基因檢測與葉酸吸收

基因與優(yōu)孕之相禮和熱創(chuàng)作當(dāng)年的美國電影《侏羅紀(jì)公園》讓全部人對“基因”的奇妙發(fā)生了深入的印象，回到理想中，秘密的基因科技除了在電影里制造恐龍，具體對我們的生存有些什么幫忙呢？現(xiàn)在，這項前沿科技曾經(jīng)正式運(yùn)用于臨床，為尋常蒼生提供個人基因檢測服務(wù)，找到身體治病內(nèi)因，以便針對性、方向性的改善外因，防止龐大疾病的發(fā)生.近年來，不育不孕與重生兒出生缺陷發(fā)生率呈逐年上升趨向，惹起了醫(yī)療及政府相關(guān)部分的高度器重.中國疾病預(yù)防操縱中心婦幼保健中心于2007年先后三次向天下婦幼保健院發(fā)出關(guān)于開展“婦幼保健遺傳檢測服務(wù)項目”的函，特別強(qiáng)調(diào)：“隨著人類基因組計劃和國際人類基因組單體型圖計劃的完成，在發(fā)達(dá)國家基因檢測技術(shù)也逐步成為健康醫(yī)療體系中的一部分，并已證明能無效降低個人患病風(fēng)險，同時節(jié)約醫(yī)療開支”.同時指出：“為了提升婦幼保健服務(wù)的技術(shù)含量，將最新的預(yù)防檢測技術(shù)及時運(yùn)用于婦幼保健服務(wù).”首期推出了以“孕期葉酸需求遺傳檢測”為代表的15項“婦幼保健遺傳檢測服務(wù)項目”.衛(wèi)生部于2009年6月發(fā)出了關(guān)于《增補(bǔ)葉酸預(yù)防神經(jīng)管缺陷項目管理方案》的關(guān)照，進(jìn)一步加大了預(yù)防重生兒出生缺陷宣傳和管理力度，對各級衛(wèi)生部分提出了具體要求.葉酸缺乏是導(dǎo)致重生兒出生缺陷的次要緣故原由.導(dǎo)致機(jī)體缺乏葉酸有兩個方面的緣故原由：一是葉酸攝入量缺乏，二是由于遺傳（基因）缺陷導(dǎo)致機(jī)體對葉酸的利用才能低下（葉酸代謝通路停滯）.科學(xué)研討證明，經(jīng)過基因檢測技術(shù)本領(lǐng)，對人體MTHFR基因及MTRR基因做檢測，可以及早發(fā)現(xiàn)分歧個體對葉酸的吸取利用程度，從而篩查出容易惹起葉酸缺乏的高危人群，完成個性化增補(bǔ)葉酸（因人而異地確切給出葉酸補(bǔ)償計劃和補(bǔ)償量），從而加強(qiáng)葉酸補(bǔ)償依從性，同時加強(qiáng)產(chǎn)前檢查，以降低重生兒出生缺陷風(fēng)險.而理想生存中，有超出50%的女性是在偶然中受孕的.當(dāng)曉得受孕后，增補(bǔ)葉酸的關(guān)鍵期每每已滯后了2-3個月，晦氣于胎兒神經(jīng)管缺陷的無效預(yù)防.從另一方面，，葉酸增補(bǔ)不該僅僅局限在女性，男性補(bǔ)償葉酸有著同等緊張的意義.科學(xué)研討證明，男性體內(nèi)缺乏葉酸，會導(dǎo)致精子質(zhì)量降低，精液中精子攜帶的染色體數(shù)量異常，惹起重生兒出生缺陷.機(jī)體葉酸程度低下，也是惹起不育不孕、自發(fā)性流產(chǎn)的緊張緣故原由之一.因此，新婚夫婦預(yù)備懷孕前，至多應(yīng)該做一項“孕期葉酸需求（女性）”及“高同型半胱氨酸血癥（男性）”的基因檢測，這樣更有利于優(yōu)孕.（胎兒神經(jīng)管缺陷次要表示為無腦兒、腦膨出、腦脊髓膜膨出、隱性脊柱裂、唇裂及腭裂等.）附：葉酸代謝才能（孕期葉酸需求/高同型半胱氨酸血癥）遺傳檢測項目簡介一、項目概述及布景中國是世界上出生缺陷的高發(fā)國家之一，每年的出生缺陷兒數(shù)量約占全世界的2。％.中國政府答應(yīng)，從2005年開始，每年9月12日是我國“預(yù)防出生缺陷日”.據(jù)中國疾病預(yù)防操縱中心統(tǒng)計材料表現(xiàn)，我國是重生兒出生缺陷的高發(fā)國家，每年有80萬—120萬名出生缺陷兒，均勻每30秒就有一名缺陷兒出生.