化學(xué)藥品-雜質(zhì)

化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和藥物(雜質(zhì))質(zhì)控方法的研究化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究一、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的基本過程二、藥品的質(zhì)量研究三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂四、起草說明書編寫細(xì)則藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與質(zhì)量研究的關(guān)系

質(zhì)量研究工作是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的基礎(chǔ)和前提，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是質(zhì)量研究工作的高度總結(jié)和概括。一、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的基本過程藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立主要包括以下過程：確定質(zhì)量研究的內(nèi)容進(jìn)行方法學(xué)研究----建立方法并驗(yàn)證確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目及限度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂以上過程不是孤立的，而是密切相關(guān)的，且相互支持、相互印證。（一）、質(zhì)量研究內(nèi)容的確定藥品質(zhì)量研究是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的基礎(chǔ)，質(zhì)量研究的內(nèi)容應(yīng)盡可能全面，既要考慮一般性要求，又要有針對性。確定質(zhì)量研究的內(nèi)容，還應(yīng)根據(jù)：研制產(chǎn)品的特性（原料藥或制劑）采用的制備工藝（合成的還是提取的）穩(wěn)定性研究結(jié)果（一）、質(zhì)量研究內(nèi)容的確定1、研制產(chǎn)品的特性

原料藥一般考慮其結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)等。制劑應(yīng)考慮不同劑型的特點(diǎn)，以及輔料對制劑安全性和有效性的影響（如眼用制劑中的防腐劑、注射劑中的抗氧劑或穩(wěn)定劑等）。（一）、質(zhì)量研究內(nèi)容的確定2、制備工藝對產(chǎn)品質(zhì)量的影響原料藥通?？紤]在合成過程中所用的起始原料及試劑、合成中間體及反應(yīng)副產(chǎn)物、以及有機(jī)溶劑等對終產(chǎn)品質(zhì)量的影響。制劑通?？紤]所用輔料、不同工藝的影響及可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物等。同時(shí)還應(yīng)考慮生產(chǎn)規(guī)模對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。（一）、質(zhì)量研究內(nèi)容的確定3、藥品的穩(wěn)定性確定質(zhì)量研究內(nèi)容時(shí)還應(yīng)參考藥品穩(wěn)定性方面的特點(diǎn)，通常要考慮在儲藏過程中質(zhì)量可能發(fā)生的變化情況。（二）、方法學(xué)研究方法學(xué)研究包括方法的選擇、確定和方法的驗(yàn)證。選擇的依據(jù)包括文獻(xiàn)的依據(jù)、理論的依據(jù)及試驗(yàn)的依據(jù)。常規(guī)項(xiàng)目通?？刹捎盟幍涫蛰d的方法。鑒別-------專屬性和靈敏度檢查-------專屬性和靈敏度含量測定-------準(zhǔn)確性、專屬性和靈敏度有關(guān)物質(zhì)檢查和含量測定通常要采用兩種或兩種以上的方法擇優(yōu)選擇。（三）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目及限度的確定通用性項(xiàng)目針對性項(xiàng)目（針對產(chǎn)品自身的特點(diǎn)）。限度的確定通?；诎踩?、有效性的考慮（規(guī)模化生產(chǎn)產(chǎn)品與進(jìn)行安全性、有效性研究樣品質(zhì)量的一致性)。對一般性雜質(zhì)，可參照現(xiàn)行版《中國藥典》的常規(guī)要求確定其限度。對特殊雜質(zhì)，則需有限度確定的研究的或文獻(xiàn)的依據(jù)。（四）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要包括:鑒別檢查（原料藥的純度檢查項(xiàng)目、與劑型相關(guān)的質(zhì)量檢查項(xiàng)目等）含量（效價(jià)）測定（四）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)還應(yīng)包括:藥品名稱（通用名、漢語拼音名、英文名）化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量化學(xué)名（對原料藥）、含量限度性狀、理化性質(zhì)（原料藥）類別規(guī)格（制劑）貯藏制劑（原料藥）有效期二、藥品的質(zhì)量研究化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂（一）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的一般原則安全有效質(zhì)量可控三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂（一）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的一般原則檢測項(xiàng)目合理的、可行的控制限度準(zhǔn)確、靈敏、簡便、快速分析方法方法學(xué)驗(yàn)證重現(xiàn)性和耐用性還應(yīng)考慮原料藥和其制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)聯(lián)性。三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂（二）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的格式和用語質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)按現(xiàn)行版《中國藥典》和《國家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊》的格式和用語進(jìn)行規(guī)范，注意用詞準(zhǔn)確、語言簡練、邏輯嚴(yán)謹(jǐn)，避免產(chǎn)生誤解或歧義。三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂（三）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說明是對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的注釋，研究者應(yīng)詳述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)目設(shè)置及限度確定的依據(jù)（注意列出有關(guān)的研究數(shù)據(jù)、實(shí)測數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)），以及部分研究項(xiàng)目不訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原因、理由等。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說明是研究者對審核和審批人員的說明，同時(shí)還是今后執(zhí)行和修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的重要參考資料。四、起草說明書編寫細(xì)則1、概況說明本品的臨床用途，國內(nèi)外投產(chǎn)歷史，有關(guān)工藝改革及重大科研成就；國外標(biāo)準(zhǔn)或藥典收載情況；目前國內(nèi)生產(chǎn)情況和質(zhì)量水平。四、起草說明書編寫細(xì)則2、生產(chǎn)工藝用化學(xué)反應(yīng)式表明合成的路線，或用簡明的工藝流程表示，要說明成品的精制方法及可能引入成品中的雜質(zhì)。如國內(nèi)生產(chǎn)采用與國外不同的工藝路線或精制方法時(shí)，應(yīng)分別列出，并盡可能注明差異。四、起草說明書編寫細(xì)則3、標(biāo)準(zhǔn)制訂的意見或理由按標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容依次說明(包括產(chǎn)品質(zhì)量的具體數(shù)據(jù)或檢驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì))。對鑒別、檢查和含量測定方法，除已載入藥典附錄的以外，要根據(jù)現(xiàn)有資料(引用文獻(xiàn))說明其原理，特別是操作中的注意事項(xiàng)應(yīng)加以說明。要積極考慮應(yīng)用國內(nèi)外文獻(xiàn)刊載的研究成果。四、起草說明書編寫細(xì)則4、與國外藥典或有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的比較可參照《四國藥典藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對比》一書的格式，采用列表方式與四國現(xiàn)行版藥典和其他標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對比，最后要有對本標(biāo)準(zhǔn)水平的評估。四、起草說明書編寫細(xì)則5、其他本標(biāo)準(zhǔn)中尚存在的問題，以及今后的改進(jìn)意見。化學(xué)藥物(雜質(zhì))質(zhì)控方法的研究一、雜質(zhì)的定義與分類二、國內(nèi)外雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求三、雜質(zhì)研究的基本思路與方法四、雜質(zhì)控制標(biāo)準(zhǔn)（限度）制定原則五、分析方法驗(yàn)證六、穩(wěn)定性試驗(yàn)研究一、定義與分類

