制藥分離技術(shù)-第一章-緒論-2015-1

講授制藥工程領(lǐng)域常用分離技術(shù)及近年發(fā)展的新型分離技術(shù)的原理、方法、工藝及其應(yīng)用?！爸扑幏蛛x技術(shù)”講什么

運(yùn)用：化工單元操作的基本知識(shí)、溶液相平衡理論、動(dòng)量、熱量和質(zhì)量傳遞的原理(三傳)研究：制藥生產(chǎn)實(shí)際中復(fù)雜物系的分離和提純技術(shù)分析和解決：在制藥生產(chǎn)、設(shè)計(jì)和科研中常用的分離過(guò)程的理論和實(shí)際問(wèn)題；討論：分離設(shè)備的處理能力和效率，分離過(guò)程的節(jié)能技術(shù)和分離流量的選擇。重點(diǎn)介紹：各種萃取分離技術(shù)，簡(jiǎn)要介紹膜分離、吸附、結(jié)晶等其它分離技術(shù)及分離過(guò)程的選擇?！爸扑幏蛛x技術(shù)”講什么課程任務(wù)掌握各種常用分離過(guò)程的基本理論，操作特點(diǎn)，計(jì)算方法和強(qiáng)化、改進(jìn)操作的途徑，對(duì)一些新分離技術(shù)有一定的了解；通過(guò)對(duì)典型實(shí)例的分析和討論，培養(yǎng)選擇適宜的分離方法，進(jìn)行分離過(guò)程特性分析，解決操作和設(shè)計(jì)方面的實(shí)際問(wèn)題的能力；培養(yǎng)和建立工程與工藝相結(jié)合的觀點(diǎn)和經(jīng)濟(jì)學(xué)的觀點(diǎn)，以及考慮和處理工程實(shí)際問(wèn)題的能力；培養(yǎng)學(xué)生科學(xué)的思想方法，注重實(shí)際的求實(shí)態(tài)度?！爸扑幏蛛x技術(shù)”講什么課程培養(yǎng)目標(biāo)第一章緒論【學(xué)習(xí)目標(biāo)】1.掌握制藥分離與純化技術(shù)的基本概念；2.熟悉制藥分離與純化技術(shù)的特點(diǎn)及一般工藝過(guò)程；3.理解分離與純化技術(shù)在制藥過(guò)程中的重要作用；4.了解制藥分離與純化技術(shù)的發(fā)展。是研究從混合物中分離、富集或純化某些組分以獲得相對(duì)純物質(zhì)的規(guī)律及其應(yīng)用的一門學(xué)科。一、分離科學(xué)第一節(jié)分離科學(xué)與分離過(guò)程分離科學(xué)的意義和重要性分離是認(rèn)識(shí)物質(zhì)世界的必經(jīng)之路

從古代的銅鐵冶煉到現(xiàn)代的基因工程技術(shù)，從居里夫人發(fā)現(xiàn)放射性元素鐳到人類分離出SARS病毒，都必須先分離制備出它們的純物質(zhì)，然后進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，研究該物質(zhì)的性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)，認(rèn)識(shí)它的作用。分離是重要科學(xué)手段化學(xué)的每一個(gè)重要進(jìn)展都離不開(kāi)分離技術(shù)的貢獻(xiàn)，而幾乎自然科學(xué)研究和工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的所有領(lǐng)域都離不開(kāi)化學(xué)。物質(zhì)的分離是科學(xué)研究的重要步驟。分離科學(xué)是一門涉及多學(xué)科知識(shí)反過(guò)來(lái)又推動(dòng)其他學(xué)科發(fā)展的重要學(xué)科。從事與化學(xué)相關(guān)領(lǐng)域研究和生產(chǎn)的科技人員應(yīng)該充分掌握和靈活運(yùn)用的一種重要科學(xué)手段。分離科學(xué)是其他學(xué)科發(fā)展的基礎(chǔ)分離科學(xué)大大提高了人類的生活品質(zhì)無(wú)論是物理和化學(xué)的基礎(chǔ)研究，還是環(huán)境、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、生物、材料、化工、食品和石油工程的應(yīng)用研究，它們的每一個(gè)發(fā)展的里程碑都離不開(kāi)分離科學(xué)的貢獻(xiàn)。純凈水、色拉油、脫鹽醬油、精鹽、各種服用方便的藥劑等都是經(jīng)過(guò)各種精細(xì)的分離工藝才生產(chǎn)出來(lái)的。分離原則性的要求分離因子應(yīng)盡可能高；所需分離劑或能量盡可能少；產(chǎn)品純度盡可能高；設(shè)備盡可能便宜；操作盡可能簡(jiǎn)單；分離速度盡可能快。在實(shí)際分離操作中則需根據(jù)具體情況，選擇最合適的方法。(1)研究分離過(guò)程的共同規(guī)律。

①用熱力學(xué)原理討論分離體系的功、能量、熱的轉(zhuǎn)換關(guān)系及物質(zhì)輸運(yùn)的方向和限度；②用動(dòng)力學(xué)原理研究各種分離過(guò)程的速度與效率；研究分離體系的化學(xué)平衡、相平衡和分配平衡。(2)研究基于不同分離原理的分離方法、分離設(shè)備及其應(yīng)用。分離科學(xué)研究?jī)?nèi)容反應(yīng)（Reactive）萃取物（ExtractiveNaturalrawmaterial）配制（Formulation）分離分離分離二、分離過(guò)程化工生產(chǎn)?工程應(yīng)用需要純物質(zhì)（如半導(dǎo)體材料）；

?原料提純；?材料加工需要純物質(zhì)；

?有毒有害物質(zhì)或非活性物質(zhì)的去除（如藥物）；?測(cè)試或檢測(cè)用超純標(biāo)準(zhǔn)品；?混合物組成檢測(cè)（如DNA檢測(cè)）；

???對(duì)分離的需求分析分離?

