免疫學(xué)原理：免疫細(xì)胞：非淋巴細(xì)胞和固有類淋巴細(xì)胞

免疫細(xì)胞：非淋巴細(xì)胞和固有類淋巴細(xì)胞

Immunocytes：Non-LymphocytesandInnate-likeLymphocytes非淋巴細(xì)胞和固有類淋巴細(xì)胞

除了

T細(xì)胞和B細(xì)胞以外的各種免疫細(xì)胞,這些細(xì)胞主要參與固有免疫應(yīng)答，包括單核-巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞等。同時(shí)也包括與淋巴細(xì)胞分化譜系有聯(lián)系但主要在固有免疫應(yīng)答中發(fā)揮作用的固有類淋巴細(xì)胞，即NKT細(xì)胞、

T細(xì)胞和B1細(xì)胞。單核/巨噬細(xì)胞樹突狀細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞固有類淋巴細(xì)胞單核/巨噬細(xì)胞一、來源與分化成熟二、異質(zhì)性三、識(shí)別模式四、生物學(xué)功能

早在1939年，Ebert和Florey就發(fā)現(xiàn)體內(nèi)單核細(xì)胞(monocyte)能從血液遷移至不同組織和器官并發(fā)育分化為巨噬細(xì)胞(macrophage)。1969年，vanFurth和他的同事們進(jìn)一步提出了單個(gè)核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)(mononuclearphagocytesystem)

的概念。一、來源與分化成熟Morphologyofmononuclearphagocytes.A.Lightmicrographofamonocyteinaperipheralbloodsmear.B.Electronmicrographofaperipheralbloodmonocyte.C.Electronmicrographofanactivatedtissuemacrophageshowingnumerousphagocyticvacuolesandcytoplasmicorganelles.單核-巨噬細(xì)胞的發(fā)育分化單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)發(fā)育自骨髓，在經(jīng)歷了幾種多能前體細(xì)胞階段后，在CSF1和RANKL的刺激下分別形成骨髓巨噬細(xì)胞和破骨細(xì)胞。一部分前體細(xì)胞進(jìn)入外周血液循環(huán)，形成了單核細(xì)胞。根據(jù)單核細(xì)胞表面標(biāo)志以及某些標(biāo)志表達(dá)量的不同，其發(fā)育結(jié)果亦不相同：高表達(dá)ly6c的單核細(xì)胞可以發(fā)育成DC細(xì)胞或者是組織居留DC；低表達(dá)ly6c的單核細(xì)胞在CSF1刺激下形成組織居留巨噬細(xì)胞，在寄生蟲或者IL-4、IL-13的刺激下形成旁路活化性質(zhì)的M2型巨噬細(xì)胞，在GM-CSF、IFN-

和TNF-

的刺激下形成炎性的M1型巨噬細(xì)胞；還有另一部分表達(dá)TIE2標(biāo)志的單核細(xì)胞，最終形成參與血管形成的TIE2＋巨噬細(xì)胞。免疫M(jìn)-CFE

單核母細(xì)胞

原單核細(xì)胞單核細(xì)胞

破骨細(xì)胞前體骨髓巨噬細(xì)胞LY6ChighLY6Clow

？TEMIIIDC組織居留DC如朗格漢斯細(xì)胞組織居留M

旁路活化M

（M2)炎癥性M

（M1)TIE2+M

免疫免疫,組織修復(fù)纖維化免疫血管形成

免疫,營養(yǎng),

清道夫作用單核細(xì)胞CSF1CSF1CSF1CSF1CSF1RANKL炎癥CSF1IL-4,CSF1GM-CSFIL-4IL-13GM-CSFIFN-,TNF-破骨細(xì)胞骨髓血液組織功能二、異質(zhì)性根據(jù)是否具有運(yùn)動(dòng)性根據(jù)激活方式根據(jù)不同極化狀態(tài)