ICH：藥物中存在的，化學(xué)結(jié)構(gòu)與該藥物不一致的任何成分中國藥典：附錄（雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則）任何影響藥品純度的物質(zhì)。凡例對于規(guī)定中的各種雜質(zhì)檢查項(xiàng)，系指在按既定工藝進(jìn)行生產(chǎn)和正常貯藏過程中可能含有或產(chǎn)生并需要控制的雜質(zhì)。一、定義與分類1、無機(jī)雜質(zhì)在原料藥及制劑生產(chǎn)或傳遞過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，這些雜質(zhì)通常是已知的，主要包括：反應(yīng)試劑、配位體、催化劑、重金屬、其它殘留的金屬、無機(jī)鹽、助濾劑、活性炭等。無機(jī)雜質(zhì)的考察方法：A：國內(nèi)外藥典的通用方法B：ICP和原子吸收等方法也適用于金屬離子的考察，特別是一些臨床劑量較小的貴重藥物和生產(chǎn)批量較小的藥物。一、定義與分類2、有機(jī)雜質(zhì)（特定雜質(zhì)、非特定雜質(zhì)）包括工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等，可能是已知的或未知的、揮發(fā)性的或不揮發(fā)性的。由于這類雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)一般與活性成分類似或具淵源關(guān)系，故通常又可稱之為有關(guān)物質(zhì)。首選方法：HPLC方法。一、定義與分類2、有機(jī)雜質(zhì)（特定雜質(zhì)）在標(biāo)準(zhǔn)中分別規(guī)定了明確的限度，并單獨(dú)進(jìn)行控制的雜質(zhì)。包括結(jié)構(gòu)已知的和結(jié)構(gòu)未知的對于結(jié)構(gòu)未知的雜質(zhì)，在標(biāo)準(zhǔn)中一般用代號（如##雜質(zhì)A），并用相對保留時(shí)間（如相對保留時(shí)間0.8）來加以區(qū)分。一、定義與分類2、有機(jī)雜質(zhì)（非特定雜質(zhì)）在標(biāo)準(zhǔn)中未單獨(dú)列出，而僅用一個(gè)通用的限度進(jìn)行控制的一系列雜質(zhì)。一、定義與分類3、揮發(fā)性雜質(zhì)（殘留溶劑、其他揮發(fā)性雜質(zhì)）

在原料藥及制劑生產(chǎn)過程中使用的有機(jī)溶劑，其研究可參考有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。

二、國內(nèi)外雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求

ICH：人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（1990年美國、歐盟和日本三方組成）Q3A新原料藥的雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則Q3B新制劑的雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則Q3C殘留溶劑的研究指導(dǎo)原則二、國內(nèi)外雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求1、原料藥雜質(zhì)限度最大日劑量報(bào)告限度鑒定限度質(zhì)控限度≤2g0.05%0.1%或1mg（取最小值）0.15%或1mg（取最小值）＞2g0.03%0.05%0.05%二、國內(nèi)外雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求2、制劑雜質(zhì)限度報(bào)告限度最大日劑量≤1g＞1g限度0.10%0.05%鑒定限度最大日劑量＜1mg1mg-10mg10mg-2g＞2g限度1.0%或5ug0.5%或20ug0.2%或2mg0.10%質(zhì)控限度最大日劑量＜10mg10mg-100mg100mg-2g＞2g限度1.0%或50ug0.5%或200ug0.2%或3mg0.15%二、國內(nèi)外雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求3、三個(gè)限度的含義報(bào)告限度：超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)在檢測報(bào)告中報(bào)告，并報(bào)告具體的檢測數(shù)據(jù)。鑒定限度：超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)進(jìn)行定性分析，確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)。質(zhì)控限度：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一般允許的雜質(zhì)限度，如制訂的限度高于此限度，則應(yīng)有充分依據(jù)。二、國內(nèi)外雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求4、ICH規(guī)定在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中任一非特定雜質(zhì)的限度不得過鑒定限度。

