作】藥效學(xué)

藥物效應(yīng)動力學(xué)3章Chapterthreepharmacodynamics藥效學(xué)：研究藥物對機體的作用及作用機制第一頁，共四十二頁。第一節(jié)藥物的根本作用第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系第三節(jié)藥物的作用機制第四節(jié)藥物與受體教學(xué)內(nèi)容第二頁，共四十二頁。第一節(jié)藥物的根本作用藥理作用與藥理效應(yīng)藥物作用的結(jié)果第三頁，共四十二頁。一、藥物作用與藥理效應(yīng)(Drugaction&Pharmacologicaleffect)1.藥物作用是指藥物與機體細胞靶位反響的過程2.藥理效應(yīng)是指藥物與機體細胞靶位反響過程的結(jié)果〔一〕概念NE血管收縮血壓升高α－受體藥物作用（先）藥理效應(yīng)（后）第四頁，共四十二頁。一、藥物作用與藥理效應(yīng)〔二〕藥物作用的特點1.特異性是指藥物具有的與機體細胞靶位的特定受體相結(jié)合的特性。與化構(gòu)、電荷、分子大小有關(guān)。2.選擇性在治療劑量時，藥物吸收入血后分布于全身，常常只選擇性地對某一個或幾個器官組織產(chǎn)生明顯作用，而對其它器官、組織不發(fā)生作用，稱為選擇性作用(selectiveaction)。是產(chǎn)生副作用的根底。第五頁，共四十二頁。例：阿托品特異性與選擇性(Specificity&Selectivity〕阿托品特異性阻斷多種組織器官上的M-RGlandsEyeSmoothmuscleHeartCNS(Atropine)阿托品M－R阻斷抑制分泌瞳孔括約肌松弛平滑肌松弛興奮心臟興奮中樞口干擴瞳解痙心率加快延髓興奮一、藥物作用與藥理效應(yīng)第六頁，共四十二頁?！菜摹乘幬镒饔玫母痉绞剑阂弧⑺幬镒饔门c藥理效應(yīng)藥物作用于器官組織的靶位后所產(chǎn)生的效應(yīng)為直接作用。指由藥物的某種作用而引發(fā)的另一作用，常常通過神經(jīng)反射或體液調(diào)節(jié)引起。2.間接作用〔indirectaction)繼發(fā)作用(secondaryaction〕1.直接作用〔directaction〕〔三〕藥理效應(yīng)的根本表現(xiàn)1.興奮(excitation)：使機體器官組織功能提高的作用2.抑制(inhibition)：使機體器官組織功能降低的作用第七頁，共四十二頁。

〔五〕藥物作用的主要類型一、藥物作用與藥理效應(yīng)1.局部作用(localaction)

指藥物在用藥部位產(chǎn)生的作用。2.全身作用(systemicaction)

指藥物自用藥部位吸收入血后分布到全身而產(chǎn)生的作用。第八頁，共四十二頁。作用結(jié)果二、藥物作用的結(jié)果(TherapeuticEffectsandAdverseReactions)治療效果對機體有利符合用藥目的不良反響對機體不利不符合用藥目的對因治療對癥治療補充(替代)治療副反應(yīng)毒性反應(yīng)后遺效應(yīng)停藥反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)第九頁，共四十二頁。二、藥物作用的結(jié)果〔一〕治療效果〔療效〕辨證施治對因治療〔治本〕對癥治療〔治標〕消除致病因子改善疾病病癥補充治療〔替代〕休克、驚厥、心衰、心臟驟停時補充缺乏物質(zhì)第十頁，共四十二頁?！捕巢涣挤错憽睞dversereaction〕特點：固有、可預(yù)知、隨用藥目的而改變。例：阿托品

因自身選擇性低，使藥物在治療劑量下，出現(xiàn)與用藥目的無關(guān)、并給病人帶來不適的反響。1.副反響〔sidereaction〕凡不符合用藥目的并給病人帶來不適或痛苦的有害反響。二、藥物作用的兩重性第十一頁，共四十二頁。分類急性毒性(Acutetoxicity)，LD50損害循環(huán)、呼吸、消化、神經(jīng)S慢性毒性(Chronictoxicity)損害肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌〔三致反響〕：致癌(Carcinogenesis)致畸(Teratogenesis)致突變(Mutagenesis)2.毒性反響〔toxicreaction〕〔二〕不良反響藥物用量過大或用藥時間過長對機體產(chǎn)生的危害性反響。第十二頁，共四十二頁。3.后遺效應(yīng)〔residualeffect〕例:①苯巴比妥催眠