單核吞噬細(xì)胞的組織分布組織

細(xì)胞名稱外周血

單核細(xì)胞(monocyte)一般組織

巨噬細(xì)胞(macrophage)結(jié)締組織

組織細(xì)胞(histocyte)肝

肝枯否細(xì)胞(Kupuffercell)肺

肺泡巨噬細(xì)胞(alveolarmacrophage)骨

破骨細(xì)胞(osterclast)腎

腎小球系膜細(xì)胞(mesangialcell)神經(jīng)系統(tǒng)

小膠質(zhì)細(xì)胞(microglialcell)腹腔

腹腔巨噬細(xì)胞脾和淋巴結(jié)

固定和游走的巨噬細(xì)胞

巨噬細(xì)胞的不同極化狀態(tài)在LPS或微生物代謝產(chǎn)物刺激下，巨噬細(xì)胞極化形成M1型（經(jīng)典活化的巨噬細(xì)胞），分泌炎性細(xì)胞因子。在IL-4、IL-13的作用下，巨噬細(xì)胞形成M2a型，以分泌IL-10、IL-1ra、CCL17等因子為主；在免疫復(fù)合物或某些TLR激動(dòng)劑作用下，巨噬細(xì)胞極化形成M2b型，以分泌IL-10、IL-1、TNF、IL-6等細(xì)胞因子為主；在IL-10或者糖皮質(zhì)激素的作用下，巨噬細(xì)胞極化形成M2c型，以分泌IL-10、TGF-

、IL-1ra等細(xì)胞因子為主。CD80CD86MHCIICD80CD86MHCIIMHCIICCR7CCR2CXCR1,CXCR2DecoyIL-1RIIIL-1R1TLR2,TLR4CXCL9CXCL8CXCL10CCL2CXCL11CCL5CXCL16CCL3IL-12IL-1TNFIL-23IL-6ROI,RNIiNOSIL-10,IL-1raCD23,CD163MR,SRCCL17,CCL18CCL22,CCL24IL-10,IL-1TNF,IL-6CCL1CD14,MRCD150,SRCCL16CCL18CXCL13IL-10TGF-

IL-1raM1M2aM2bM2c精氨酸酶精氨酸酶精氨酸酶葡聚糖受體

甘露糖受體

Toll樣受體

CR3LPS受體(CD14)

清道夫受體

B7分子

MHCI類分子

TNF-

CD40

NO

O2

TNF受體

MHCII類分子

AB巨噬細(xì)胞表達(dá)的受體和表面分子A.巨噬細(xì)胞；B.活化的巨噬細(xì)胞三、識(shí)別模式《人類的TLR的分類、定位和識(shí)別的PAMP》參見表3-11.參與固有免疫（對(duì)病原微生物的吞噬和消化及殺傷和清除）2.介導(dǎo)和促進(jìn)炎癥反應(yīng)3.參與調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答（加工和提呈抗原）四、生物學(xué)功能

被病原體激活的巨噬細(xì)胞行使吞噬功能并啟動(dòng)炎癥反應(yīng)

A.上圖：巨噬細(xì)胞表達(dá)多種針對(duì)PAMP的PRR。左下圖：病原體與PRR結(jié)合后被巨噬細(xì)胞攝入胞內(nèi)形成吞噬體，吞噬體與胞質(zhì)溶酶體融合形成吞噬溶酶體，其中溶酶體酶殺傷和分解病原體后將其排出細(xì)胞外。右下圖：巨噬細(xì)胞也可同時(shí)結(jié)合LPS與TLR4而被激活，產(chǎn)生細(xì)胞因子、趨化因子和小分子脂質(zhì)介質(zhì)，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)。B.巨噬細(xì)胞在Th1協(xié)助下殺滅胞內(nèi)病原體。巨噬細(xì)胞無法清除進(jìn)入吞噬體的胞內(nèi)病原體（左上圖），只有在激活的Th1細(xì)胞釋放IFN-

和CD40配體后，巨噬細(xì)胞被進(jìn)一步武裝，其殺菌能力提高，形成吞噬溶酶體而殺滅病原體（右圖和下圖）。注意巨噬細(xì)胞可為Th1的激活提供協(xié)助（提供活化的第一和第二信號(hào)）。胞內(nèi)病原體感染的巨噬細(xì)胞Th1激活的的巨噬細(xì)胞Th1CD40LIFN-