在制劑中可僅控制降解雜質(zhì)，在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中任一非特定雜質(zhì)的限度不得過鑒定限度。二、國內(nèi)外雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求二、國內(nèi)外雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求FDA仿制藥申請：1、原料藥雜質(zhì)控制指導(dǎo)原則滿足以下一點(diǎn)或幾點(diǎn)要求則可認(rèn)為是某雜質(zhì)得到了合理控制：----當(dāng)實(shí)測水平和擬接受的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)沒有超過FDA已批準(zhǔn)同類藥品的雜質(zhì)水平；----當(dāng)雜質(zhì)本身就是原料藥的主要代謝產(chǎn)物；----當(dāng)實(shí)測水平和擬接受的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)得到科學(xué)文獻(xiàn)的充分論證；----當(dāng)實(shí)測水平和擬接受的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)未超過體內(nèi)遺傳毒性研究的雜質(zhì)水平。二、國內(nèi)外雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求2、藥物制劑雜質(zhì)控制指導(dǎo)原則雜質(zhì)可接受限定不應(yīng)高于質(zhì)控水平（若USP對某雜質(zhì)有規(guī)定限度，則不能超過藥典限度）。降解雜質(zhì)實(shí)測水平超過藥典限度，需證實(shí)其合理性。若某特定降解雜質(zhì)的可接受限度未納入U(xiǎn)SP，應(yīng)與已批準(zhǔn)制劑進(jìn)行對比確認(rèn)，保持該雜質(zhì)可接受限度與上市制劑實(shí)測水平一致。在其他一些情況下（如已有資料證明該雜質(zhì)毒性較大），降解雜質(zhì)可接受限度需要低于控制限度。非特定雜質(zhì)可接受限度可參考ICHQ3B中控制限度。二、國內(nèi)外雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求制定原料藥的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)名稱來源試樣檢測有效末期RLD實(shí)測擬定標(biāo)準(zhǔn)合理性證實(shí)雜質(zhì)A降解產(chǎn)物（水解）0.20%1.1%0.5%代謝產(chǎn)物雜質(zhì)B工藝雜質(zhì)0.10%0.01%0.15%ICH質(zhì)控限度雜質(zhì)C工藝雜質(zhì)0.09%0.07%0.15%ICH質(zhì)控限度雜質(zhì)D工藝雜質(zhì)0.11%0.02%0.15%ICH質(zhì)控限度雜質(zhì)E降解產(chǎn)物（氧化）0.30%1.0%1.0%基于RLD調(diào)節(jié)雜質(zhì)F（RRT2.55）工藝雜質(zhì)0.30%0.50%0.5%基于RLD調(diào)節(jié)任一未知雜質(zhì)＜0.07%＜0.05%0.10%ICH鑒定限度總雜質(zhì)1.4%3.5%2.0%低于RLD實(shí)測值二、國內(nèi)外雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求制訂仿制劑的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)名稱來源原料藥實(shí)測值USP標(biāo)準(zhǔn)擬定標(biāo)準(zhǔn)合理性證實(shí)雜質(zhì)1工藝雜質(zhì)0.05%未載明0.15%ICH質(zhì)控限度雜質(zhì)2工藝降解（光）0.05%0.25%0.25%USP標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)3工藝降解（氧化）0.10%0.25%0.25%USP標(biāo)準(zhǔn)任一未知雜質(zhì)0.05%0.1%0.10%ICH鑒定限度總雜質(zhì)0.30%0.75%0.75%USP標(biāo)準(zhǔn)二、國內(nèi)外雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求國內(nèi)化藥雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則1、新原料藥和新制劑----應(yīng)按ICH的Q3A和Q3B進(jìn)行研究，對于表觀含量在0.1%及以上的雜質(zhì)，以及表觀含量在0.1%以下的具有強(qiáng)烈生物作用的雜質(zhì)或毒性雜質(zhì)，應(yīng)予以定性或確證其結(jié)構(gòu)，對于穩(wěn)定性試驗(yàn)中出現(xiàn)的降解產(chǎn)物，也應(yīng)按此規(guī)定進(jìn)行研究。二、國內(nèi)外雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求----質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)檢查項(xiàng)目應(yīng)包括經(jīng)研究和穩(wěn)定性考察檢出的，并在批量生產(chǎn)中出現(xiàn)的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，并包括相應(yīng)的限度。除降解產(chǎn)物和毒性雜質(zhì)外，在原料中已控制的雜質(zhì)，在制劑中可不再控制。無機(jī)雜質(zhì)，根據(jù)生產(chǎn)工藝情況確定檢查項(xiàng)目，對于毒性的無機(jī)雜質(zhì)，應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定檢查項(xiàng)。二、國內(nèi)外雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求2、仿制產(chǎn)品在仿制藥品的研制和生產(chǎn)中，如發(fā)現(xiàn)其雜質(zhì)模式與其原始開發(fā)藥品的不同，或與已有法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定不同，應(yīng)按上述方法進(jìn)行研究，申報(bào)新的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或?qū)υ|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂，并報(bào)有關(guān)藥監(jiān)部門審批。二、國內(nèi)外雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求3、幾個(gè)關(guān)注點(diǎn)----共存的異構(gòu)體和抗生素多組分一般不作為雜質(zhì)檢查項(xiàng)目，作為共存物質(zhì)，必要時(shí)，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定其比例，以保證生產(chǎn)用的原料藥與申報(bào)注冊時(shí)的一致性。但當(dāng)共存物質(zhì)為毒性雜質(zhì)時(shí)，該物質(zhì)就不再認(rèn)為是共存物質(zhì)。二、國內(nèi)外雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求----單一對映體藥物，其可能共存的其他對映體，應(yīng)作為雜質(zhì)檢查。消旋體藥物，當(dāng)已有其單一對映體藥物的法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)在該消旋體藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中設(shè)旋光度檢查項(xiàng)。