CIK腫瘤免疫治療技術(shù)的探討

CIK腫瘤免疫治療技術(shù)介紹內(nèi)容CIK生物學(xué)特性CIK的技術(shù)指標(biāo)CIK的治療方案CIK臨床應(yīng)用進(jìn)展CIK技術(shù)前景展望CIK中文名稱細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞CIK特性CIK細(xì)胞為異質(zhì)細(xì)胞，同時具有T細(xì)胞和NK細(xì)胞的標(biāo)志表面標(biāo)志為CD3＋CD56＋增值能力強，可達(dá)1000倍殺瘤譜廣對多重耐藥腫瘤細(xì)胞同樣敏感殺瘤活性不受CSA、FK506等免疫抑制劑的影響對正常骨髓造血前體細(xì)胞毒性很小能抵抗腫瘤細(xì)胞引發(fā)的效應(yīng)細(xì)胞Fas—FasL凋亡近期療效顯著

CIK細(xì)胞的殺瘤活性具有廣譜的腫瘤殺傷作用，不僅以非MHC限制殺傷靶細(xì)胞，而且以MHC限制的方式殺傷靶細(xì)胞

CIK細(xì)胞的不同來源自體CIK細(xì)胞臍血CIK細(xì)胞骨髓CIK細(xì)胞

適應(yīng)證手術(shù)后患者，可防止腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)；無法進(jìn)行手術(shù)、放療、化療的中晚期患者；放療、化療失敗的患者；放療或化療后患者的綜合治療；骨髓移植后或化療緩解后的白血病患者：癌性胸、腹腔積液患者。CIK細(xì)胞治療乙型、丙型肝炎也有一定效果.病例入選標(biāo)準(zhǔn)(1)患者預(yù)期生存>3個月，生存質(zhì)量評分(KPS)>60％。(2)重要生命器官功能正常，血膽紅素<68pmol／L冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶<90IU／L，肌酐<353pmol／L，白細(xì)胞計數(shù)>3．5x109／L，血小板計數(shù)>80x109／L，紅細(xì)胞壓積>0．20。無嚴(yán)重的病毒、細(xì)菌感染。(3)非妊娠及哺乳期患者。(4)對生物制品無過敏反應(yīng)者。CIK治療排除標(biāo)準(zhǔn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移；心、肝、腎功能不全；有精神或心理疾??；正在接受放療、化療或其他全身抗腫瘤治療者；同時存在其他惡性腫瘤及傳染性疾病者；大手術(shù)傷口未完全愈合者；懷孕期或哺乳期婦女；對生物制品過敏反應(yīng)者；T細(xì)胞淋巴瘤患者CIK治療方案選擇自體CIK異體CIKDC/CIK聯(lián)合DC+CIKDCIK

采血靜脈采血單采機據(jù)患者病情決定是否造血動員，血常規(guī)跟蹤檢測CIK細(xì)胞培養(yǎng)條件符合國家GMP標(biāo)準(zhǔn)實驗室。采用彩綱板框架，自流平地面，保持符合實驗室要求的恒定溫度和濕度。細(xì)胞培養(yǎng)場地應(yīng)定期清潔和消毒。

