化學(xué)藥品注射劑風(fēng)險控制講習(xí)班-3質(zhì)量穩(wěn)定性 2008.11.1

化學(xué)藥品注射劑質(zhì)量及穩(wěn)定性

研究與風(fēng)險控制一、前言二、質(zhì)量及穩(wěn)定性研究的現(xiàn)狀三、質(zhì)量及穩(wěn)定性研究與風(fēng)險控制四、小結(jié)一、前言質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究的目的質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究的原則、關(guān)注點與風(fēng)險分析一、前言質(zhì)量研究的目的

--揭示藥品的品質(zhì)，制訂合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

--指導(dǎo)處方工藝的篩選

--建立進(jìn)行穩(wěn)定性試驗的分析方法穩(wěn)定性研究的目的

--篩選和確認(rèn)處方工藝及直接接觸藥品的包裝材料和容器

--確定藥品的有效期質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究的原則、關(guān)注點與風(fēng)險分析-質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究的原則《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則》《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導(dǎo)原則》《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《化學(xué)藥品仿制研究技術(shù)指導(dǎo)原則》

國食藥監(jiān)[2008]7號文附件1：化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）一、前言質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究的原則、關(guān)注點與風(fēng)險分析

--質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究的關(guān)注點雜質(zhì)控制無菌控制輔料控制一、前言質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究的原則、關(guān)注點與風(fēng)險分析

-質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究的風(fēng)險分析

1、雜質(zhì)分析通過原料藥的合成工藝、制劑的處方工藝分析可能存在的雜質(zhì)通過穩(wěn)定性研究分析可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物通過方法研究與驗證分析其對雜質(zhì)控制的可靠性通過安全性研究結(jié)果和方法誤差分析雜質(zhì)限度的合理性

2、輔料用量分析通過制劑的處方工藝、穩(wěn)定性及安全性研究結(jié)果分析輔料用量的合理性通過方法研究與驗證分析其對輔料控制的可靠性

3、無菌分析通過無菌檢查方法研究與驗證分析其對無菌控制的可靠性通過穩(wěn)定性試驗、容器密封性試驗分析產(chǎn)品的無菌情況一、前言二、質(zhì)量及穩(wěn)定性研究的現(xiàn)狀認(rèn)識不到位，缺乏風(fēng)險意識關(guān)注點錯位，重視質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，忽視風(fēng)險分析、評估及控制研究不系統(tǒng)，內(nèi)容不全面，未針對注射劑型的特點質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究與處方工藝研究、安全性研究脫節(jié)明確幾點共識：

--質(zhì)量源于設(shè)計、過程決定質(zhì)量、檢驗揭示品質(zhì)

--樹立風(fēng)險分析、評估和風(fēng)險控制的意識

--關(guān)注關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)對產(chǎn)品安全性有效性的影響（雜質(zhì)、無菌、輔料用量等）

--關(guān)注處方工藝研究、安全性研究與質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究的關(guān)系（原料藥的合成工藝、制劑的處方工藝、輔料的性能和安全性等）

--針對注射劑型的特點進(jìn)行系統(tǒng)、全面的研究三、質(zhì)量及穩(wěn)定性研究與風(fēng)險控制

（一）總體思路（二）具體的研究內(nèi)容與結(jié)果評價（三）風(fēng)險分析、評估與風(fēng)險控制三、質(zhì)量及穩(wěn)定性研究與風(fēng)險控制（一）總體思路

--控制安全性風(fēng)險：強化雜質(zhì)、輔料、無菌等與安全性相關(guān)的質(zhì)量的研究

--整體性和系統(tǒng)性：強化質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究與處方工藝研究、非臨床安全性研究、臨床研究的關(guān)系

--風(fēng)險分析、評估與控制：強化風(fēng)險分析和評估，通過科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯窟^程控制風(fēng)險，確保注射劑產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控（二）具體的研究內(nèi)容與結(jié)果評價一般性的技術(shù)要求-相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則針對性的技術(shù)要求-化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）