二、國內(nèi)外雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求----新藥研究中的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，或仿制藥研制中發(fā)現(xiàn)的新雜質(zhì)和新降解產(chǎn)物，應(yīng)進(jìn)行分離純化制備，以供進(jìn)行安全性和質(zhì)量研究。對于確實(shí)無法獲得的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，應(yīng)在申報(bào)資料和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明中寫明理由。二、國內(nèi)外雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求----在創(chuàng)新藥的研究過程中，已通過一系列的藥理毒理研究及臨床研究來證實(shí)該藥品的安全性，而研究所用的樣品本身會包含一定種類和數(shù)量的雜質(zhì)，如果在這些研究中并未明顯反映出與雜質(zhì)有關(guān)的毒副作用，即使有些雜質(zhì)的含量超出了附件1、附件2的質(zhì)控限度，仍可認(rèn)為該雜質(zhì)的含量已通過了安全性的驗(yàn)證。二、國內(nèi)外雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求----在此前提下，如果該雜質(zhì)的含量同時(shí)也在正常的制備工藝所允許的限度范圍內(nèi)，那么根據(jù)試驗(yàn)樣品中雜質(zhì)的含量所確定的限度可認(rèn)為是合理的。但由于動物與人體反應(yīng)的差異以及臨床病例數(shù)的限制，其申請上市時(shí)的安全性數(shù)據(jù)仍很有限，故新產(chǎn)品在上市后應(yīng)監(jiān)測不良反應(yīng)，并對新增加不良反應(yīng)的原因進(jìn)行分析，如與雜質(zhì)相關(guān)，應(yīng)降低雜質(zhì)含量，制訂合理的限度。二、國內(nèi)外雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求----如某雜質(zhì)也是該藥物在動物或人體中的主要代謝產(chǎn)物，則對該雜質(zhì)可不考慮其安全性，但仍需制訂合理的限度。三、雜質(zhì)研究的思路與方法基本方法無機(jī)雜質(zhì)研究：ICP-MS（電感耦合等離子體質(zhì)譜，陽離子）；離子色譜（陰離子）。揮發(fā)性雜質(zhì)：HS-GC（溶殘），GC-MS（其他揮發(fā)性雜質(zhì)）有機(jī)雜質(zhì)：HPLC、HPTLC、HPCE、LC-MS溶劑殘留的研究與控制一類：5種，禁止使用二類：27種，限制使用，氯仿60PPM、甲醇3000PPM三類：27種，GMP要求限制使用，乙醇、乙醚等，限量0.5%四類：10種，無足夠毒理數(shù)據(jù)，異丙醚、石油醚等溶劑殘留的研究與控制雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則規(guī)定：殘留溶劑，應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝所用的溶劑及其殘留情況，確定檢查項(xiàng)目。對殘留的毒性溶劑，應(yīng)規(guī)定其檢查項(xiàng)目。申報(bào)要求：在原料藥的申報(bào)中，若無溶殘研究，一律退審；在制劑過程中使用了有機(jī)溶劑，也應(yīng)按規(guī)定進(jìn)行溶殘研究。目前存在情況：申報(bào)單位隱瞞生產(chǎn)工藝所用溶劑，中檢所在復(fù)核標(biāo)準(zhǔn)時(shí)發(fā)現(xiàn)色譜圖中有其他雜峰，則按照殘留溶劑測定法規(guī)定，同時(shí)采用極性柱與非極性柱進(jìn)行定性鑒定，必要時(shí)采用GC-MS確證，然后在進(jìn)行定量測定。建議：申報(bào)單位也采用此方法進(jìn)行溶殘研究。有機(jī)雜質(zhì)的研究思路與方法雜質(zhì)譜分析（概念）：包括藥物中所有雜質(zhì)的種類、含量、來源及結(jié)構(gòu)等信息。藥學(xué)研究過程：預(yù)測、分離、鑒定、分析方法的建立、數(shù)據(jù)積累、制訂限度。安全性研究：采用雜質(zhì)純品進(jìn)行毒理學(xué)研究；或?qū)Χ纠韺W(xué)和臨床用樣品中雜質(zhì)毒性的評估，為最終產(chǎn)品中雜質(zhì)限度的確定提供安全性依據(jù)。有機(jī)雜質(zhì)的研究思路與方法斑馬魚毒性快速評價(jià)平臺利用顯微注射的方法，對雜質(zhì)的胚胎毒性、神經(jīng)毒性、心臟毒性等進(jìn)行評價(jià)優(yōu)點(diǎn)：僅需微量（ug級）的純品可用于試驗(yàn)無需知道雜質(zhì)結(jié)構(gòu)實(shí)驗(yàn)周期短（3、4天1個(gè)周期）特定的降解反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)制備HPLC分離雜質(zhì)斑馬魚平臺進(jìn)行毒性評價(jià)雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)分析顯微注射微量雜質(zhì)到斑馬魚胚胎觀察胚胎的發(fā)育過程選擇特定的靶基因通過分子生物學(xué)方法觀察其變化結(jié)合形態(tài)觀察對毒性結(jié)果進(jìn)行判斷有機(jī)雜質(zhì)的研究思路與方法原料中雜質(zhì)來源的分析預(yù)測：1、分析起始原料中可能存在的雜質(zhì)2、分析合成過程中副反應(yīng)引入的雜質(zhì)3、分析合成過程中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物通過強(qiáng)制降解試驗(yàn)，分析潛在的降解產(chǎn)物，考察藥品在酸、堿、高溫、光照、氧化等因素影響下的降解產(chǎn)物。有機(jī)雜質(zhì)的研究思路與方法制劑中雜質(zhì)來源的分析預(yù)測：1、原料藥引入的雜質(zhì)2、降解產(chǎn)物（制劑雜質(zhì)研究的重點(diǎn)）3、制劑制備過程產(chǎn)生的雜質(zhì)4、貯藏期間的降解產(chǎn)物5、原料藥與輔料相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì)6、復(fù)方制劑各組分相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì)雜質(zhì)分析方法的研究色譜方法（HPLC、TLC、GC）分析方法各有局限，注意不同原理分析方法間的相互補(bǔ)充和驗(yàn)證采用HPLC，應(yīng)能回答以下幾個(gè)問題：1、是否有雜質(zhì)吸附到色譜柱上未被洗脫？2、是否有雜質(zhì)在色譜柱上未被保留，隨流動相一起出來？3、是否所檢測到的色譜峰存在共出峰？4、是否所有峰能被檢測器檢測到？5、此外，還應(yīng)考慮溶液是否穩(wěn)定、方法本身是否引起藥物降解？雜質(zhì)的定量方法-HPLC法峰面積歸一法----簡便、快捷、重現(xiàn)不加校正因子的主成分自身對照法----解決雜質(zhì)量與主成分量不在同一線性范圍內(nèi)加校正因子的主成分自身對照法----解決雜質(zhì)與主成分響應(yīng)值不一致雜質(zhì)對照法----定位、定量準(zhǔn)確四、雜質(zhì)限度的確定創(chuàng)新藥物雜質(zhì)限度確定的思路1、安全性評價(jià)-綜合藥學(xué)、藥理毒理及臨床研究結(jié)果----含有一定雜質(zhì)量樣品的安全性試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)----雜質(zhì)單體直接進(jìn)行安全性評價(jià)----參考相關(guān)文獻(xiàn)2、生產(chǎn)可行性評價(jià)-考慮工藝的正常波動----分別計(jì)算各批樣品中該雜質(zhì)的平均值與標(biāo)準(zhǔn)差，平均值+3*SD3、產(chǎn)品穩(wěn)定性評價(jià)-考慮穩(wěn)定性的影響因素創(chuàng)新藥雜質(zhì)研究的階段性申報(bào)臨床階段應(yīng)對已有批次產(chǎn)品的雜質(zhì)進(jìn)行比較全面的檢測，根據(jù)安全性研究用樣品的雜質(zhì)含量情況來證明臨床研究用藥品是安全的。