吞噬體

溶酶體

吞噬溶酶體CD40pMHCAB細(xì)胞因子脂質(zhì)介質(zhì)趨化因子吞噬體溶酶體吞噬溶酶體甘露糖受體葡聚糖受體清道夫受體LPS受體（CD14）TLR4溶酶體LPS病原體Phagocytosisofbacteria.Schematicdiagramofthestepsinphagocytosis:(1)attachmentofabacterium(red)tolongmembraneevaginations,calledpseudopodia;(2)ingestionofbacterium,formsaphagosome,whichmovestowardalysosome;(3)fusionofthephagosomeandlysosome,releaseslysosomalenzymesintothephagosome;(4)digestionoringestedmaterial;and(5)releaseofdigestionproductsfromthecell.樹突狀細(xì)胞及其表達(dá)和分泌的各種免疫分子LIR：白細(xì)胞免疫球蛋白樣受體；Fascin：骨架蛋白與抗原攝取相關(guān)的受體MMR,DEC-205,Fc

R,Fc

R(CD32,CD64),ASGPR,TLR

抗原提呈分子MHCI,MHCII,CD1抗原加工分子Cystatin,DC-LAMP,鈣調(diào)素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子TNF-R,CD40,TRANCE-RANK-L

其他分子CD2,CD9,CD83,CD95.p55Fascin

細(xì)胞因子IL-12,IL-18,IL-6,IL-15,TNF，趨化因子黏附及協(xié)同刺激分子

CD50,CD54,CD58CD80,CD86，LIRs

遷移受體CD11a,b,c，CD49d,CD88E-黏附素,CD44變異體CCR1,5,6,7，CXCR4，LIRs

細(xì)胞因子受體GM-CSF,IL-1R,IL-10R,IL-4R,TGF-R

樹突狀細(xì)胞

樹突狀細(xì)胞(dendriticcells,DC)由2011年諾獎(jiǎng)獲得者Steinman和Cohn于1973年首次發(fā)現(xiàn)，因其成熟后胞質(zhì)向外伸展，形成許多類似于神經(jīng)細(xì)胞軸突樣或偽足樣的膜性突起而得名。這群細(xì)胞具有超強(qiáng)激活初始T細(xì)胞的能力，是功能最強(qiáng)的專職抗原提呈細(xì)胞，為適應(yīng)性免疫應(yīng)答的啟動(dòng)者。一、DC的起源、分布與分類二、DC的分化發(fā)育三、DC的表面標(biāo)記四、DC的免疫學(xué)功能五、DC的臨床應(yīng)用HSCCLPCMPFlt3+DC前體

淋巴樣譜系髓樣譜系‘單核’前DC朗格漢斯DC間質(zhì)DCCD4-CD8-DCCD4＋CD8-DCCD4－CD8＋DC

漿細(xì)胞樣DC

漿細(xì)胞樣前DC兩類樹突狀細(xì)胞的表型特征及其發(fā)育分化途徑傳統(tǒng)樹突狀細(xì)胞（cDC）和漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（pDC）的表型特點(diǎn)。成熟的傳統(tǒng)DC（上側(cè)）主要功能是激活初始T細(xì)胞。該類DC有多種亞群，皆能有效地加工和提呈抗原，因?yàn)楦弑磉_(dá)MHCII類分子和協(xié)同刺激分子。未成熟的傳統(tǒng)DC缺少多種表面分子，但表達(dá)大量識(shí)別PAMP的受體，包括大部分TLR。漿細(xì)胞樣DC（下側(cè)）是一類抗病毒的“哨兵”，可借助胞質(zhì)內(nèi)TLR7、TLR9和RIG-I樣受體（RLR）感知病毒DNA或RNA，通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)大量產(chǎn)生抗病毒的I型干擾素。BDCA：血液樹突狀細(xì)胞抗原。兩類樹突狀細(xì)胞的發(fā)育分化途徑。由造血干細(xì)胞（HSC）分化而來的CLP（共同淋巴細(xì)胞前體）和CMP（共同髓系細(xì)胞前體）可以通過形成Flt3+DC前體，進(jìn)而分化形成組織中的郎格漢斯細(xì)胞和間質(zhì)DC，以及血液中的漿細(xì)胞樣DC。CMP還可以發(fā)育成髓樣DC。BMHCIIMHCIB7.IB7.2ICAM-2CD58LFA-1TLR1-6CCR7CD11cICAM-1CCL18TLR9MHCIIBDCA-2CXCR3TLR7RLR