其中，除20%—30%患兒經(jīng)晚期診斷和醫(yī)治可以獲得較好生存質(zhì)量外，30%—40%患兒在出生后殞命，約40%將成為終身殘疾.這意味著每年將有40萬家庭被卷入終生痛楚的漩渦中.材料表現(xiàn)，四川省每年約有超出4萬名的出生缺陷患兒，并呈逐年增長趨向.國家計生委副主任江帆說：“我國每年出生缺陷患兒的醫(yī)治費(fèi)用高達(dá)數(shù)百億元，維持最基本生存費(fèi)用高達(dá)數(shù)百億元，給國家形成的間接費(fèi)用約數(shù)千億元”.更為引人關(guān)注的是，雖然國家花費(fèi)巨大投入積極采納預(yù)防措施，但近年來天下出生缺陷率有增無減，上升趨向非常分明.中國優(yōu)生科學(xué)協(xié)會副會長、北京大學(xué)人口研討所所長鄭曉瑛引見，我國稀有的出生缺陷有神經(jīng)管畸形、天賦性心臟病、唇腭裂、尿道下裂等.出生缺陷的發(fā)生緣故原由非常復(fù)雜，有些還不為人類所看法，但次要是遺傳要素、環(huán)境要素或二者的共同作用.鄭曉瑛進(jìn)一步指出：“我國是環(huán)球神經(jīng)管畸形高發(fā)國家，最稀有的就是脊柱裂兒和無腦兒，緣故原由是母體葉酸缺乏.中國育齡婦女體內(nèi)葉酸缺乏較普遍，每3個育齡婦女就有一人缺乏葉酸.”葉酸屬B族維生素，是合成核酸所必須的元素，是細(xì)胞生長和組織修復(fù)所必須的物質(zhì)，更是胚胎發(fā)育過程中不成短少的養(yǎng)分素.近年來大量研討曾經(jīng)證明，葉酸缺乏是導(dǎo)致出生缺陷的次要緣故原由.葉酸的臨床功能除了預(yù)防胎兒神經(jīng)管缺陷外，還能降低孕婦妊娠高血壓、自發(fā)性流產(chǎn)和胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、早產(chǎn)以及重生兒低出生體重等發(fā)病率.科學(xué)研討發(fā)現(xiàn)，葉酸利用才能受遺傳結(jié)構(gòu)（基因）影響，假如與葉酸代謝相關(guān)的酶活性偏低（即相關(guān)基因功能異常），這一人群如按常量（400微克/天）補(bǔ)償葉酸，機(jī)體葉酸程度也會缺乏.遺傳體質(zhì)的差別導(dǎo)致了機(jī)體對葉酸利用才能的差別，因此，葉酸增補(bǔ)應(yīng)因人而異，增補(bǔ)過多或過少都晦氣于胎兒健康和孕婦健康.隨著生命科學(xué)技術(shù)的進(jìn)展，葉酸利用才能基因檢測與風(fēng)險評價于2008年即已被中國疾病預(yù)防操縱中心婦幼保健中心列為臨床運(yùn)用指南（拜見《婦幼保健醫(yī)療臨床遺傳檢測項目材料匯編》第六卷臨床運(yùn)用指南之二十一《葉酸利用才能》）.這一簇新的生命科學(xué)技術(shù)成果近兩年來已在國外部分婦幼保健院（四川省內(nèi)如德陽市婦幼保健院）獲得較大成效，為個體化（差別化）增補(bǔ)葉酸、預(yù)防重生兒出生缺陷提供了更高程度的科學(xué)本領(lǐng)和臨床根據(jù).但是，在婦幼保健院的運(yùn)用中發(fā)現(xiàn)一個普遍存在的成績，即50%以上的孕婦是在偶然中懷孕的，增補(bǔ)葉酸的工夫每每滯后至多2~3個月（懷孕前三個月即應(yīng)開始增補(bǔ)葉酸），錯過了補(bǔ)償葉酸的關(guān)鍵時期，晦氣于預(yù)防胎兒神經(jīng)管缺陷.因此，應(yīng)該倡導(dǎo)葉酸增補(bǔ)從新婚開始（在發(fā)達(dá)國家，新婚期即開始了葉酸的增補(bǔ)）.男性增補(bǔ)葉酸對優(yōu)生有著同等緊張的意義.科學(xué)研討進(jìn)一步標(biāo)明，葉酸攝入缺乏，男性機(jī)體葉酸程度偏低，次要會導(dǎo)致兩方面的不良后果：一是精子密度低、活性下降、勃起功能減弱，二是精液中攜帶的染色體數(shù)量異常（過多或過少，即精子中出現(xiàn)“非整倍體”），惹起唐氏綜合癥或流產(chǎn).