申報(bào)生產(chǎn)階段臨床研究結(jié)束后，應(yīng)將放大生產(chǎn)的樣品與臨床研究樣品中的雜質(zhì)進(jìn)行詳細(xì)比較；如因生產(chǎn)規(guī)模放大而產(chǎn)生了新的雜質(zhì)，或已有雜質(zhì)含量超過原有的限度時(shí)，應(yīng)根據(jù)ICH規(guī)定的限度來判斷該雜質(zhì)的含量是否合理，如不合理，應(yīng)參照決策樹來考慮下一步研究。仿制藥物雜質(zhì)限度確定的思路確定依據(jù)---指導(dǎo)原則要求（報(bào)告限度、鑒定限度、質(zhì)控限度）---擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否完善）---擬仿品實(shí)測結(jié)果（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）---試制樣品研究結(jié)果（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）---相關(guān)文獻(xiàn)資料仿制藥物雜質(zhì)限度確定的思路1、直接采用擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中限度----擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制方法規(guī)范、完善----擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢測方法適用于試制樣品----試制樣品雜質(zhì)水平不超過擬仿品（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）仿制藥物雜質(zhì)限度確定的思路2、以擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中方法及限度為基礎(chǔ)，放寬對個(gè)別單一雜質(zhì)的控制（慎重）----擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制方法規(guī)范、完善----擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢測方法適用于試制樣品----試制樣品雜質(zhì)譜與擬仿品一致，個(gè)別已知雜質(zhì)通過改進(jìn)工藝，含量已降至較低水平，但仍超過擬仿品標(biāo)準(zhǔn)中限度，在有充分的安全性支持的情況下（比如該雜質(zhì)為人體內(nèi)主要代謝物質(zhì)）仿制藥物雜質(zhì)限度確定的思路3、以擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中方法及限度為基礎(chǔ)，增加對單一雜質(zhì)的控制----擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制方法規(guī)范、完善----擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢測方法適用于試制樣品----試制樣品已知雜質(zhì)水平不超過擬仿品----有超過鑒定限度的新雜質(zhì)，經(jīng)過改進(jìn)工藝后仍超過鑒定限度，但已確證其結(jié)構(gòu)，有安全性支持的情況下根據(jù)樣品實(shí)際的雜質(zhì)水平、安全性可支持的雜質(zhì)水平綜合考慮確定雜質(zhì)限度。仿制藥物雜質(zhì)限度確定的思路4、根據(jù)指導(dǎo)原則、對比研究結(jié)果確定限度適合以下情況----擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制方法不完善----擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)----試制樣品雜質(zhì)譜或雜質(zhì)含量與擬仿品有較大差異（高于擬仿品實(shí)測值2倍）根據(jù)指導(dǎo)原則中限度控制要求、樣品實(shí)際的雜質(zhì)水平、安全性資料可支持的雜質(zhì)水平綜合考慮，確定各已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)（非特定雜質(zhì)）、總雜質(zhì)限度與新藥的雜質(zhì)限度確定原則一致其他類的新藥雜質(zhì)研究限度確定的思路改變給藥途徑的產(chǎn)品，其雜質(zhì)限度的確定參照創(chuàng)新藥物的要求。改劑型不改變給藥途徑，如果能獲得上市的對照樣品，可參照仿制藥的研究思路，在詳細(xì)的質(zhì)量對比研究的基礎(chǔ)上，確定雜質(zhì)的限度。如果不能獲得對照樣品，應(yīng)按照創(chuàng)新藥物的要求確定雜質(zhì)限度，或通過詳細(xì)的安全性試驗(yàn)來證明已有的雜質(zhì)限度是安全的復(fù)方制劑的雜質(zhì)研究雜質(zhì)的預(yù)測------主藥的穩(wěn)定性將不穩(wěn)定主藥的降解產(chǎn)物和主藥帶進(jìn)的毒性雜質(zhì)或含量較高的雜質(zhì)（已知雜質(zhì)）作為重點(diǎn)，在無法兼顧其他雜質(zhì)時(shí)，首先保證此類雜質(zhì)監(jiān)控。------主藥之間、主藥與輔料之間的相容性主藥之間的相互作用，應(yīng)作為重點(diǎn)復(fù)方制劑的雜質(zhì)研究研究的思路1、復(fù)方制劑中的已知雜質(zhì)，應(yīng)采用雜質(zhì)對照品法進(jìn)行檢查2、復(fù)方制劑中各雜質(zhì)結(jié)構(gòu)相近時(shí)，在確保方法專屬性的前提下，可采用一種色譜條件進(jìn)行雜質(zhì)研究3、各雜質(zhì)結(jié)構(gòu)差異較大，可采用不同檢測方法進(jìn)行研究4、各主藥穩(wěn)定性相差較大時(shí)，可針對不穩(wěn)定主藥的雜質(zhì)進(jìn)行研究5、各主藥含量相差較大，但穩(wěn)定性均較好，可針對量大的主藥進(jìn)行研究復(fù)方制劑的雜質(zhì)研究6、各主藥穩(wěn)定均較差，或者各主藥量相近、穩(wěn)定性也相近時(shí)，建議均進(jìn)行相應(yīng)雜質(zhì)的研究7、對組分較多（復(fù)方氨基酸、多種維生素），應(yīng)詳細(xì)分析各組分的穩(wěn)定性情況，有針對性地進(jìn)行雜質(zhì)研究。重點(diǎn)要關(guān)注方法的專屬性8、對多層片但不同片層含不同成分的，如能（切開、分揀）用物理方法簡單分離，可參照單方制劑來進(jìn)行雜質(zhì)研究。但應(yīng)證明主藥之間無遷移現(xiàn)象。復(fù)方制劑的雜質(zhì)研究雜質(zhì)歸屬------相關(guān)文獻(xiàn)分析各主藥獨(dú)自的已知雜質(zhì)------HPLC-MS進(jìn)行定性歸屬根據(jù)雜質(zhì)的分子離子峰、特征基團(tuán)的特征峰、特征元素產(chǎn)生的特征峰雜質(zhì)定量------對已知雜質(zhì)最好用雜質(zhì)對照品------對未知雜質(zhì)建議采用含量較?。ɑ蝽憫?yīng)較弱）的主成分來進(jìn)行對照------對于各主成分含量相近、響應(yīng)因子也相近時(shí)可采用峰面積的平均值來計(jì)算質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)對照品的使用1、色譜系統(tǒng)適用性試驗(yàn)需要2、該雜質(zhì)與主成分的相對響應(yīng)因子差異過大（超出0.5-2.0）時(shí)，特別是響應(yīng)因子較小的雜質(zhì)，怕低估其雜質(zhì)含量。3、該雜質(zhì)的毒性較大，需要專門嚴(yán)格控制4、雜質(zhì)定位需要質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)的命名1、通用名稱