IFN-

,IFN-

dsRNAA組織分布及分類①淋巴樣組織中的DC:并指狀DC(interdigitatingDC,IDC)，定位于淋巴組織胸腺依賴區(qū),能夠有效地將抗原信息傳遞給T細(xì)胞,屬于成熟DC。濾泡狀DC(follicularDC,FDC)，是淋巴結(jié)淺皮質(zhì)區(qū)淋巴濾泡內(nèi)的主要APC,參與體液免疫應(yīng)答。②非淋巴樣組織中的DC:

心、肺、肝、腎等器官結(jié)締組織中的間質(zhì)性DC(interstitialDC)；皮膚和胃腸上皮組織中郎格漢DC(Langerhanscell,LC)。屬于非成熟DC。③分布于淋巴管淋巴液中的DC稱為隱蔽細(xì)胞（veiledcell）cDC的分化發(fā)育

傳統(tǒng)DC在血液中有兩類前體細(xì)胞，即CD14+CD11c+CD1-單核細(xì)胞和CD14-CD11c+CD1+細(xì)胞，前者在GM-CSF、IL-4誘導(dǎo)下分化為DC，后者在GM-CSF、IL-4和TGF-β誘導(dǎo)下分化為朗格漢斯細(xì)胞。漿細(xì)胞樣DC（pDC）的發(fā)育分化

CD14-CD11C-CD123(IL-3Rα)+pDC前體細(xì)胞在IL-3的刺激下可以分化成未成熟pDC，在IL-3和CD40L的共同刺激下則分化為成熟pDC。此外，這群pDC前體細(xì)胞還可在病毒刺激下分化成熟并產(chǎn)生大量的I型干擾素。

按照其來源，pDC可有三種分化途徑：(1)來源于胸腺的pDC。(2)來源于骨髓造血干細(xì)胞的pDC。(3)來源于外周血的pDC。

DC的表面標(biāo)記和特性參見表3-2DC的免疫學(xué)功能1．DC與提呈抗原2．DC與免疫耐受3．DC誘導(dǎo)T細(xì)胞的極化4．DC參與調(diào)節(jié)B細(xì)胞功能5．DC參與固有免疫應(yīng)答

傳統(tǒng)樹突狀細(xì)胞（cDC）介導(dǎo)的免疫應(yīng)答炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)DC成熟,大量DC遷移到引流淋巴結(jié),成熟后表達(dá)抗原肽-MHC復(fù)合物和協(xié)同刺激分子,激活T細(xì)胞并使之增殖分化，并與B細(xì)胞相互作用，觸發(fā)Th細(xì)胞、CTL并產(chǎn)生抗體,啟動(dòng)抗原特異的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。其中誘導(dǎo)產(chǎn)生的Treg細(xì)胞可調(diào)節(jié)該免疫應(yīng)答過程。同時(shí)，DC還通過分泌細(xì)胞因子，促使巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞的分化，參與對(duì)炎癥反應(yīng)中病原體感染細(xì)胞的免疫殺傷。TCRI類MHC細(xì)胞因子病毒感染的細(xì)胞攝取抗原DC遷移并成熟NKADCCCTLThiTregBTFc

R巨噬細(xì)胞殺傷抗體增殖分化TTCRI/II類MHCCD28B7B次級(jí)淋巴器官抗體DC的臨床應(yīng)用①器官移植②腫瘤免疫③自身免疫病自然殺傷細(xì)胞1.NK細(xì)胞的表面標(biāo)志2.NK細(xì)胞的發(fā)育3.NK細(xì)胞的亞群4.NK細(xì)胞的識(shí)別機(jī)制5.NK細(xì)胞的功能