治療方法全身治療：通過靜脈輸注進(jìn)行；局部治療：是將收獲的濃縮CIK細(xì)胞直接注入病灶部位(胸、腹腔積液患者直接注入胸、腹腔內(nèi))，也可通過介入方法。中斷治療在治療期間出現(xiàn)明顯的毒副作用；重要生命器官出現(xiàn)明顯功能異常；患者因某種原因提出終止治療。治療周期第l～3天連續(xù)給患者注射IL-2，每天50萬u，第4天采集患者自體外周血200ml并做分離培養(yǎng)，第20天開始輸注CIK細(xì)胞，每天1次，連續(xù)4d為1個療程；也可2d1次，4次為1個療程。異體細(xì)胞治療將擴(kuò)增好的同種異體CIK細(xì)胞輸注給患者進(jìn)行治療，方法同上。輸注CIK細(xì)胞數(shù)量CIK細(xì)胞輸注數(shù)量：每次輸注的細(xì)胞數(shù)不應(yīng)<1x109，每次輸注的細(xì)胞中加入IL-225-100萬U。毒副作用及處理寒戰(zhàn)、發(fā)熱、乏力。發(fā)熱常常出現(xiàn)在治療后4～8h，體溫一般38℃左右，發(fā)熱在2～4h內(nèi)?？删徑?，不需特殊處理。對體溫超過39℃的患者可用退熱藥解除癥狀。極少數(shù)患者可能出現(xiàn)惡心等消化道癥狀，個別患者可見皮疹等過敏反應(yīng)，給予對癥處理可緩解癥狀。

療效評估形態(tài)學(xué)檢查(腫瘤大小變化)腫瘤標(biāo)志檢測免疫功能檢測生命質(zhì)量評價生存期觀察形態(tài)學(xué)檢查完全緩解(cR)：所有可見病變完全消失至少維持4周以上。部分緩解(PR)：腫瘤病灶最大徑及垂直徑乘積減少50％以上，并維持4周以上。好轉(zhuǎn)(MR)：腫瘤病灶的二徑乘積縮小25％以上，但小于50％，無新病灶出現(xiàn)。穩(wěn)定(sD)：腫瘤病灶的二徑乘積縮小小于25％，或增大小于25％，無新病灶出現(xiàn)。病情進(jìn)展(PD)：腫瘤病灶的兩徑乘積增大25％，或出現(xiàn)新的病灶。胸、腹腔積液療效評定標(biāo)準(zhǔn)部分緩解(PR)：胸、腹腔積液降低1個量級，維持1個月以上。微小反應(yīng)(MR)：胸、腹腔積液在同一量級內(nèi)減少，維持1個月。穩(wěn)定(SD)：胸、腹腔積液在同一量級內(nèi)維持原來水平，維持1個月以上。進(jìn)展(PD)：胸、腹腔積液較原來水平增加。有效率=(CR+PR)，可觀察的治療總數(shù)x100％實驗室指標(biāo)腫瘤標(biāo)志檢測：甲胎蛋白、癌胚抗原、CAl99、前列腺特異抗原等，觀察治療前后腫瘤標(biāo)志物變化以判斷療效。免疫功能檢測：常用的有T淋巴細(xì)胞亞群、NK細(xì)胞活性檢測以及特異性CTL細(xì)胞測定。生存質(zhì)量評判采用KPS對患者生存質(zhì)量進(jìn)行評判，確定治療效果。影響CIK療效的因素細(xì)胞數(shù)量CD3+CD56+比例患者瘤體大小患者免疫情況CIK臨床應(yīng)用進(jìn)展CIK治療背景美國斯坦福大學(xué)的Schmidt－Wolf等于1991年率先發(fā)現(xiàn)SchmidtWolfIG，NegrinRS，KiemHP，eta1．UseofaSCIDmouse／humanlymphomamodeltoevaluatecytokine-indueedkillercellswithpotentantitumoreellactivity．JExpMed，1991，174(1)：139—149．CIK細(xì)胞治療肝癌中山大學(xué)周啟明等在85名接受過微創(chuàng)治療的肝細(xì)胞癌患者中觀察CIK的療效，發(fā)現(xiàn)微創(chuàng)技術(shù)治療后再用CIK治療能提高肝癌患者的免疫力，減少癌癥的復(fù)發(fā)。ZhouQM,WuPH,ZhaoM,etal.Short-temCurativeEfficacyofCytokine-inducedKillerCellsCombinedMicro-invasiveTreatmentsonHepatocellularCareinoma[J].AiZheng,2006,25(11):1414-1418.