該雜質(zhì)也是一個(gè)藥物，且已有藥品通用名稱2、化學(xué)名稱沒有藥品通用名稱，且化學(xué)名稱比較簡單3、“##雜質(zhì)A、##雜質(zhì)B”的命名形式化學(xué)名稱比較長，使用不方便易出現(xiàn)差錯(cuò)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)的命名需要注意的幾點(diǎn)：1、使用簡稱要謹(jǐn)慎2、當(dāng)只有一個(gè)已知雜質(zhì)時(shí)，仍要用##雜質(zhì)A，給將來增加雜質(zhì)時(shí)命名留空間。3、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，第一次出現(xiàn)，按照“##（活性組分）雜質(zhì)A對照品”給出全稱，再次提到可簡稱“雜質(zhì)A”4、“##（活性組分）雜質(zhì)A對照品”不應(yīng)寫成“鹽酸##雜質(zhì)A對照品”5、在B品種中采用的化學(xué)對照品在A品種已出現(xiàn)過，應(yīng)使用A品種中已出現(xiàn)的對照品全稱，同時(shí)在括號中給出該雜質(zhì)在B品種中的命名。五、分析方法的驗(yàn)證藥典附錄-藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則審評中心電子刊物引用ICH–有關(guān)物質(zhì)檢測方法驗(yàn)證的可接受標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)檢測方法的驗(yàn)證項(xiàng)目：1、定量測定準(zhǔn)確度、精密度、專屬性、定量限、線性、范圍、耐用性2、限度檢測專屬性、檢測限、耐用性重點(diǎn)在于專屬性和靈敏度的驗(yàn)證五、分析方法的驗(yàn)證專屬性雜質(zhì)可得---最難分離物質(zhì)的分離試驗(yàn)、粗品中間體分離試驗(yàn)、輔料與雜質(zhì)及主成分的分離試驗(yàn)雜質(zhì)不可得---強(qiáng)制降解試驗(yàn)、與另一成熟方法比對峰純度（二極管陣列、質(zhì)譜，改變流動相比例）方法不夠?qū)贂r(shí)，應(yīng)多個(gè)方法予以補(bǔ)充五、分析方法的驗(yàn)證破壞性試驗(yàn)1、酸降解，一般用0.1M-1M鹽酸或硫酸2、堿降解，一般用0.1M-1M的氫氧化鈉溶液3、氧化降解，用合適濃度的過氧化氫溶液必要時(shí)可以加熱4、高溫試驗(yàn)，通常高于加速試驗(yàn)溫度的10℃，如50℃、60℃。5、光照試驗(yàn)，可采用4500LX注意：對于原料藥要考慮水溶液或混懸液的降解，考慮在不同PH值條件下的降解五、分析方法的驗(yàn)證靈敏度：試樣中能被檢測（或定量）的最低量1、通常用檢測限及定量限表征直觀評價(jià)、信噪比、響應(yīng)值的標(biāo)準(zhǔn)差和斜率獲得注意：定量限應(yīng)多次進(jìn)樣，考察RSD小于一定數(shù)量，定量限應(yīng)在規(guī)定限度之下，最好為其1/10以下，最好給出試樣中的最低量，而不僅是進(jìn)樣量。五、分析方法的驗(yàn)證2、精密度多次取樣檢測結(jié)果3、中間精密度可以2人，用兩個(gè)數(shù)據(jù)與平均值的偏差來評價(jià)4、準(zhǔn)確度已知雜質(zhì)，用加樣回收率來評價(jià)5、線性若雜質(zhì)檢測與含量測定方法相同，線性范圍可應(yīng)為雜質(zhì)限度的-20%至含量限度（上限）的+20%間五、分析方法的驗(yàn)證耐用性：在驗(yàn)證方法耐用性時(shí)色譜柱可選擇相同類型的色譜柱根據(jù)色譜柱制備工藝分類A型金屬殘留量較大B型硅膠純度較高E型內(nèi)嵌極性基團(tuán)或極性基團(tuán)封尾（在05版藥典操作規(guī)程中，將國內(nèi)市場供應(yīng)的色譜柱的類型已標(biāo)出）六、穩(wěn)定性研究分類分類時(shí)間條件備注影響因素（考察極端條件下藥品固有的穩(wěn)定性，了解其降解途徑＆可能的降解產(chǎn)物；為處方篩選、貯藏條件、包裝提供依據(jù)；估測加速長期試驗(yàn)溫度＆濕度）0、5、10天高溫60－40±2°原料及口服固體制劑去包裝、液體制劑及粉針帶包裝光照4500±500Lx高濕90－75±5％加速試驗(yàn)（為包裝及運