綜上所述，經(jīng)過開始進(jìn)的科學(xué)本領(lǐng)檢測每對新婚夫婦對葉酸的利用才能，不但可以完成個性化增補(bǔ)葉酸，還可以加強(qiáng)新婚夫婦增補(bǔ)葉酸的看法和依從性，從而更無效地降低重生兒出生缺陷風(fēng)險.二、研討成果引見科學(xué)研討證明而且機(jī)理研討清楚的與甲基類維生素（葉酸及維生素B12）代謝緊密相關(guān)的基因是MTHFR和MTRR.5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）、甲硫氨酸合成酶還原酶（MTRR）等基因變異惹起的相應(yīng)的酶活性降低可阻抑同型半胱氨酸轉(zhuǎn)化為甲硫氨酸，導(dǎo)致低葉酸血癥和高同型半胱氨酸血癥，從而添加重生兒出生缺陷風(fēng)險或自發(fā)性流產(chǎn)等風(fēng)險.1、MTHFR基因基因簡介MTHFR全稱5,10-methylenetetrahydrofolatereductase(5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶)，位于一號染色體lp36.3地位.MTHFE全長19.3kb,mRNA全長7105bp,共有外星子12個，編碼共有657個氨基酸編碼子的蛋白.基因分子生物學(xué)功能亞甲基四氫葉酸還原酶催化5,10-亞甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)換成5-甲基四氫葉酸鹽，使之能為同型半胱氨酸提供甲基甲硫氨酸.該酶是人體葉酸代謝中的一個非常緊張的酶.基因與疾病葉酸及其代謝兩頭產(chǎn)品在機(jī)體生理生化反應(yīng)中具有緊張作用，一旦機(jī)體發(fā)生葉酸缺陷或者葉酸代謝酶的缺陷，就會導(dǎo)致細(xì)胞周期不正常，DNA、蛋白質(zhì)甲基化反應(yīng)異常、DNA堿基無法正常合成等多種生化反應(yīng)異常，從而直接或間接地導(dǎo)致重生兒或胎兒神經(jīng)管缺陷以及成年人的癌癥、心血管疾病的發(fā)生.基因多態(tài)性位點rs1801131概述rs1801131是位于第一號染色體MTHFR基因第八個外星子上第1298(1337)核苷酸的一個A/C多態(tài)，惹起MTHFR基因編碼的蛋白質(zhì)第429個氨基酸由Glu變成人瓜在世界人群中的該多態(tài)的頻率分布，A占77%,C占23%.中國人群中的分布A占81%,C為19%.功能研討發(fā)現(xiàn)，rs1801131位點的多態(tài)性是影響該酶的活性的一個緊張要素.攜帶MTHFR1298c等基因的酶活性為野生型的68%左右，因此攔阻了葉酸代謝，惹起一系列疾病發(fā)病風(fēng)險添加.rs1801133概述rs1801133是位于第一號染色體MTHFR基因第五個外星子上的716(677)位mRNA上一個C/T多態(tài)，惹起MTHFR基因編碼的蛋白質(zhì)第222個氨基酸由Ala(A)＜成Val(V).在世界人群中的該多態(tài)的頻率分布，A占78%,T占22%.中國人群中的分布A占67%,C為34%.功能研討發(fā)現(xiàn)，MTHFR677位點的多態(tài)性是影響該酶活性的一個緊張要素，導(dǎo)致酶活性和熱波動性下降.若以個體攜帶677CC基因型時其MTHFR活性為100%,攜帶CT基因型的活性則為CC的71%,基因型為TT型的只要34%.2、MTRR基因基因簡介MTRR全稱5-methyltetrahydrofolate-homocysteinemethyltransferasereductase編碼甲硫氨酸合成酶還原酶，位于5P15.3-p15.2.MTRR基因全長32021kb,mRNA全長3274bp,共有15個外顯子,編碼具有726個氨基酸的蛋白質(zhì).