規(guī)模小

?

定量分析制備分離?

規(guī)模小

?

研究用材料工業(yè)分離?

規(guī)模大

?

經(jīng)濟(jì)例:色譜分離例:離心分離例:精餾分離化工廠中分離設(shè)備投資約占總投資的50～90％！?。“捶蛛x的規(guī)模分類分離分離典型的化工生產(chǎn)裝置包括：

反應(yīng)器；原料、中間產(chǎn)物和產(chǎn)品的分離設(shè)備；泵、換熱器；分離貫穿化工過(guò)程，占有十分重要的地位。

原料預(yù)處理反應(yīng)分離粗產(chǎn)品精制產(chǎn)品

分離工程三廢處理四種分離過(guò)程：氣-液分離；精餾；萃??；結(jié)晶分離分離利用混合物中各組分在物理性質(zhì)或化學(xué)性質(zhì)上的差異，通過(guò)適當(dāng)?shù)难b置或方法，使各組分分配至不同的空間區(qū)域或者在不同的時(shí)間依次分配至同一空間區(qū)域的過(guò)程。一般講，將某種或某類物質(zhì)從復(fù)雜的混合物中分離出來(lái)，以相對(duì)純的形式存在。純化

通過(guò)分離操作使目標(biāo)產(chǎn)物純度提高的過(guò)程，是進(jìn)一步從目標(biāo)產(chǎn)物中除去雜質(zhì)的分離操作。

純化操作可以是同一分離方法反復(fù)使用，如重結(jié)晶就是最常用的純化無(wú)機(jī)化合物的方法；純化也可以是多種分離方法的合理組合。濃縮

指將溶液中的一部分溶劑蒸發(fā)掉，使溶液中存在的所有溶質(zhì)的濃度都同等程度提高的過(guò)程。

濃縮過(guò)程也是一個(gè)分離過(guò)程，是溶劑與溶質(zhì)的相互分離，不同溶質(zhì)相互并不分離，它們?cè)谌芤褐械南鄬?duì)含量（摩爾分?jǐn)?shù)）不變。第二節(jié)制藥分離技術(shù)的研究?jī)?nèi)容和重要性一、制藥分離純化的定義從含有目的藥物成分的混合物中，經(jīng)提取、精制并加工制成高純度的、符合藥典規(guī)定的各種藥品的生產(chǎn)技術(shù)，稱為制藥分離純化技術(shù)，又稱下游技術(shù)或下游加工過(guò)程。二、制藥分離純化的重要性1.藥品生產(chǎn)，質(zhì)量第一藥品質(zhì)量的好壞直接關(guān)系到人民的身體健康和生命安危；藥品質(zhì)量是衡量制藥工業(yè)生產(chǎn)水平的重要標(biāo)志之一。2.制藥分離與純化技術(shù)對(duì)藥品質(zhì)量起著非常重要的作用藥物分離純化過(guò)程中要克服分離步驟多、加工周期長(zhǎng)、影響因素復(fù)雜、控制條件嚴(yán)格、生產(chǎn)過(guò)程中不確定性較大、收率低、重復(fù)性差等等弊端。綜合運(yùn)用多種現(xiàn)代分離與純化技術(shù)手段，保證藥品的有效性、穩(wěn)定性、均一性和純凈度，使藥品質(zhì)量符合國(guó)家藥典標(biāo)準(zhǔn)要求。藥物是一個(gè)復(fù)雜的多相系統(tǒng)，成分復(fù)雜；雜質(zhì)含量高，有效成分濃度較低；許多生物活性藥物通常很不穩(wěn)定；有些藥品還要求無(wú)菌操作，某些反應(yīng)過(guò)程須分批進(jìn)行，這就要求分離操作有一定的彈性，這些都對(duì)藥物分離純化技術(shù)和設(shè)備提出了較高的要求。3.分離純化技術(shù)是制藥工藝的重點(diǎn)分離純化過(guò)程的成本占制藥總成本的比例越來(lái)越高，對(duì)制藥生產(chǎn)起著決定性作用。合成藥物的分離成本是反應(yīng)成本的2~3倍；抗生素類藥物的分離費(fèi)用為發(fā)酵部分的3~4倍；新開(kāi)發(fā)的基因藥物和各種生物藥品分離純化費(fèi)用可占整個(gè)生產(chǎn)費(fèi)用的80%~90%。藥物生產(chǎn)原料的多樣性，反應(yīng)過(guò)程的復(fù)雜性，藥物質(zhì)量要求的嚴(yán)格性，使制藥分離純化技術(shù)發(fā)展迅速，許多新型分離純化技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生，成為制藥生產(chǎn)技術(shù)的重要組成部分之一。第三節(jié)