(yùn)輸貯藏提供依據(jù)，粗略評估有效期）0、1、2、3、6月40±2°75±5％40±2°20±2％半透性容器包裝30±2°65±5％40°不合格或乳劑、混懸劑、軟膏、乳膏、糊劑、凝膠劑、栓劑、眼膏、氣霧劑、泡騰片25±2°60±10％溫度敏感長期試驗(yàn)（確定包裝材料、貯藏條件＆有效期）0、3、6、9、12、18、24、3625±2°60±10％0、3、6、9、126±2°溫度敏感穩(wěn)定性試驗(yàn)（其他）項(xiàng)目時(shí)間條件備注熱循環(huán)（凍融）各2天2～8℃＆40℃加速溫度變化可能引起物相分離、粘度減小、沉淀或聚集的藥品，需要考察運(yùn)輸或使用過程中由于溫度變化可能造成的影響如凝膠劑、霜劑、軟膏劑、栓劑、難溶性藥物的注射劑、輸液劑等。各2天-10～-20℃＆40℃加速配伍穩(wěn)定性0、0.5、1、2、4、6、8小時(shí)常溫放置需重新配置使用的藥品（注射液小針、粉針、溶液片等）多劑量產(chǎn)品拆封后穩(wěn)定性考察根據(jù)服用周期來定模擬臨床使用方法＆環(huán)境選擇1－3批樣品，其中一批應(yīng)臨近效期末；如果是多規(guī)格多包裝的產(chǎn)品，應(yīng)選擇最容易發(fā)生變化的規(guī)格＆包裝進(jìn)行試驗(yàn)。穩(wěn)定性考察項(xiàng)目劑型重點(diǎn)考察項(xiàng)目原料性狀、熔點(diǎn)、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項(xiàng)目片劑性狀、崩解時(shí)限或溶出度（釋放度）、含量、有關(guān)物質(zhì)膠囊性狀、水分、崩解時(shí)限或溶出度（釋放度）、含量、有關(guān)物質(zhì)；軟膠囊要檢查內(nèi)容物有無沉淀。顆粒性狀、粒度、溶化性或溶出度（釋放度）、含量、有關(guān)物質(zhì)注射劑性狀、pH值、可見異物、含量、有關(guān)物質(zhì)、無菌＆熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素穩(wěn)定性研究結(jié)果評價(jià)原料藥的顯著變化1、性狀改變：如顏色、熔點(diǎn)、溶解度、晶型、比旋度2、結(jié)晶水發(fā)生變化3、含量測定超過質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定4、有關(guān)物質(zhì)：如降解產(chǎn)物、異構(gòu)體雜質(zhì)等變化超過規(guī)定5、其他指標(biāo)超過規(guī)定（重金屬、熾灼殘?jiān)龋┓€(wěn)定性研究結(jié)果評價(jià)制劑顯著變化1、外觀、物理性質(zhì)以及功能性試驗(yàn)不能達(dá)到可接受的標(biāo)準(zhǔn)。如顏色改變、相分離、再混懸能力改變、結(jié)塊、硬度改變、每日給藥劑量改變。2、pH值超標(biāo)3、溶出度結(jié)果不符合標(biāo)準(zhǔn)要求4、含量測定發(fā)生5％變化；或者不能達(dá)到生物學(xué)或者免疫學(xué)檢測的效價(jià)指標(biāo)5、任何一個(gè)降解產(chǎn)物超過它可接受的限度要求。穩(wěn)定性研究結(jié)果評價(jià)需要關(guān)注幾點(diǎn)：1、對于多個(gè)規(guī)格制劑進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)時(shí)，如要求簡約，需要說明理由，中間規(guī)格的效期確定原則可參考ICH的文件Q1E。2、穩(wěn)定性測定采用的方法應(yīng)有文獻(xiàn)依據(jù)或已有藥品標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)，新設(shè)計(jì)的方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。3、原料藥中的毒性雜質(zhì)和可能的降解產(chǎn)物、抑菌劑的抑菌效果和制劑的效能檢查應(yīng)列入制劑穩(wěn)定性的檢查項(xiàng)。4、對雜質(zhì)的測定，一定要列出數(shù)據(jù)，方能看出雜質(zhì)含量隨時(shí)間的變化。我國一類新藥復(fù)核中一些問題的討論一、項(xiàng)目不健全