--在一般性技術(shù)要求的基礎(chǔ)上制定

--針對注射劑研究和評價存在的突出問題

--分析影響注射劑臨床使用安全性的主要因素

--考慮品種的上市基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用基礎(chǔ)強化了雜質(zhì)等與安全性相關(guān)的質(zhì)量指標(biāo)的技術(shù)要求三、質(zhì)量及穩(wěn)定性研究與風(fēng)險控制（1）質(zhì)量研究通過全面、系統(tǒng)、科學(xué)的質(zhì)量研究工作，揭示能夠保證藥品安全性和有效性的內(nèi)在品質(zhì)要求，并在此基礎(chǔ)上制定可以控制藥品內(nèi)在品質(zhì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確定質(zhì)量研究的項目、建立并驗證分析方法、規(guī)定相關(guān)項目的限度，制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)三、質(zhì)量及穩(wěn)定性研究與風(fēng)險控制確定質(zhì)量研究的項目建立并驗證分析方法規(guī)定相關(guān)項目的限度制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)三、質(zhì)量及穩(wěn)定性研究與風(fēng)險控制質(zhì)量研究項目的確定通用性項目：中國藥典、指導(dǎo)原則等例如：pH值/酸堿度、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、滲透壓、有關(guān)物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、不溶性微粒、可見異物、含量等三、質(zhì)量及穩(wěn)定性研究與風(fēng)險控制針對性項目：與劑型、具體品種等相關(guān)例如：大容量注射液的重金屬、粉針劑的干燥失重/水分；抗生素等發(fā)酵來源藥品的異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)三、質(zhì)量及穩(wěn)定性研究與風(fēng)險控制關(guān)注問題：

抗氧劑、穩(wěn)定劑和增溶劑等可能影響產(chǎn)品安全性的輔料，應(yīng)視具體情況進(jìn)行定量檢查三、質(zhì)量及穩(wěn)定性研究與風(fēng)險控制建立并驗證分析方法常規(guī)項目：現(xiàn)行版藥典收載的方法例如：pH值/酸堿度、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、干燥失重/水分、滲透壓、細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)、不溶性微粒、重金屬等三、質(zhì)量及穩(wěn)定性研究與風(fēng)險控制方法適用性：輔料、雜質(zhì)等干擾方法的修訂：試驗或文獻(xiàn)依據(jù)新建立的方法：明確方法選擇的依據(jù)，并進(jìn)行詳細(xì)的方法學(xué)研究，驗證方法的可行性三、質(zhì)量及穩(wěn)定性研究與風(fēng)險控制與具體品種相關(guān)的檢測方法例如：鑒別、有關(guān)物質(zhì)檢查、含量測定等方法的建立與驗證可參考相關(guān)的指導(dǎo)原則：《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則》《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導(dǎo)原則》《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》《中國藥典》附錄中有關(guān)的指導(dǎo)原則三、質(zhì)量及穩(wěn)定性研究與風(fēng)險控制方法驗證的內(nèi)容應(yīng)根據(jù)檢測項目的要求，結(jié)合所采用分析方法確定同一分析方法用于不同的檢測項目其驗證要求不同有關(guān)物質(zhì)檢查和含量測定通常要采用兩種或兩種以上的方法進(jìn)行對比研究，比較方法的優(yōu)劣，擇優(yōu)選擇三、質(zhì)量及穩(wěn)定性研究與風(fēng)險控制三、質(zhì)量及穩(wěn)定性研究與風(fēng)險控制規(guī)定相關(guān)項目的限度常規(guī)檢查項：參考《中國藥典》等與具體品種相關(guān)的檢測項目：參考相關(guān)指導(dǎo)原則，限度的確定要有試驗或文獻(xiàn)依據(jù)關(guān)注問題：雜志限度創(chuàng)新性藥物：基于雜質(zhì)安全性評價的結(jié)果國外上市但國內(nèi)未上市藥物：基于國外上市產(chǎn)品的雜質(zhì)檢測結(jié)果、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的控制要求，原則上限度的控制不能低于國外上市產(chǎn)品的要求如果達(dá)不到國外上市產(chǎn)品的控制要求，或無法獲得國外上市產(chǎn)品的質(zhì)量控制信息，參照創(chuàng)新性藥物的要求，進(jìn)行相應(yīng)的安全性研究

三、質(zhì)量及穩(wěn)定性研究與風(fēng)險控制國內(nèi)上市藥物及其改劑型、改鹽品種必須與上市產(chǎn)品（原則上為原發(fā)廠產(chǎn)品）通過質(zhì)量對比研究確定限度的合理性；雜質(zhì)的種類和含量應(yīng)不多（高）于以上市產(chǎn)品如果雜質(zhì)種類增多、含量增加，則應(yīng)通過加強原輔料質(zhì)量控制、優(yōu)化處方工藝等降至上市產(chǎn)品規(guī)定的指控限度內(nèi)；仍達(dá)不到要求，則進(jìn)行必要的安全性研究如果上市產(chǎn)品雜質(zhì)限度的確定依據(jù)也不充分，則不宜通過對比研究確定研制產(chǎn)品的限度三、質(zhì)量及穩(wěn)定性研究與風(fēng)險控制制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（項目、方法、限度）項目的確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容：藥品名稱，含量限度，性狀，鑒別，檢查，含量（效價）測定，類別，規(guī)格，貯藏，有效期三、質(zhì)量及穩(wěn)定性研究與風(fēng)險控制