分離純化的原理與方法一、藥物混合物的來(lái)源及一般特性混合物多種多樣，由于混合物原料來(lái)源和反應(yīng)條件不同，其特性不同，成分的差異也很大；不同特性的混合物，需要采用不同的藥物分離純化方法，選擇不同的操作條件。根據(jù)混合物內(nèi)是否有相界面存在，混合物可分為均相混合物和非均相混合物兩大類。

均相混合物中，各組分均勻分布、相互溶解，形成單一相，如空氣、溶液等。

非均相混合物中，各組分之間互不相溶或部分互溶，物質(zhì)以不同的形態(tài)、不同的相態(tài)混合在一起，如菌懸液、油水混合液等。1.藥物混合物主要來(lái)源于三個(gè)方面：(1)天然物質(zhì)如水、空氣、動(dòng)植物體等，都含有多種成分。藥品生產(chǎn)中需向這些天然混合物中加入某些物質(zhì)，如向動(dòng)物的組織、藥用植物中加入水或乙醇等溶劑進(jìn)行浸取，以獲得含有目的藥物成分的混合物。一般情況下，天然物質(zhì)混合物的成分比較復(fù)雜。(2)化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)反應(yīng)過(guò)程獲得含有目的藥物成分的混合物，主要包含目的產(chǎn)物、副產(chǎn)物和未轉(zhuǎn)化的反應(yīng)物，可能還有催化劑、溶劑等。從百浪多息染料到磺胺類藥物(3)生物反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)生物反應(yīng)過(guò)程獲得含有目的藥物成分的混合物，主要包含目的產(chǎn)物、生物代謝的副產(chǎn)物、生物體、未被利用的培養(yǎng)基及其他物質(zhì)，混合物是一個(gè)復(fù)雜的多相系統(tǒng)。2.藥物混合物的性質(zhì)一方面是混合物中各組分的性質(zhì)；另一方面是混合物的總體性質(zhì)。這里涉及的混合物總體性質(zhì)主要有混合物的密度、粘度、熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、兩相密度差、表面張力、溶解度、分配系數(shù)、蒸氣壓、擴(kuò)散系數(shù)等。二、分離過(guò)程的本質(zhì)實(shí)例1：將食糖放入水中，糖溶解后會(huì)形成均勻的糖水溶液，溶解后，糖在水中趨于均勻分布，這是一個(gè)混合過(guò)程。當(dāng)要從水溶液中將糖取出時(shí)，則需要對(duì)體系做功，如加熱蒸發(fā)溶劑(水)，這是一個(gè)分離過(guò)程。糖與水的混合過(guò)程是自發(fā)進(jìn)行的，從水溶液中取出糖的分離過(guò)程則不能自發(fā)進(jìn)行。糖分子與水分子的混合過(guò)程是一個(gè)熵增加的過(guò)程，而分離過(guò)程是一個(gè)熵減少的過(guò)程。實(shí)例2：將己烷與水放在一個(gè)燒杯中，它們不能自發(fā)混合形成均勻的溶液，經(jīng)劇烈攪拌(做功)時(shí)，則相互分散，短時(shí)間內(nèi)形成均勻溶液。停止攪拌，則己烷和水又自發(fā)分離為互不相溶的兩相。實(shí)例2中混合過(guò)程不能自發(fā)進(jìn)行，而分離過(guò)程可以自發(fā)完成，這是因?yàn)轶w系中除濃度差(熵效應(yīng))外，還有水分子和己烷分子間的疏水相互作用勢(shì)能、水和己烷的密度差(重力勢(shì)能)以及水分子間的親水相互作用勢(shì)能，這些勢(shì)能都是對(duì)抗混合的，它們的總勢(shì)能要比驅(qū)使混合的熵效應(yīng)大得多，所以，混合過(guò)程不能自發(fā)進(jìn)行。實(shí)例3：Fe3＋和Ti4＋的混合實(shí)驗(yàn)。圖1-1中箭頭左邊表示隔板兩邊分別是Fe3＋和Ti4＋的水溶液，溶液中含鹽酸6mo1/L；箭頭右邊表示抽掉隔板后Fe3＋和Ti4＋自發(fā)混合均勻的情形。體系中除濃度差(嚴(yán)格地講為活度)外無(wú)其他勢(shì)場(chǎng)，濃度差對(duì)化學(xué)勢(shì)的貢獻(xiàn)屬熵的貢獻(xiàn)，熵增勢(shì)能驅(qū)使Fe3+和Ti4+在整個(gè)體系范圍內(nèi)從有序向無(wú)序變化，最后在整個(gè)空間內(nèi)濃度達(dá)到一致。圖1-2隔板的一邊是含F(xiàn)e3＋和Ti4＋的6mo1/L的鹽酸水溶液，另一邊是乙醚。抽掉中間的隔板后，乙醚和水因互不相溶而形成兩相，達(dá)到平衡后，Ti4＋留在下面的水相，而Fe3+進(jìn)入了上面的乙醚相中。這是一個(gè)非均相體系，因?yàn)樵诜蔷囿w系中，除了濃度差外，還存在其他勢(shì)能的作用。Fe3＋在鹽酸水溶液中生成的[FeCl4]?配陰離子與質(zhì)子化的乙醚陽(yáng)離子(C2H5)2OH+