1975年Herberman等首次報(bào)告自然殺傷細(xì)胞(naturalkiller,NK)。該類細(xì)胞具有淋巴細(xì)胞形態(tài)，表達(dá)多種淋巴細(xì)胞標(biāo)志，并在分化上屬于淋巴細(xì)胞譜系。但是NK細(xì)胞不表達(dá)T、B淋巴細(xì)胞特有的抗原識(shí)別受體TCR和BCR，形態(tài)上也不同于淋巴細(xì)胞，胞漿中富含嗜天青顆粒，激活后顆粒明顯增多，形態(tài)發(fā)生改變。CD56dimCD56dimCD16KIRIL-2/15Rbgc高細(xì)胞毒活性產(chǎn)生少量細(xì)胞因子CX3CR1PEN5CXCR1CD56

brightCD16dimCD94-NKG2A

IL-2RaIL-2/15Rbgc產(chǎn)生大量細(xì)胞因子低細(xì)胞毒活性c-kitL選擇素highCCR7CD56brightNK細(xì)胞亞群CD56bright和CD56dim的表型特點(diǎn)*根據(jù)表面標(biāo)志分為CD56brightNK和CD56dimNK、分泌Th1/Th2型細(xì)胞因子、粘附功能或識(shí)別譜等進(jìn)行分類。NK細(xì)胞的表面標(biāo)志

CD3-CD56+作為人類NK細(xì)胞的專一性表面分子。由于小鼠NK細(xì)胞不表達(dá)CD56分子，NKp46（自然細(xì)胞毒性受體，NCR)用來定義小鼠NK細(xì)胞。NK細(xì)胞的發(fā)育NK細(xì)胞的發(fā)育NK細(xì)胞在不同組織和臟器中的發(fā)育大致經(jīng)歷NK細(xì)胞前體(NKP)、未成熟NK細(xì)胞和成熟NK細(xì)胞三個(gè)階段，在骨髓和胸腺中NK細(xì)胞前體分別由骨髓造血干細(xì)胞(HSC)和胸腺早期淋巴樣前體細(xì)胞(ELP)分化發(fā)育而來。NK前體、未成熟NK細(xì)胞和成熟NK細(xì)胞也可在不同的組織中遷移循環(huán)。HSCNKP未成熟NK成熟NK？骨髓胸腺肝臟脾臟淋巴結(jié)ELP1）根據(jù)表面標(biāo)志區(qū)分的亞群a.根據(jù)CD56表達(dá)密度的不同，NK細(xì)胞CD56bright和CD56dim兩個(gè)亞群。b.根據(jù)分泌細(xì)胞因子類型的不同，還可以用類似Th1和Th2的分類方法將NK細(xì)胞分為NKl和NK2兩個(gè)亞群：NKl細(xì)胞以分泌IFN-γ為主NK2細(xì)胞以分泌IL-5和IL-13為主。2）不同組織器官中的特定NK細(xì)胞亞群a.肝臟CD56lowCD16-NK細(xì)胞。b.子宮蛻膜層CD56highCD16-NK細(xì)胞。c.粘膜系統(tǒng)CD56+NKp44+NK細(xì)胞。

NK細(xì)胞的亞群CD56brightNK和CD56dimNK細(xì)胞亞群的特征CD56brightNK效應(yīng)功能：ADCC＋LAK＋＋＋天然細(xì)胞毒＋CD56brightIL-2c-kitCCR7CD16dimL-selectinhighNKR：KIR＋CD94-NKG2A＋＋＋高分泌細(xì)胞因子：GM-CSF,TNF-/-IFN-

,IL-10CD94-NKG2ACD56dimNKCD16brightKIRNKR：KIR＋＋＋CD94-NKG2A＋CD56dimIL-2RCXCR1CX3CR1

效應(yīng)功能：

ADCC＋＋＋

LAK＋＋＋天然細(xì)胞毒＋＋＋

低分泌細(xì)胞因子PEN5-PSGL-1根據(jù)表面標(biāo)志分為CD56brightNK和CD56dimNK、分泌Th1/Th2型細(xì)胞因子、粘附功能或識(shí)別譜等進(jìn)行分類。NK細(xì)胞受體粘附分子受體細(xì)胞因子受體趨化因子受體抑制性受體激活性受體受體銜接蛋白NKH:人類M:

小鼠NK細(xì)胞的識(shí)別機(jī)制1.NK細(xì)胞受體(抑制性受體和激活性受體)ITIM,ITAM,YxxM；綠線方框內(nèi)為針對(duì)MHCI類分子或I類樣分子的受體。A膠原唾液酸鈣黏蛋白CLEC2D（LLT1）HLA-EHLAI類UL18HLA-C?HLA-A/B?LAIR1SIGLEC-3/7/9(CD33)KLRG1NKR-PIA(KLRB1)CD94-NKG2AILT2(LIR1,LILRB1)KIR2DL1/2/3KIR2DL5A/5BKIR3DL1/2KIR3D3HLA-EHLA-CHLA-C?MICA/B,ULBP,Rae1,H60CD94-NKG2C/EDAP12CD160(BY55)KIR2DS1DAP12(TYROBP)KIR2DS2/3/4/5,KIR3DS1,DAP12NKG2DDAP10(HCST)ViralHAB7-H6,CMVpp65,BAT3ViralHAIgGNKp44(NCR2)DAP12NKp30(NCR3)CD3-FcRNKp46(NCR1)CD3-FcRCD16(Fc

RIIIA)CD3-FcRNK細(xì)胞抑制性受體（左）及其配體NK細(xì)胞活化性受體（左）及其配體NK細(xì)胞NK細(xì)胞靶細(xì)胞靶細(xì)胞DAP12NKp46DAP10CD66SIGLECFcGRTILTLAIRILTKIRFc

RGPVINKC

12號(hào)染色體MAFA-LNKR-P1ACD69AICLLox-1NKG2DNKG2ENKG2APRB3A2MLLt1KLRF1Clec-2CD94NKG2FNKG2CLY49LLRC19號(hào)染色體擴(kuò)展LRCNK細(xì)胞主要抑制性受體和活化性受體及其編碼的基因家族A.

人類NK細(xì)胞抑制性受體包括KIR家族、LIR1、NKG2A、NKR-P1A、KLRG1、LAIR3和SIGLEC家族成員。NK細(xì)胞活化性受體十分復(fù)雜，包括KIR家族、NKG2家族成員、NKp家族/SLAM家族、CD16、CD27等。其中NKG2D專門識(shí)別一類與MHCI類結(jié)構(gòu)相關(guān)但功能不同的分子，包括MHCI類樣MIC分子（MICA和MICB）和與I類分子

1/2結(jié)構(gòu)域同源的RAET1蛋白家族成員，如巨細(xì)胞病毒成份UL16結(jié)合蛋白（ULBP）等。B.編碼NK細(xì)胞受體基因的兩個(gè)主要家族NKC和LRC的結(jié)構(gòu)和定位。B1)“喪失自我”識(shí)別模式1986年Karre等人首次提出“喪失自我”（missingself）模式，認(rèn)為NK細(xì)胞主要搜尋和攻擊缺乏“自我”的細(xì)胞。自我主要指與NK細(xì)胞宿主同源的MHCI類分子。2)“誘導(dǎo)自我”識(shí)別模式過度表達(dá)的配體能夠發(fā)揮以上作用，取決于NK細(xì)胞活化性受體的一些特性。“誘導(dǎo)自我”