檢查項一般包括：pH值/酸堿度、滲透壓、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、有關(guān)物質(zhì)、干燥失重/水分、細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、不溶性微粒、重金屬、可見異物、裝量/裝量差異等注意根據(jù)劑型、具體品種特點確定檢查項例如，抗生素類一般還包括異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)等；大、小容量注射液不包括干燥失重/水分

三、質(zhì)量及穩(wěn)定性研究與風(fēng)險控制關(guān)注問題：根據(jù)研究結(jié)果確定是否對抗氧劑、穩(wěn)定劑和增溶劑等輔料設(shè)定必要的檢測項目特別關(guān)注質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中和產(chǎn)品安全性、有效性相關(guān)的項目是否全面；仿制藥應(yīng)注意根據(jù)藥品特點完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)三、質(zhì)量及穩(wěn)定性研究與風(fēng)險控制檢測方法的選擇--經(jīng)過方法學(xué)驗證--符合“準(zhǔn)確，靈敏，簡便，快速”的原則--有一定的適用性和重現(xiàn)性三、質(zhì)量及穩(wěn)定性研究與風(fēng)險控制雜質(zhì)檢查：用于限度試驗應(yīng)選取靈敏度和專屬性強的分析方法；用于定量試驗則應(yīng)選用準(zhǔn)確性好、靈敏度高和專屬性強的分析方法定量測定：當(dāng)鑒別和純度檢查保證了專屬性和純度的情況下，關(guān)注準(zhǔn)確性、穩(wěn)定性和可重復(fù)性仿制藥：新建方法較國家藥品標(biāo)準(zhǔn)種收載的方法在檢測專屬性、靈敏度、準(zhǔn)確性、穩(wěn)定性、耐用性等方面有明顯提高三、質(zhì)量及穩(wěn)定性研究與風(fēng)險控制重點關(guān)注的問題輔料問題抗氧劑、穩(wěn)定劑和增溶劑等的定量檢查雜質(zhì)問題有機雜質(zhì)（即有關(guān)物質(zhì)）檢查的方法建立、驗證和限度確定無菌檢查方法問題無菌檢查方法的驗證，消除供試品抑菌性的影響三、質(zhì)量及穩(wěn)定性研究與風(fēng)險控制輔料問題--輔料自身的毒性、刺激性例如：苯酚、吐溫-80等--輔料用量的變化可能影響藥品質(zhì)量，進(jìn)而影響藥品的安全性和有效性例如：抗氧劑的有效性等視具體情況經(jīng)行定量檢查研究，并根據(jù)研究結(jié)果確定是否定如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)三、質(zhì)量及穩(wěn)定性研究與風(fēng)險控制三、質(zhì)量及穩(wěn)定性研究與風(fēng)險控制例如：IronDextranInjection（右旋糖苷鐵注射液）美國藥典：抑菌劑苯酚不得過0.5%

中國藥典：未作規(guī)定FenoldopamMesylateInjection（甲磺酸非諾多泮注射液）美國藥典：抗氧劑焦亞硫酸鈉不低于0.25mg/ml

中國尚未上市雜質(zhì)問題--雜質(zhì)研究的原則性要求建立合適的分析方法進(jìn)行充分的方法驗證確定合理的限度要求三、質(zhì)量及穩(wěn)定性研究與風(fēng)險控制雜質(zhì)研究的突出問題--檢測方法的建立缺乏針對性，驗證不規(guī)范，不能有效檢出產(chǎn)品中的雜質(zhì)--雜質(zhì)限度的確定缺乏科學(xué)依據(jù)，雜質(zhì)質(zhì)控難以保證產(chǎn)品安全性三、質(zhì)量及穩(wěn)定性研究與風(fēng)險控制雜質(zhì)限度的確定依據(jù)？