生成離子締合物[C2H5)OH]+[FeCl4]?。Fe3+也存在兩個(gè)作用方向相反的勢(shì)能，一個(gè)是Fe3+濃度差產(chǎn)生的化學(xué)勢(shì)（熵效應(yīng)）驅(qū)使Fe3+均勻分布在整個(gè)空間，另一個(gè)是Fe3+生成離子締合物[(C2H5)OH]+[FeCl4]?的親溶劑(疏水)勢(shì)能驅(qū)使Fe3+進(jìn)入乙醚相。親溶劑勢(shì)能遠(yuǎn)大于濃度差化學(xué)勢(shì)，所以，最終Fe3+進(jìn)入乙醚相。對(duì)于Ti4+，主要存在兩個(gè)作用方向相反的勢(shì)能，一個(gè)是Ti4+的親水作用勢(shì)能驅(qū)使Ti4+留在水相，另一個(gè)是Ti4+的濃度差產(chǎn)生的化學(xué)勢(shì)（熵效應(yīng)）驅(qū)使Ti4+均勻分布在整個(gè)空間。由于Ti4+的親水作用勢(shì)能遠(yuǎn)大于濃度差化學(xué)勢(shì)，所以，Ti4+最終留在了水相?；旌匣蚍蛛x過(guò)程自發(fā)進(jìn)行的判斷

G總

=勢(shì)能項(xiàng)

+熵項(xiàng)

=μi+RTlnαi(1?1）G總是體系總自由能(吉布斯)，勢(shì)能項(xiàng)包括了多種可能的化學(xué)相互作用。均相體系中只存在濃度差，熵效應(yīng)驅(qū)使體系自發(fā)混合，形成整體均勻的體系。非均相體系中，除濃度差外，還存在各種相互作用(勢(shì)能)，各組分趨向于分配在低勢(shì)能相(自由能降低)，即如果混合或分離過(guò)程體系總自由能降低，則混合或分離可以自發(fā)進(jìn)行。三、分離純化過(guò)程1.原料、產(chǎn)物、分離劑、分離裝置組成了分離純化系統(tǒng)。分離純化過(guò)程的簡(jiǎn)單示意圖如圖1?3。分離裝置如分液漏斗、離心機(jī)、超臨界流體萃取儀等。通過(guò)加入能量（如蒸餾分離中的加熱）或分離劑（如沉淀分離中加入的沉淀劑），使目標(biāo)產(chǎn)物達(dá)到一定純度。圖1-3分離純化過(guò)程的示意圖能量----如蒸餾分離中的加熱分離劑----如沉淀分離中加入的沉淀劑原料為某種混合物，產(chǎn)品為不同組分或相的物流。分離劑是分離過(guò)程的輔助物質(zhì)或推動(dòng)力，它可以是某種形式的能量，也可以是某一種物質(zhì)，如蒸餾過(guò)程的分離劑是熱能，液―液萃取過(guò)程的分離劑是萃取劑，離子交換過(guò)程的分離劑是離子交換樹脂。分離裝置主要提供分離場(chǎng)所或分離介質(zhì)。隨著原料來(lái)源的不同，對(duì)分離程度的要求不同，所選用的分離劑不同，分離裝置將有很大差異。另外，對(duì)于某一混合物的分離要求，有時(shí)用一種分離方法就能完成，但大多數(shù)情況下，需要用兩種、甚至多種分離方法才能實(shí)現(xiàn)分離，有時(shí)分離技術(shù)上可行，但經(jīng)濟(jì)上不一定可行，需要將幾種分離技術(shù)優(yōu)化組合，才能達(dá)到高效分離的目的。綜上所述，對(duì)于某一混合物的分離過(guò)程，其分離工藝和設(shè)備是多種多樣的。2.用于分離的物理、化學(xué)或生物學(xué)性質(zhì)分離純化混合物是利用不同物質(zhì)之間物理、化學(xué)或生物學(xué)性質(zhì)的差異。通常用于分離的物質(zhì)性質(zhì)列于表1?1。通過(guò)表1?1中不同物質(zhì)的物理和化學(xué)性質(zhì)差異與外場(chǎng)能量可以有多種組合形式，能量的作用方式也可以有變化，因此，衍生出來(lái)的分離方法也就多種多樣。例如，利用物質(zhì)沸點(diǎn)（揮發(fā)性）的差異設(shè)計(jì)的蒸餾分離，因?yàn)榧訜岱绞交驐l件的改變，就可以有常壓（加熱）蒸餾、減壓（加熱）蒸餾、亞沸蒸餾等不同的蒸餾技術(shù)。表1?1通常用于分離的物理性質(zhì)物理性質(zhì)力學(xué)性質(zhì)熱力學(xué)性質(zhì)電磁性質(zhì)輸送性質(zhì)密度、摩擦因素、表面張力、尺寸、質(zhì)量熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、臨界點(diǎn)、蒸汽壓、溶解度、分配系數(shù)、吸附電導(dǎo)率、介電常數(shù)、遷移率、電荷、淌度、磁化率擴(kuò)散系數(shù)、分子飛行速度化學(xué)性質(zhì)熱力學(xué)性質(zhì)反應(yīng)速率反應(yīng)平衡常數(shù)、化學(xué)吸附平衡常數(shù)、離解常數(shù)、電離常數(shù)反應(yīng)速率常數(shù)生物學(xué)性質(zhì)生物親和力、生物吸附平衡、生物學(xué)反應(yīng)速率常數(shù)四、分離方法的分類1.按被分離物質(zhì)的性質(zhì)分類(1)物理分離法