基因分子生物學(xué)功能甲硫氨酸是蛋白質(zhì)合成和一碳代謝的必須氨基酸，它的合成是由甲硫氨酸合酶(乂T區(qū)編碼)催化的，而甲硫氨酸合酶由于輔助因子維生素B12被氧化而最終失活.乂丁區(qū)區(qū)編碼的甲硫氨酸合成酶還原酶可以經(jīng)過還原型甲基化作用重重生成具有功能活性的甲硫氨酸合酶.甲硫氨酸合成酶還原酶是具有電子轉(zhuǎn)移作用的鐵氧化還原蛋白-NADP(+)還原酶(ferredoxin-NADP(+)reductase,FNR)家族成員.MTRR漸變是形成葉酸/甲基維生素缺乏癥的次要病因.次要漸變型有122M(A66G)、51751、別的一些片段拔出缺失和點漸變.其中A66G是最次要和研討最多的漸變.基因與疾病MTRR漸變是形成葉酸/甲基維生素缺乏癥的次要病因，也是同型半胱氨酸、葉酸代謝異常的次要緣故原由之一.而同型半胱氨酸、葉酸代謝與許多疾病(Down綜合癥-天賦愚型、神經(jīng)管疾病、心血管疾病等)相關(guān)，因此MTRR漸變被以為是這些疾病的高風(fēng)險要素.基因多態(tài)性位點概述rs1801394是位于5P15.3-p15.2之間的MTRR基因第2個外星子處的一個A/G多態(tài)，惹起MTRR基因編碼的蛋白第22個氨基酸由Ile變成Met（Ile22Met）.在dbSNP數(shù)據(jù)庫中，世界人群中的該多態(tài)的頻率分布為，A占57.4%,G占42.6%左右.在中國人群中該多態(tài)的頻率分布為：A占76%,G占24%左右.功能rs1801394位點是MTRR上的次要漸變，惹起甲基維生素缺乏癥，并經(jīng)經(jīng)常運(yùn)用來研討與脊柱裂、Down綜合癥、神經(jīng)管缺陷、白血病等疾病的關(guān)系.3、葉酸利用才能遺傳檢測項目觸及的基因及位點葉酸利用才能遺傳（基因）檢測是生命科學(xué)研討成果的轉(zhuǎn)化運(yùn)用.葉酸利用才能遺傳檢測項目觸及的基因及位點如下表所示：基因位點基因型基因型在中國人群中分別所占比例MTHFRC677TCC（正常）；CT（正常）汀T（風(fēng)險）22%；50%；28%MTHFRA1298cAA（正常）;AC（正常）;CC（風(fēng)險）66%；31%；4%MTRRA66GAA（正常）；AG（風(fēng)險）；GG（風(fēng)險）58%；36%；6%4、風(fēng)險分級零級一級二級三級四級五級六級七級未發(fā)現(xiàn)風(fēng)險低度風(fēng)險中度風(fēng)險高度風(fēng)險風(fēng)險分級：根據(jù)各基因（位點）功能、純和、雜合及其出現(xiàn)頻率.綜上所述，對MTHFR基因、MTRR基因及其相關(guān)位點的檢測，可以直接發(fā)現(xiàn)被檢測者葉酸代謝方面的遺傳缺陷（即葉酸的利用才能）,從而根據(jù)風(fēng)險高低（相關(guān)代謝酶的活性程度）建議更精確的補(bǔ)償劑量.如由中國疾病預(yù)防操縱中心婦幼保健中心組織的孕期葉酸利用才能檢測所提供的增補(bǔ)參考量：檢測結(jié)果孕前3個月孕晚期（0-12周）孕中/后期（13-40周）未發(fā)現(xiàn)風(fēng)險400微克/天400微克/天留意食物補(bǔ)償，可不必要額外增補(bǔ)低度風(fēng)險400微克/天400微克/天400微克/天中度風(fēng)險400微克/天800微克/天400微克/天高度風(fēng)險800微克/天800微克/天400微克/天男性葉酸增補(bǔ)方法及留意事項未發(fā)現(xiàn)風(fēng)險低度風(fēng)險中度風(fēng)險高度風(fēng)險要孩子前3個月即應(yīng)留意葉酸的膳食補(bǔ)償即可要孩子前3個月加強(qiáng)膳食葉酸補(bǔ)償或增補(bǔ)葉酸400微克/天要孩子前3~6個月加強(qiáng)膳食葉酸補(bǔ)償并增補(bǔ)葉酸600微克/天要孩子前6個月加強(qiáng)膳食葉酸補(bǔ)償并增補(bǔ)葉酸800