（inducedself）模式，NK細(xì)胞與T、B細(xì)胞識(shí)別的區(qū)別在于，T、B細(xì)胞識(shí)別的是特定的抗原表位，而NK細(xì)胞識(shí)別的是應(yīng)急壓力誘導(dǎo)（stressinducible)下（如病毒感染、惡性轉(zhuǎn)化、化學(xué)刺激和炎性反應(yīng)等）表達(dá)的多種分子。多數(shù)情況下“喪失自我”和“誘導(dǎo)自我”識(shí)別模式會(huì)同時(shí)發(fā)生，使得NK細(xì)胞能最大程度上區(qū)分正常細(xì)胞和異常靶細(xì)胞，并對(duì)后者實(shí)施殺傷。2.NK細(xì)胞的識(shí)別模式NK細(xì)胞的功能獲取和對(duì)靶細(xì)胞殺傷的機(jī)制早期NK細(xì)胞與表達(dá)MHCI類分子的正常細(xì)胞（教育細(xì)胞）相互作用，獲得辨別自身正常細(xì)胞的能力（稱為受教育），當(dāng)此NK細(xì)胞接受IL-15等多種細(xì)胞因子刺激后進(jìn)一步激活（被致敏）。B.NK細(xì)胞活化性受體及抑制性受體間的平衡，決定NK細(xì)胞是否激活并對(duì)靶細(xì)胞實(shí)施殺傷。右上：健康細(xì)胞I類分子與NK細(xì)胞抑制性受體結(jié)合，產(chǎn)生的抑制信號(hào)抑制活化性受體活性，NK細(xì)胞不殺傷靶細(xì)胞（耐受狀態(tài)）。右中和右下：受到應(yīng)急誘導(dǎo)的細(xì)胞（腫瘤或病毒感染細(xì)胞）I類分子表達(dá)下調(diào)（“丟失自我”識(shí)別模式），或活化性配體表達(dá)上調(diào)（“誘導(dǎo)自我”識(shí)別模式），抑制信號(hào)不能發(fā)揮作用，導(dǎo)致NK對(duì)靶細(xì)胞的殺傷。受教育MHCI類分子MHC

I類專一抑制性受體IL-12IL-12RIL-18IL-18RIL-2,IL-15IL-2R,IL-15R(

鏈+c)IL-21IL-21RIFN-

IFN-R

-活化受體活化配體耐受狀態(tài)丟失自我誘導(dǎo)自我

被致敏

教育細(xì)胞NK

健康細(xì)胞

應(yīng)急細(xì)胞NKNKNK

-

應(yīng)急細(xì)胞NKABMHCI類分子MHC

I類專一抑制性受體NK細(xì)胞的功能NK細(xì)胞殺傷細(xì)胞NK細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)DNA損傷,腫瘤惡變,病毒感染NK細(xì)胞IFN-,TNF-等細(xì)胞因子M

樹突狀細(xì)胞應(yīng)急誘導(dǎo)性靶細(xì)胞ADCCT細(xì)胞靶細(xì)胞裂解清除應(yīng)急誘導(dǎo)性靶細(xì)胞抗原提呈

正常細(xì)胞抗原提呈NK細(xì)胞的免疫學(xué)功能NK細(xì)胞可以識(shí)別并以抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒（ADCC）形式殺傷多種應(yīng)急誘導(dǎo)的靶細(xì)胞(如DNA損傷細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞等），NK細(xì)胞還可以促進(jìn)DC細(xì)胞成熟和發(fā)揮抗原提呈功能，參與激活T細(xì)胞。另外，NK細(xì)胞可以通過分泌IFN-,TNF-或IL-10的方式來提高或者降低巨噬細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞的活性。12345678910病毒感染時(shí)間（天）病毒滴度NK殺傷病毒感染細(xì)胞產(chǎn)生IFN-/，TNF-,IL-12CTL殺傷病毒感染細(xì)胞機(jī)體抗病毒應(yīng)答中NK細(xì)胞作為第一道防線發(fā)揮作用小鼠實(shí)驗(yàn)表明，病毒感染后體內(nèi)最早出現(xiàn)的是I型干擾素、TNF-

和IL-12，以及由NK細(xì)胞參與的殺傷，然后是病毒特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）發(fā)揮作用，病毒滴度下降。CR4

CR3

Fc受體

清道夫受體

甘露糖受體

LPS受體(CD14)

聚糖受體

甲酰甲硫氨酰肽受體

中性粒細(xì)胞表達(dá)的受體和表面分子粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞粒細(xì)胞嗜酸粒細(xì)胞白細(xì)胞趨化游走