按被分離組分物理性質(zhì)的差異，采用適當(dāng)?shù)奈锢硎侄芜M(jìn)行分離。如離心分離、電磁分離。(2)化學(xué)分離法

按被分離組分化學(xué)性質(zhì)的差異，通過(guò)適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)過(guò)程使其分離。如沉淀分離、溶劑萃取、色譜分離、選擇性溶解。(3)物理化學(xué)分離法

按被分離組分物理化學(xué)性質(zhì)的差異進(jìn)行分離如蒸餾、揮發(fā)、電泳、區(qū)帶熔融、膜分離。電泳膜分離2.按分離過(guò)程的本質(zhì)分類(1)平衡分離過(guò)程

利用外加能量或分離劑，使原混合物體系形成新的相界面，利用互不相溶的兩相界面上的平衡關(guān)系使均相混合物得以分離的方法。如溶劑萃取，向含有待分離溶質(zhì)的均相水溶液中加入有機(jī)溶劑(一般含有萃取劑)形成互不相溶的有機(jī)相?水相兩相體系，利用溶質(zhì)在兩相中分配系數(shù)的差異，平衡后，目標(biāo)溶質(zhì)進(jìn)入有機(jī)相，共存溶質(zhì)留在水相。表1?2常見(jiàn)的平衡分離方法過(guò)程名稱原料分離劑產(chǎn)品分離原理蒸發(fā)蒸餾吸收萃取結(jié)晶吸附干燥浸取離子交換液體液體氣體液體液體氣體或液體濕物料固體液體熱熱不揮發(fā)性液體不互溶液體冷或熱固體吸附劑熱溶劑固體樹脂液體+蒸汽液體+蒸汽液體+氣體液體+液體液體+固體固體+液體或氣體固體+蒸汽固體+液體液體+固體蒸汽壓不同蒸汽壓不同溶解度不同溶解度不同過(guò)飽和吸附力不同濕組分蒸發(fā)溶解度不同離子的可交換性(2)速度差分離過(guò)程

速度差分離過(guò)程是一種利用外加能量，強(qiáng)化特殊梯度場(chǎng)(重力梯度、壓力梯度、溫度梯度、濃度梯度、電位梯度等)，用于非均相混合物分離的方法。樣品為固體和液體，或固體和氣體，或液體和氣體的非均相混合物時(shí)，可利用力學(xué)的能量，如重力或壓力進(jìn)行分離。如液固混合物，當(dāng)固體顆粒足夠大，在重力場(chǎng)中放置較短時(shí)間可自然沉淀而分離；當(dāng)固體顆粒很小、顆粒密度也不高時(shí)，顆粒下沉速度會(huì)很慢，這時(shí)就需要外加離心力場(chǎng)，甚至高速或超速離心力場(chǎng)，或采用過(guò)濾材料等形成不同物質(zhì)移動(dòng)的速度差，從而實(shí)現(xiàn)分離。如將電解質(zhì)溶液置于直流電場(chǎng)中，以陽(yáng)離子交換膜作為分離介質(zhì)，在電位梯度的作用下，溶液中的帶電離子就會(huì)定向移動(dòng)，因陽(yáng)離子交換膜只允許陽(yáng)離子通過(guò)，這樣就可以從溶液中分離出陽(yáng)離子。表1-3速度差分離方法過(guò)程名稱原料分離劑產(chǎn)品分離原理氣體擴(kuò)散熱擴(kuò)散電滲析電泳反滲透超過(guò)濾氣體氣體或液體液體液體液體液體壓力梯度和膜濕度梯度電場(chǎng)和膜電場(chǎng)壓力梯度和膜壓力梯度和膜氣體氣體或液體液體液體液體+液體液體+液體多孔膜中擴(kuò)散的速率差異熱擴(kuò)散速率差異

膜對(duì)不同離子的選擇性滲透膠質(zhì)在電場(chǎng)下的遷移速率差異溶質(zhì)溶解度與溶劑在膜中的擴(kuò)散速率分子大小差異(3)反應(yīng)分離過(guò)程