次晨頭暈、困倦

②長期用糖皮質(zhì)激素

腎上腺皮質(zhì)功能低下，持續(xù)數(shù)月?！捕巢涣挤错懷帩舛冉抵灵摑舛纫韵聲r殘存的藥理效應(yīng)。第十三頁，共四十二頁。例：長期服用可樂定停藥次日血壓即急劇升高〔二〕不良反響特點：與劑量有關(guān)、與藥物固有作用有關(guān)、藥理性拮抗藥有效。例：遺傳性G-6-PD缺乏〔調(diào)控G-6-PD的基因突變〕者在有誘因:①蠶豆;②氧化藥物:解熱鎮(zhèn)痛藥、磺胺藥、硝基呋喃類、伯氨喹、維生素K、對氨基水楊酸等;③感染時，可至溶血，無根治方法。4.停藥反響〔withdrawalreaction〕反跳反響(Reboundreaction)5.特異質(zhì)反響〔idiosyncrasy〕長期用藥突然停藥后原有疾病〔病癥〕加劇。特殊異常體質(zhì)病人對某種藥物的反響性異常增高。第十四頁，共四十二頁。6.變態(tài)反響〔allergicreaction〕過敏反響〔hypersensitivereaction〕〔二〕不良反響特點致敏物〔半抗原〕可為藥物代謝產(chǎn)物雜質(zhì)與劑量無關(guān)與原有效應(yīng)無關(guān)藥理性拮抗藥無效僅見于少數(shù)特異質(zhì)病人試敏〔青霉素〕第十五頁，共四十二頁。藥物亦毒物，利弊并存，必須權(quán)衡，正確應(yīng)用7.藥源性疾病〔druginduceddisease〕難以恢復(fù)的不良反響〔鏈霉素〕第十六頁，共四十二頁。第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)

Dose-effectrelationship第十七頁，共四十二頁。量效關(guān)系量反響量效關(guān)系單一對象藥理效應(yīng)用數(shù)量分級表示質(zhì)反響量效關(guān)系群體對象藥理效應(yīng)用全或無、陽性或陰性表示藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例關(guān)系一、量效關(guān)系Dose-effectrelationship第十八頁，共四十二頁。量效曲線以劑量或濃度為橫坐標效應(yīng)強度為縱坐標作圖質(zhì)反響量效曲線量反響量效曲線二、量效曲線

Dose-effectcurve[D]100500最大效應(yīng)百分率（%）EC50Alog[D]100500最大效應(yīng)百分率（%）EC50B〔一〕量反響量效曲線及其特定位點1.量反響量效曲線第十九頁，共四十二頁。效應(yīng)強度logD最大效應(yīng)或效能閾劑量在一定劑量范圍內(nèi)效應(yīng)與劑量成正比2.量反響量效曲線的特定位點第二十頁，共四十二頁。〔1〕最小有效量或最低有效濃度〔閾劑量、閾濃度〕〔2〕最大效應(yīng)或效能〔maximaleffect，Emax〕隨著劑量或濃度的增加，效應(yīng)也增加，當(dāng)效應(yīng)增加到一定程度后，假設(shè)繼續(xù)增加藥物濃度或劑量而其效應(yīng)不再繼續(xù)增強，這一藥理效應(yīng)的極限稱為最大效應(yīng)，也稱效能〔efficacy〕?！?〕效價強度〔potency〕是指能引起等效反響〔一般采用50％效應(yīng)量〕的相對濃度或劑量，其值越小那么強度越大。2.量反響量效曲線特定位點〔一〕量反響量效曲線及其特定位點第二十一頁，共四十二頁。二、量效曲線

〔二〕質(zhì)反響量效曲線及其特定位點1.質(zhì)反響量效曲線第二十二頁，共四十二頁。反應(yīng)率logD100%50%0半數(shù)有效量(EC50或ED50)半數(shù)致死量(LD50)2.質(zhì)反響量效曲線的特定位點第二十三頁，共四十二頁。〔1〕半數(shù)有效量〔ED50〕：能一起50%的實驗動物有效的藥物劑量?！?〕半數(shù)致死量〔LD50〕：能一起50%的實驗動物死亡的藥物劑量。〔3〕治療指數(shù)(TherapeuticIndex)：LD50/ED50〔平安性評價指標，但不完全可靠〕〔4〕平安范圍(Safetyrange):ED95和TD5之間的范圍?！财桨残栽u價指標〕 2.質(zhì)反響量效曲線特定位點：〔二〕質(zhì)反響量效曲線及其特定位點？效應(yīng)死亡治療指數(shù)第二十四頁，共四十二頁。第三節(jié)藥物作用機制

MechanismsofDrugAction

1.改變理化條件〔抗酸藥、甘露醇〕2.影響細胞物質(zhì)代謝〔鐵、胰島素〕3.影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運〔利尿藥〕遞質(zhì)釋放〔麻黃堿〕激素分泌〔硫脲類藥物〕4.改變酶的活性〔新斯的明〕5.影響細胞膜離子通透性〔Ca通道阻滯藥〕6.影響核酸代謝〔喹諾酮〕7.特異性作用〔消毒防腐藥〕8.作用于受體〔第四節(jié)〕第二十五頁，共四十二頁。第四節(jié)藥物與受體