生物活性介質(zhì)：生物胺類,蛋白聚糖；花生四烯酸,促炎癥因子脫顆粒分化抗原受體IgEFc

RI變應(yīng)原過敏毒素C3a,C5aBTh2Th-p

IL-4（IL-13）補(bǔ)體受體A嗜堿粒細(xì)胞

外周組織淋巴結(jié)效應(yīng)應(yīng)答嗜堿粒細(xì)胞變應(yīng)原蛋白酶蠕蟲抗原IL-4嗜堿粒細(xì)胞Th-pTh2？Fc

RIIgEB嗜堿粒細(xì)胞的免疫生物學(xué)特性A.嗜堿粒細(xì)胞表型及其在機(jī)體免疫應(yīng)答中的作用。在變應(yīng)原等激發(fā)下，嗜堿粒細(xì)胞通過IgE/Fc

RI復(fù)合體激活，借助脫顆粒和釋放炎癥介質(zhì)，參與I型超敏反應(yīng)；通過補(bǔ)體受體等參與對(duì)寄生蟲和腫瘤細(xì)胞的殺傷；借助分泌IL-4等細(xì)胞因子，參與Th2細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。B.

嗜堿粒細(xì)胞作為抗原提呈細(xì)胞參與Th2細(xì)胞亞群激活的機(jī)制，突出了嗜堿粒細(xì)胞可表達(dá)MHCII類分子并分泌IL-4，可直接激活Th2細(xì)胞。Ratperitonealmastcells.Scanningelectronmicrographofratperitonealmastcells.(1)Anintactmastcellwiththecellmembraneshrunkontothegranules.(2)Aratperitonealmastcelldegranulatingfollowingincubationwithanti-IgEfor30seconds.SEM,X1500.肥大細(xì)胞固有類淋巴細(xì)胞NKT

T細(xì)胞B1NKT細(xì)胞

NKT細(xì)胞是一群細(xì)胞表面具有TCR又表達(dá)NK細(xì)胞受體的淋巴細(xì)胞亞群。1.NKT細(xì)胞特性

NKT細(xì)胞是首先在小鼠中發(fā)現(xiàn)的一個(gè)具有TCR

的T細(xì)胞亞群,因?yàn)樗哂蠳K細(xì)胞的表面標(biāo)志NK1.1和Ly49受體,故被命名為自然殺傷性T細(xì)胞(naturalkillerTcells,NKT細(xì)胞)。經(jīng)典NKT細(xì)胞為CD4+和CD4-CD8-(DN);非經(jīng)典NKT細(xì)胞一般為CD8+,并廣泛表達(dá)抑制性受體Ly49。

ABNKT細(xì)胞的發(fā)育主流前體模式:NKT細(xì)胞與傳統(tǒng)T細(xì)胞一樣在胸腺中發(fā)育，由CD4+CD8+雙陽性(DP)T細(xì)胞經(jīng)CD1d分子的選擇，逐漸脫離主流分化途徑，獲得NK細(xì)胞表型，最終形成NKT細(xì)胞，進(jìn)入外周血、肝臟和脾臟中。特定前體模式：NKT細(xì)胞通過非胸腺依賴的途徑發(fā)育分化，即從可能存在的NKT前體細(xì)胞獨(dú)立地在外周器官(如肝臟)中分化成熟。DN-T：雙陰性(CD4-CD8-)T細(xì)胞；SP-T：單陽性(CD4+或CD8+)T細(xì)胞。CD1dDN-TDP-TSP-TNKTTCR-NKT前體CD4+CD8+MHCIIMHC

IMHC

IMHC

II凋亡凋亡2.NKT細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別

NKT細(xì)胞識(shí)別由細(xì)胞表面CD1分子遞呈的脂類抗原。1)免疫調(diào)節(jié)：NKT細(xì)胞激活后，可通過分泌IL-4和IFN-

調(diào)節(jié)Th細(xì)胞的分化,對(duì)免疫應(yīng)答和自身免疫的調(diào)節(jié)。2)細(xì)胞毒作用：NKT細(xì)胞被活化后，可分化成具有細(xì)胞毒性和殺傷活性的效應(yīng)細(xì)胞,在免疫、保護(hù)性免疫應(yīng)答中發(fā)揮抗腫瘤作用。3.NKT細(xì)胞效應(yīng)功能參見表3-7

Cellularandmolecularmechanismsofantitumorimmuneresponsesm