反應(yīng)分離過(guò)程是一種利用外加能量或化學(xué)試劑，促進(jìn)化學(xué)反應(yīng)達(dá)到分離的方法。反應(yīng)分離法既可以利用反應(yīng)體，也可以不利用反應(yīng)體。反應(yīng)體又可分為再生型反應(yīng)體、一次性反應(yīng)體和生物體型反應(yīng)體。再生型反應(yīng)體在可逆反應(yīng)或平衡交換反應(yīng)中利用反應(yīng)體進(jìn)行分離反應(yīng)，當(dāng)其分離作用逐漸消失時(shí)，需要進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑偕磻?yīng)，使其活化再生。一次性反應(yīng)體在與被分離物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)后，其化學(xué)結(jié)構(gòu)也會(huì)發(fā)生不可逆的改變。如煙道氣脫硫工藝中，欲除去的SO2氣體與作為反應(yīng)體（吸附劑）的石灰水作用后形成石膏被分離掉。生物體型反應(yīng)體：在利用生物體（微生物）作為反應(yīng)體進(jìn)行污水處理時(shí)，溶解在污水中的有機(jī)物質(zhì)（BOD）被微生物分解為CO和水而分離。表1-4常見(jiàn)的反應(yīng)分離方法反應(yīng)體反應(yīng)體類型反

應(yīng)

類

型分

離

方

法有反應(yīng)體再

生

型可逆反應(yīng)或平衡交換反應(yīng)離子交換、螯合交換、反應(yīng)萃取、反應(yīng)吸收一

次

性不可逆反應(yīng)反應(yīng)吸收、反應(yīng)結(jié)晶、中和反應(yīng)、氧化、還原生

物

體生

物

反

應(yīng)活

性

污

泥無(wú)反應(yīng)體電化學(xué)反應(yīng)濕

式

精

練第四節(jié)分離純化方法的評(píng)價(jià)通過(guò)方法的分離度、回收率、富集倍數(shù)、準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性等對(duì)分離方法加以評(píng)價(jià)。但在實(shí)際使用過(guò)程中，還需考慮更多的問(wèn)題，如設(shè)備成本、有無(wú)環(huán)境污染、使用成本、對(duì)被分離物質(zhì)是否有破壞等。(1)回收率

回收率是分離中最重要的一個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)，它反映的是被分離物在分離過(guò)程中損失量的多少，是分離方法準(zhǔn)確性（可靠性）的表征，其計(jì)算公式如下：

R=Q/Q0×100%(1?2）R為回收率；Q為實(shí)際回收量；Q0為理論回收總量。對(duì)回收率的要求要根據(jù)分離目的或經(jīng)濟(jì)價(jià)值來(lái)決定。通常情況下對(duì)回收率的要求是：1%以上的常量組分的回收率應(yīng)大于99%，痕量組分的回收率應(yīng)大于90%或95%?；厥章室部梢员硎境苫厥找蜃?，即R=Q/Q0

測(cè)定回收率的方法很多，通常采用標(biāo)準(zhǔn)加入法和標(biāo)準(zhǔn)樣品法。標(biāo)準(zhǔn)加入法是在樣品中準(zhǔn)確加如已知量目標(biāo)分離物的標(biāo)準(zhǔn)品，用待檢驗(yàn)的分離方法分離該加標(biāo)后的樣品，計(jì)算出該分離方法對(duì)目標(biāo)組分的回收率。如果樣品本身含有目標(biāo)分離物質(zhì)，需同時(shí)測(cè)定其含量，并從加標(biāo)樣品的測(cè)定結(jié)果中扣除目標(biāo)物的原含量值。標(biāo)準(zhǔn)加入法實(shí)質(zhì)就是以待測(cè)試樣為基準(zhǔn)物，加入不同濃度的標(biāo)準(zhǔn)物，得到標(biāo)準(zhǔn)曲線，與X軸的交點(diǎn)即是待測(cè)物質(zhì)的濃度，相當(dāng)于把待測(cè)試樣作為了背景值。可以抵消基體效應(yīng)。標(biāo)準(zhǔn)樣品法是用待檢驗(yàn)的分離方法分離標(biāo)準(zhǔn)樣品，計(jì)算出該分離方法對(duì)目標(biāo)組分的回收率。所謂標(biāo)準(zhǔn)樣品是指與待分離樣品具有相似基體組成、待分離物質(zhì)的含量已知（如不同實(shí)驗(yàn)室采用不同方法進(jìn)行過(guò)準(zhǔn)確測(cè)定）的樣品。(2)分離因子

分離因子表示兩種物質(zhì)被分離的程度，它與這兩種物質(zhì)的回收率密切相關(guān)，回收率相差越大，分離效果越好。假設(shè)A為目標(biāo)分離組分，B為共存組分，則A對(duì)B的分離因子SA，B定義為：

(1?3)從式(1?3)可知，分離因子既與分離前樣品中A與B的比例相關(guān)，也與分離后二者的比例相關(guān)。在定量分離中，目標(biāo)組分的回收率接近100%，即回收因子QA/Q0，A接近1，這時(shí)分離因子等于B的回收因子的倒數(shù)。分離因子的數(shù)值越大，分離效果越好。(3)富集倍數(shù)