〔DrugandReceptor〕第二十六頁，共四十二頁。一、受體及其特性

靈敏性〔濃度〕特異性〔化構(gòu)〕飽和性〔數(shù)目〕競爭性〔拮抗〕可逆性〔解離〕多樣性〔亞型〕〔一〕受體

配體及其分類〔二〕受體特性能與受體特異性結(jié)合的微量化學(xué)物質(zhì)1.內(nèi)源性：神經(jīng)遞質(zhì)、激素自體活性物質(zhì)2.外源性：藥物是一類介導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的大分子功能蛋白質(zhì)，能識別周圍環(huán)境中的某種微量化學(xué)物質(zhì)，先與之結(jié)合，然后通過中介的信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生理反響或藥理效應(yīng)。第二十七頁，共四十二頁。第二十八頁，共四十二頁。二、受體與藥物的相互作用受體理論－占領(lǐng)學(xué)說〔1926〕受體只有與藥物結(jié)合才被激活，藥物的效應(yīng)強度與占領(lǐng)受體的數(shù)目成正比〔全部占領(lǐng)那么產(chǎn)生最大效應(yīng)〕。親和力與藥物結(jié)合的能力內(nèi)在活性與藥物結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的能力〔0≤α≤1〕受體沖動藥親和力+內(nèi)在活性〔α≤1〕受體拮抗〔阻斷〕藥親和力〔α=0〕儲藏受體第二十九頁，共四十二頁。三、作用于受體的藥物分類〔一〕受體沖動藥1.完全沖動藥與受體有較強親和力，又有較強內(nèi)在活性的藥物?！拨?1〕2.局部沖動藥與受體有較強親和力，但內(nèi)在活性不強的藥物。與沖動藥并用，可拮抗沖動藥的局部效應(yīng)。〔α﹤1〕分類第三十頁，共四十二頁。非競爭性拮抗藥與沖動藥競爭同一受體，與受體不可逆性結(jié)合使沖動藥親和力和內(nèi)在活性都降低量效曲線右移，效能降低競爭性拮抗藥與沖動藥競爭同一受體，與受體可逆性結(jié)合。使沖動藥親和力降低，但內(nèi)在活性不變量效曲線平行右移，效能不變拮抗藥+2倍沖動藥〔效應(yīng)〕=沖動藥〔效應(yīng)〕參加的拮抗藥的摩爾濃度的負對數(shù)值為拮抗參數(shù)pA2pA2越大，拮抗作用越強。四、作用于受體的藥物分類特點〔二〕受體拮抗藥第三十一頁，共四十二頁。四、作用于受體的藥物分類激動藥效應(yīng)E（%）＋競爭性拮抗藥

＋非競爭性拮抗藥lgC第三十二頁，共四十二頁。五、受體的類型第三十三頁，共四十二頁。五、受體的類型〔一〕G蛋白耦聯(lián)受體

由GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白組成的受體超家族，可將配體帶來的信號傳送至效應(yīng)器蛋白，產(chǎn)生生物效應(yīng)。1.G蛋白耦聯(lián)受體的種類生物胺、激素、多肽激素及神經(jīng)遞質(zhì)的受體2.G蛋白耦聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)〔1〕氨基酸單一肽鏈形成7個-螺旋反復(fù)穿過細胞膜〔細胞內(nèi)、外各3環(huán)〕〔2〕G蛋白〔α、β、γ亞單位組成的三聚體〕〔3〕效應(yīng)器蛋白〔酶及某些離子通道)第三十四頁，共四十二頁。五、受體的類型〔一〕G蛋白耦聯(lián)受體3.G蛋白的類型〔1〕興奮性G蛋白〔Gs〕：激活A(yù)C→cAMP〔2〕抑制性G蛋白〔Gi〕：抑制AC→cAMP〔3〕磷脂酶C型G蛋白〔Gp〕：激活磷脂酸肌醇特異的PLC〔4〕轉(zhuǎn)導(dǎo)素〔Gt〕〔5〕Go：在腦內(nèi)含量最多，參與Ca及K離子通道的調(diào)節(jié)。第三十五頁，共四十二頁?！捕撑潴w門控離子通道型受體五、受體的類型1.結(jié)構(gòu)〔1〕配體結(jié)合部位〔2〕離子通道〔由單一肽鏈往返4次穿透細胞膜形成1個亞單位，并由4－5個亞單位組成穿透細胞膜的離子通道〕。2.種類N型乙酰膽堿受體、γ氨基丁酸〔GABA〕受體等。第三十六頁，共四十二頁?！踩忱野彼岬鞍准っ傅氖荏w五、受體的類型具有酪氨酸蛋白激酶活性1.結(jié)構(gòu)〔1〕細胞外段：與配體的結(jié)合區(qū)〔2〕中間段：跨膜結(jié)構(gòu)〔3〕細胞內(nèi)段：酪氨酸激酶活性區(qū)域2.與之結(jié)合的配體：胰島素、胰島素樣生長因子、上皮生長因子、血小板生長因子、淋巴因子。第三十七頁，共四十二頁?！菜摹臣毎麅?nèi)受體〔五〕其他酶類受體五、受體的類型

甾體激素、甲狀腺激素、維生素D及維生素A受體是可溶性的DNA結(jié)合蛋白。1.細胞漿內(nèi)受體：甾體激素受體2.細胞核內(nèi)受體：甲狀腺激素受體〔轉(zhuǎn)錄因子〕鳥甘酸環(huán)化酶配體：心鈉肽第三十八頁，共四十二頁。六、受