根據(jù)樣品實測結(jié)果、穩(wěn)定性研究結(jié)果根據(jù)原料要擬訂標(biāo)準(zhǔn)并適當(dāng)放寬根據(jù)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的雜質(zhì)限度根據(jù)英國藥典、美國藥典同品種的雜質(zhì)限度根據(jù)上市同品種的檢測結(jié)果根據(jù)動物試驗樣品的檢測結(jié)果根據(jù)臨床試驗樣品的檢測結(jié)果三、質(zhì)量及穩(wěn)定性研究與風(fēng)險控制雜質(zhì)檢查的方法學(xué)研究--分析雜質(zhì)譜：可能的雜質(zhì)是什么？--建立檢查方法：基礎(chǔ)是什么？目標(biāo)在哪里？--確認(rèn)雜質(zhì)：雜質(zhì)的安全性等信息？--進(jìn)行充分的方法驗證：峰純度考察的價值？雜質(zhì)的檢測限？--考慮分析方法的局限性：多種方法的相互比較、相互印證、相互補充三、質(zhì)量及穩(wěn)定性研究與風(fēng)險控制雜質(zhì)限度的確定--創(chuàng)新性藥物：基于雜質(zhì)安全性評價的結(jié)果--國外上市但國內(nèi)未上藥物：基于國外上市產(chǎn)品的質(zhì)控信息，或者基于雜質(zhì)安全性研究結(jié)果--國內(nèi)上市藥物及其改劑型、改鹽產(chǎn)品：基于上市產(chǎn)品的質(zhì)控信息，或者基于雜質(zhì)安全性研究結(jié)果三、質(zhì)量及穩(wěn)定性研究與風(fēng)險控制確定雜質(zhì)限度的首先考慮因素：雜質(zhì)的安全性安全性決定藥品中所能接受的雜質(zhì)水平雜質(zhì)安全性信息來源于對雜質(zhì)進(jìn)行的安全性研究（直接）和已上市產(chǎn)品的雜質(zhì)對比（間接）可靠文獻(xiàn)報道的雜質(zhì)毒性（文獻(xiàn)）三、質(zhì)量及穩(wěn)定性研究與風(fēng)險控制確定雜質(zhì)限度的其他考慮因素：雜質(zhì)限度與制備工藝的關(guān)系制備工藝決定藥品中真實的工藝雜質(zhì)水平雜質(zhì)限度與穩(wěn)定性的關(guān)系藥品的穩(wěn)定性決定降解產(chǎn)物的水平雜質(zhì)限度與分析方法的關(guān)系分析方法決定可檢測出的雜質(zhì)水平三、質(zhì)量及穩(wěn)定性研究與風(fēng)險控制雜質(zhì)限度與藥物代謝的關(guān)系如某雜質(zhì)同時也是該藥物在動物或人體中的主要代謝產(chǎn)物，則可不考慮其安全性雜質(zhì)限度與臨床用藥的關(guān)系對于用于某些適應(yīng)性的藥物，可以根據(jù)用藥人群、劑量、用藥周期、臨床經(jīng)驗、利弊權(quán)衡等，對雜質(zhì)的限度做適當(dāng)?shù)恼{(diào)整三、質(zhì)量及穩(wěn)定性研究與風(fēng)險控制案例分析1：某創(chuàng)新性注射液的原料藥

Thevalidatedlimits（LOD）andquantitation(LOQ)are0.02%and0.05%respectively.(“ND”=notdetectable)ImpurityProposedlimitTox/ClinbatchesCommercialbatchesA0.2%<LOQ<LOQB0.2%0.06-0.5ND-0.2C0.2%0.05-0.3ND-0.1D0.1%<LOQ<LOQUknowneach0.1%ND-0.2<LOQ-0.1Totaluknown0.5%0.3-0.80.1-0.4TotalImpurities1.0%0.3-2.00.3-0.8三、質(zhì)量及穩(wěn)定性研究與風(fēng)險控制在日劑量為0.5g的前提下：雜質(zhì)A：0.2%的限度高于毒理和臨床研究用樣品的檢測結(jié)果，也高于生產(chǎn)樣品的實測結(jié)果；按照相關(guān)指導(dǎo)原則，收緊到0.1%是可以接受的限度，生產(chǎn)樣品也不難達(dá)到雜質(zhì)B：0.2%的限度有毒理/臨床樣品數(shù)據(jù)支持，但和生產(chǎn)樣品的實測結(jié)果相比過緊；放寬到0.3%仍可以保證安全性，同時也可以避免質(zhì)量符合要求的產(chǎn)品被判定為“不合格”三、質(zhì)量及穩(wěn)定性研究與風(fēng)險控制雜質(zhì)C：0.2%的限度有毒理/臨床眼皮數(shù)據(jù)支持，也和生產(chǎn)樣品的實測結(jié)果一致雜質(zhì)D：0.1%的限度高于毒理/臨床樣品、生產(chǎn)樣品的檢測結(jié)果，但符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求單個未知雜質(zhì)：0.1%的限度符合相關(guān)指導(dǎo)的規(guī)定未知雜質(zhì)總量（0.5%