富集是通過(guò)分離將目標(biāo)組分在樣品中的摩爾分?jǐn)?shù)提高的一個(gè)過(guò)程，反過(guò)來(lái)說(shuō)就是基體組分摩爾分?jǐn)?shù)減少的過(guò)程。富集操作過(guò)程分離出的目標(biāo)組分比例越高或基體組分比例越低，則富集后的樣品中目標(biāo)組分的摩爾分?jǐn)?shù)越大。富集倍數(shù)定義為富集后目標(biāo)組分的回收率和基體組分的回收率之比，即：(1?4)富集的對(duì)象通常都是含量在百萬(wàn)分之幾以下的微量和痕量組分，對(duì)富集倍數(shù)的大小視樣品中組分的最初含量和后續(xù)分析方法中所用檢測(cè)技術(shù)靈敏度的高低而定。高靈敏度和高選擇性的測(cè)定方法有時(shí)不僅無(wú)需富集，相反還要將樣品進(jìn)行適當(dāng)?shù)南♂尅８咝Ш透哌x擇性的分離技術(shù)可以達(dá)到數(shù)萬(wàn)倍甚至數(shù)十萬(wàn)倍的富集倍數(shù)。第四節(jié)

制藥分離純化的工藝過(guò)程一、制藥分離與純化過(guò)程的特點(diǎn)絕大多數(shù)藥物分離與純化方法來(lái)源于化學(xué)品的分離方法，大約80%的化工分離方法可應(yīng)用于藥物分離技術(shù)中。生物分離一般比化工分離難度大，藥品不同于一般的工業(yè)產(chǎn)品，其藥品生產(chǎn)必須執(zhí)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP)。藥品的特殊性使得藥物分離與純化過(guò)程與一般化工分離過(guò)程存在著明顯的差異。第一，藥品種類繁多，性質(zhì)差異較大，致使混合物復(fù)雜多樣。目前世界上有藥物2萬(wàn)余種。我國(guó)目前有中藥制劑5100多種，西藥制劑4000多種，共有各種藥物制劑近萬(wàn)種，中藥材5000余種。第二，混合物中欲分離的目的藥物成分含量低，常需多步分離，致使收率較低。例發(fā)酵液中抗生素的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1%~3%，酶為0.1%~0.5%，維生素B12為0.002%~0.005%，胰島素不超過(guò)0.01%，單克隆抗體不超過(guò)0.0001%，而雜質(zhì)含量卻很高，并且雜質(zhì)往往與目的藥物成分有相似的結(jié)構(gòu)，從而加大了分離的難度。第三，藥物成分的穩(wěn)定性通常較差，使分離與純化方法的選擇受到很大限制，必須嚴(yán)格控制操作條件。如青霉素發(fā)酵液在整個(gè)分離純化過(guò)程中，始終控制在10℃以下如生物活性藥物對(duì)溫度、酸堿度、某些有機(jī)溶劑等都十分敏感，易引起藥物的失活或分解。

青霉素第四，藥品質(zhì)量要求高。藥品生產(chǎn)要求質(zhì)量第一，確保藥品的安全有效、穩(wěn)定均一，才能保證達(dá)到防病治病、保護(hù)健康的目的。如果在質(zhì)量上不嚴(yán)格要求，就會(huì)對(duì)患者造成危害，形成各種藥源性疾病。依據(jù)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)，藥品只有合格品與不合格品，所有不合格藥品不準(zhǔn)出廠，不準(zhǔn)銷售，不準(zhǔn)使用。第五，某些藥物在分離與純化過(guò)程中，還要求無(wú)菌操作對(duì)于基因工程產(chǎn)品，還應(yīng)注意藥物生物安全問(wèn)題，即在密閉環(huán)境下操作，防止因生物體擴(kuò)散對(duì)環(huán)境造成危害。二、藥物分離與純化的一般工藝過(guò)程由于藥品的品種多，原料來(lái)源廣泛，反應(yīng)過(guò)程多種多樣，使其生成的含有目的藥物成分的混合物組成復(fù)雜，分離與純化工藝及設(shè)備各不相同。按生產(chǎn)過(guò)程的性質(zhì)劃分，分離與純化工藝過(guò)程可劃分為四個(gè)階段，即分離純化前的預(yù)處理、提取、精制、成品加工。其一般工藝過(guò)程如圖1-4所示。圖1-4藥物分離與純化的一般工藝過(guò)程

(1)分離純化前的預(yù)處理

利用凝聚、絮凝、沉淀等技術(shù)，除去部分雜質(zhì)，改變流體特性，以利于固―液分離；經(jīng)離心分離、膜分離等固―液分離操作后，分別獲得固相和液相。若目的藥物成分存在于固相(如胞內(nèi)產(chǎn)物)，則將收集的固相(如細(xì)胞)進(jìn)行細(xì)胞破碎和細(xì)胞碎片的分離，最終使目的藥物成分存在于液相中，便于下一步的提取分離操作。(2)提取

分離純化操作的主要步驟。利用超濾、萃取、吸附、離子交換等分離技術(shù)進(jìn)行提取操作，除去與產(chǎn)物性質(zhì)差異較大的雜質(zhì)，提高目的藥物成分的濃度，為下一步的精制操作奠定基礎(chǔ)。(3)精制

藥物分離純化操作的關(guān)鍵步驟。采用結(jié)晶、色譜分離、冷凍干燥等對(duì)產(chǎn)物有較高選擇性的純化技術(shù)，除去與目的藥物成分性質(zhì)相近的雜質(zhì)，達(dá)到精制的目的。(4)成品加工

根據(jù)藥品應(yīng)用的要求和國(guó)家藥典的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，精制后還需進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾和去熱原、于燥、造粒、分級(jí)過(guò)篩等成品加工操作，經(jīng)檢驗(yàn)合格后包裝，完成生產(chǎn)過(guò)程。上述藥物分離純化工藝過(guò)程可劃分為兩部分，初步分離和高度純化。第五節(jié)