CIK細(xì)胞治療肝癌中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院趙明等應(yīng)用肝動脈栓塞化療（TACE）序貫聯(lián)合CT引導(dǎo)下射頻消融（RAF）治療和CIK的新型模式治療原發(fā)性肝癌，顯示可明顯降低乙肝病毒含量或消除乙肝病毒，阻斷致癌因素，提高治療療效。ZhaoMing,WuPei-hong,ZengYi-xin,etal.Cytokine-inducedkillercellfusiontolowerrecurrenceofhepatocellularcarcinomaaftertranscatheterarterialchemoembolizationsequentiallycombinedwithradiofrequencyablation:arandomizedtrial[J].NationalMedicalJournalofChina,2006,86(26):1823-1828.

CIK細(xì)胞治療肝癌CIK細(xì)胞治療肝癌北京解放軍302醫(yī)院應(yīng)用自體CIK細(xì)胞治療13例肝癌患者，發(fā)現(xiàn)患者的免疫功能、生活質(zhì)量都有提高；此外，接受化療及CIK治療的患者，其2年生存率比單獨接受化療的患者有較大的提高ShiM，ZhangB，TangZR，eta1．AutologouscytokineinducedkillercelltherapyinclinicaltrialphaseIissafeinpatientswithprimaryhepatocelIularcarcinoma[J]．WorldJGastroenterol，2004，10(8)：1146—1151．CIK治療腎癌美國密西根大學(xué)用CIK對34例IV腎細(xì)胞癌進(jìn)行治療，結(jié)果CR4,PR5,CR+PR>27%.4例CR生存時間分別>48,45,>35,and12月，5例PR>63,48,15,12,and4月.和相比，這些患者治療后體內(nèi)的IFN-Y的分泌水平顯著高于對照組。ChangAE;LiQ;JiangG;SayreDMetl.PhaseIItrialofautologoustumorvaccination,anti-CD3-activatedvaccine-primedlymphocytes,andinterleukin-2instageIVrenalcellcancer.JClinOncol.2003V21N5:884-90CIK細(xì)胞治療腎癌北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院袁香慶等對化療聯(lián)合CIK治療40例轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者，40例患者中4例PR(10.0%),22例SD(55.0%),14例PD(35.0%),無進(jìn)展生存時間(PFS)為87d。Ⅲ~Ⅳ度毒副反應(yīng)占27.5%。療效明顯優(yōu)于單獨化療或單獨CIK治療。袁香慶，崔傳亮，斯璐，等．化療聯(lián)合CIK細(xì)胞回輸治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌Ⅱ期臨床研究[J3．腫瘤學(xué)雜志，2008，14(5)：362—365。CIK細(xì)胞治療腎癌昆明第一人民醫(yī)院的蘇小三對16例手術(shù)切除后轉(zhuǎn)移的腎細(xì)胞癌用CIK進(jìn)行治療，3例CR，1例PR,2例SD.XiaosanSu,1LeiZhang,1LiangkunJin,ImmunotherapywithCytokine-InducedKillerCellsinMetastaticRenalCellCarcinoma.CancerBiotherapy&Radiopharmaceuticals.

2010,25(4):465-470.CIK治療肺癌天津腫瘤醫(yī)院對42例I-IIIaNSCLC的術(shù)后患者，分為單純化療組和化療聯(lián)合DC/CIK細(xì)胞組zhiliao治療。結(jié)果顯示：經(jīng)DC激活的CIK細(xì)胞的抗腫瘤活性明顯提高，CIK細(xì)胞組2年生存率比單純化療組有明顯提高（94.7+/-3.6%versus78.8+/-7.0%)。在無疾病進(jìn)展的患者中，經(jīng)DC激活的CIK細(xì)胞治療使IFN-γ,MIG,TNF-αandTNF-β細(xì)胞因子抗腫瘤作用增強，而在疾病進(jìn)展或轉(zhuǎn)移