二、性狀及理化常數(shù)考察

三、鑒別試驗(yàn)中的常見問題

四、檢查

五、含量測定常見問題

六、制劑質(zhì)量研究中的常見問題

一、項(xiàng)目不健全1、具體品種、具體劑型密切相關(guān)的關(guān)鍵指標(biāo)往往被忽視某原料具引濕性，未設(shè)水分（或干燥失重）檢查------干燥失重------水分------熱重一、項(xiàng)目不健全2、具體品種、具體劑型密切相關(guān)的關(guān)鍵指標(biāo)往往被忽視注射用特祛多新：每瓶標(biāo)示量僅為10μg，無含量均勻度檢查項(xiàng)二、性狀及理化常數(shù)考察1、溶解度例如：某原料藥，僅考察了三種溶劑中的溶解度，在質(zhì)量研究時(shí)連在精制溶劑中的溶解度都沒有考察。問題：考察溶劑不全面，溶劑設(shè)計(jì)不合理。應(yīng)該：選用溶劑，盡量采用與該藥品溶解特性密切相關(guān)，配制制劑、制備溶液或精制操作所需用的常用溶劑。二、性狀及理化常數(shù)考察溶解度考察方法：A：藥典規(guī)定方法（25℃，30分鐘）B：自建方法（如HPLC法測定飽和溶液的濃度）某些臨床劑量很小的貴重藥物或不易大批量生產(chǎn)的新藥（如某原料藥，需采用柱色譜制備），申報(bào)資料中溶解度考察方法也是采用了大量的樣品進(jìn)行（每種溶劑也取1g），不適用于實(shí)際情況。二、性狀及理化常數(shù)考察2、熔點(diǎn)常見問題：申報(bào)資料中僅按照藥典要求簡單的采用毛細(xì)管法進(jìn)行了測定，僅簡單的列出了測定結(jié)果。應(yīng)該：對過程、現(xiàn)象進(jìn)行詳細(xì)描述，并將所得的結(jié)果采用DSC方法等進(jìn)行研究和佐證。如可能，與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)來進(jìn)行比較。二、性狀及理化常數(shù)考察3、吸收系數(shù)常見問題：申報(bào)資料中沒有儀器波長校正和吸光度準(zhǔn)確度測定的數(shù)據(jù)。缺少在不同溶劑中的考察，缺少與國外文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的比較。僅簡單的羅列了5臺儀器的測定結(jié)果，對所得的數(shù)據(jù)沒有科學(xué)的統(tǒng)計(jì)分析，制定的限度缺乏合理性。二、性狀及理化常數(shù)考察4、旋光度（手性藥物）常見問題：采用自擬的一種方法進(jìn)行，沒有不同濃度、不同溶劑以及不同測定波長（鈉燈D線589nm）下的研究結(jié)果。提供的研究資料中很少提及與文獻(xiàn)報(bào)道的比較結(jié)果。制定限度時(shí)沒有與手性色譜分離的結(jié)果進(jìn)行比較（不同異構(gòu)體含量與比旋度的相關(guān)性研究）。二、性狀及理化常數(shù)考察5、其他問題：對影響藥物作用的有關(guān)性質(zhì)缺乏相關(guān)研究，電離常數(shù)（pKa）、分配系數(shù)等很少有研究單位進(jìn)行研究，也不提供文獻(xiàn)的資料，對理化常數(shù)的考察不全面?？傊滤幍幕A(chǔ)研究工作不全面。三、鑒別試驗(yàn)中的常見問題1、化學(xué)鑒別質(zhì)量研究時(shí)普遍沒有反應(yīng)靈敏度的研究，即出現(xiàn)正反應(yīng)時(shí)的最低溶液濃度（最低檢出量）。質(zhì)量研究時(shí)對反應(yīng)條件（溫度、pH等）等沒有詳細(xì)考察，導(dǎo)致復(fù)核時(shí)結(jié)果不易重現(xiàn)，如N-乙酰氨基葡萄糖的鑒別試驗(yàn)，申報(bào)資料中未提及溫度的影響，復(fù)核時(shí)發(fā)現(xiàn)要溫?zé)岵艜收磻?yīng)。無機(jī)陽離子或陰離子鑒別試驗(yàn)時(shí)，空白試驗(yàn)僅進(jìn)行了溶劑的空白，研究時(shí)還應(yīng)該考察游離基部分對鑒別是否有影響。三、鑒別試驗(yàn)中的常見問題2、氯化物的鑒別例:鹽酸艾咪朵爾原料取本品適量，加水制成飽合溶液，濾過，續(xù)濾液顯氯化物的鑒別反應(yīng)（中國藥典2005年版二部附錄III）。鹽酸艾咪朵爾在水中幾乎不溶。企業(yè)對復(fù)核意見回函:改用乙醇溶解.三、鑒別試驗(yàn)中的常見問題3、光譜鑒別紅外光譜：有多晶型現(xiàn)象時(shí)，應(yīng)研究制樣技術(shù)等對圖譜的影響。對有多晶型現(xiàn)象的藥物可能不適合采用IR進(jìn)行鑒別，除非要找到適宜的轉(zhuǎn)晶手段。紫外光譜：溶劑選擇不合理，應(yīng)盡量使用低毒的中性溶劑，有酸基或堿基的藥物易受pH值影響，可考慮在0.1mol/L鹽酸或氫氧化鈉溶液或緩沖溶液。X粉末衍射：存在有效晶型藥物可增加該項(xiàng)鑒別。三、鑒別試驗(yàn)中的常見問題4、色譜鑒別A：TLC：僅對Rf值進(jìn)行了要求，缺乏相關(guān)的方法學(xué)驗(yàn)證（如專屬性、靈敏度等）B：HPLC：對制劑進(jìn)行鑒別時(shí)可以采用PLC-DAD方法，同時(shí)對保留時(shí)間和紫外光譜進(jìn)行鑒別。四、檢查（一）、干燥失重例：鹽酸噻吩諾啡C31H39NO4HCl·H2O分子量575.25原標(biāo)準(zhǔn)干燥失重規(guī)定為不得過4％。實(shí)測值:3.5%.（理論值3.2%）對于含有結(jié)晶水的原料的干燥失重測定,在干燥失重過程中,一般均失去結(jié)晶水,建議增設(shè)下限，增加本藥物是帶一分子結(jié)晶水的控制。四、檢查（二）、無機(jī)雜質(zhì)例如：某原料藥合成中使用大量的金屬鋰，但質(zhì)量研究中均未提及。要求：應(yīng)對催化劑的殘留進(jìn)行研究。例如：維力波糖合成的最后一步采用氰基硼氫化鈉作為還原劑制備得到最