藥物分離純化技術(shù)的發(fā)展藥品生產(chǎn)中反應(yīng)生成的混合物成分越來(lái)越復(fù)雜，而藥品質(zhì)量要求不斷提高。人們的環(huán)保和節(jié)能意識(shí)進(jìn)一步增強(qiáng)，對(duì)藥物分離純化技術(shù)提出了愈來(lái)愈高的要求，促使傳統(tǒng)分離技術(shù)的提高和完善，使其能從含量較少的混合物中分離、提取有價(jià)值的藥用物質(zhì)，并且不斷開(kāi)發(fā)多種新型分離技術(shù)，研究各種分離純化技術(shù)的相互交叉和滲透。一、傳統(tǒng)分離技術(shù)的提高和完善隨著新材料的開(kāi)發(fā)、加工制造手段的提高、各種分離技術(shù)的偶合，傳統(tǒng)分離技術(shù)得到了不斷的提高和完善，并賦予傳統(tǒng)分離技術(shù)新的內(nèi)涵。如精餾、吸收中采用新型材料制造填料，填料形狀的改進(jìn)，都使得精餾、吸收的效率有了較大的提高，如各種新型高效過(guò)濾機(jī)械和萃取機(jī)械的研制成功，提高了產(chǎn)品的收率和生產(chǎn)效率。二、新型分離與純化技術(shù)的研究和開(kāi)發(fā)1．新型分離介質(zhì)的研究開(kāi)發(fā)約每10年研究和開(kāi)發(fā)一項(xiàng)新的膜分離技術(shù)，如微濾、透析、電滲析、反滲透、超濾、氣體分離膜、滲透熬發(fā)(滲透氣化)等。膜材料和膜制造工藝是技術(shù)關(guān)鍵，只有開(kāi)發(fā)研制出性能良好、價(jià)格低廉的膜，才能不斷提高已經(jīng)工業(yè)化的膜分離技術(shù)的應(yīng)用水平，拓展應(yīng)用范圍，才能有效實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室向工業(yè)化的轉(zhuǎn)化，才能開(kāi)拓一些新型的膜分離技術(shù)。最早的離子交換劑是天然物質(zhì)（如泡沸石），隨著化學(xué)工業(yè)的發(fā)展，合成高分子離子交換樹脂的工藝水平不斷提高，新型離子交換樹脂材料不斷被開(kāi)發(fā)應(yīng)用，如大網(wǎng)格樹脂、分離純化蛋白質(zhì)的離子交換劑等，離子交換分離技術(shù)在制藥工業(yè)中已廣泛應(yīng)用于水處理、抗生素的分離、中藥的提取分離、蛋白質(zhì)的分離純化等生產(chǎn)中。沸石離子交換樹脂近年來(lái)，色譜分離技術(shù)正逐漸從實(shí)驗(yàn)室走向工業(yè)規(guī)模，其關(guān)鍵是提高色譜介質(zhì)的機(jī)械強(qiáng)度，研制適于分離規(guī)模的色譜介質(zhì)，開(kāi)發(fā)各種新型高選擇性固定相；新型色譜分離技術(shù)成功放大應(yīng)用，為制藥工業(yè)提供了分離效率高、使用方便、用途廣泛的分離技術(shù)。2.各種分離與純化技術(shù)的融合各種分離與純化技術(shù)之間是可以相互結(jié)合、相互交叉、相互滲透的，并顯示出良好的分離性能和發(fā)展前景，如將蒸餾技術(shù)與其他分離技術(shù)結(jié)合，形成膜蒸餾、萃取蒸餾等新型分離技術(shù)；將反應(yīng)和精餾偶合，形成反應(yīng)精餾技術(shù)將親和技術(shù)與其他分離技術(shù)結(jié)合，形成親和色譜、親和過(guò)健、親和膜分離等新型分離技術(shù)；這些融合了的分離技術(shù)具有較高的選擇性和分離效率。萃取蒸餾膜蒸餾3.其他新型分離與純化技術(shù)如雙水相萃取、超臨界流體萃取、反膠團(tuán)萃取等新型分離技術(shù)。它們?cè)谥扑幑I(yè)中應(yīng)用較廣泛，雙水相萃取用于生物物質(zhì)如酶、蛋白質(zhì)、細(xì)胞器和菌體碎片的分離；超臨界流體萃取在天然物質(zhì)有效成分的提取方面應(yīng)用較多；反膠團(tuán)萃取分離技術(shù)已在溶菌酶、細(xì)胞色素C等藥物的生產(chǎn)中應(yīng)用.電泳分離技術(shù)經(jīng)過(guò)近半個(gè)多世紀(jì)的發(fā)展，特別是電泳技術(shù)原理的不斷擴(kuò)展，電泳儀器和檢測(cè)手段不斷完善，使之成為實(shí)驗(yàn)室中強(qiáng)有力的分析、鑒定和分離技術(shù)，并從實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用逐漸擴(kuò)大到制備規(guī)模，如膠體粒子、蛋白質(zhì)、氨基酸、病毒等的分