臨床醫(yī)學(xué)科研設(shè)計方法評價

臨床醫(yī)學(xué)科研設(shè)計方法及論文的嚴(yán)格評價中華醫(yī)學(xué)會姜永茂一、臨床醫(yī)學(xué)科研設(shè)計方法的分類描述性研究(DescriptiveStudy)病例報告（CaseReport)系列病例分析(CaseSeriesAnalysis)橫斷面調(diào)查(Cross-sectionalSurvey)分析性研究(AnalyticalStudy)病例-對照研究（Case-Controlstudy)隊列研究(CohortStudy)干預(yù)性研究（InterventionalStudy)隨機(jī)對照臨床試驗（RCT)、非隨機(jī)同期對照臨床實驗（CCT)、歷史對照臨床試驗、自身前后對照實驗（Before-AfterStudy)、交叉試驗（Cross-OverStudy)病例報告是有關(guān)單個病例或10例以下病例的詳盡臨床報告，系對罕見病進(jìn)行臨床研究的主要形式。對新發(fā)生的疾病或臨床事件的首例報告具有重要的價值，許多疾病首次認(rèn)識都是通過病例報告形式，如AIDS、萊姆病等病例報告由于詳細(xì)描寫病例的臨床表現(xiàn)和治療經(jīng)過，有時可以提示實驗室尚不能證實的發(fā)病機(jī)制，如血小板減少性紫癜、海豹肢畸形高度選擇，容易出現(xiàn)偏倚不能估計疾病或臨床事件的發(fā)生頻率據(jù)Fletcher統(tǒng)計，國外主要的醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表的原始研究中大約20%--30%為10例以下的病例報告，如BMJ的“LessonoftheWeek”病例報告實例1980-1981年6個月的時間內(nèi)，洛杉磯三家醫(yī)院先后發(fā)現(xiàn)5例以前健康的男性同性戀青年患卡氏肺囊蟲肺炎，這種情況引起了人們的注意，因為這種類型的肺炎以前幾乎毫無例外地發(fā)生于老年男性或女性，因為他們的免疫系統(tǒng)受到了抑制。這種不常見的情況提示醫(yī)生他們可能患了一種以前不知道的疾病，后來證實他們患的是獲得性免疫缺陷綜合征，即艾滋病HymesKB,GreeneJB,MarcusA,etal.Kaposi’ssarcomainhomosexualmen-areportofeightcases.Lancet,1981,2:598.

系列病例分析是對一組病例資料進(jìn)行的分析（一般>10例）可以是前瞻性的，但多數(shù)是回顧性的，病例資料不全對病例有一定的選擇性，容易導(dǎo)致偏倚缺少對照，難以比較效果評價：（1）樣本量；（2）前瞻性還是回顧性；（3）連續(xù)樣本、抽樣樣本、選擇樣本；（4）診斷標(biāo)準(zhǔn)系列病例分析實例1997年新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志報道了24例既往健康且相對年輕的婦女患有瓣膜性心臟病。通過分析發(fā)現(xiàn),這些婦女在患病前的1年時間里均服用了一種通過抑制食欲而達(dá)到減肥目的的減肥藥（fenfluramine-phentermine)。作者推論這種減肥藥可能導(dǎo)致嚴(yán)重的瓣膜性心臟病。后經(jīng)病例-對照研究證實。ConnollyHM.Valvularheartdiseaseassociatedwithfenfluamine-phentermine.NEnglJMed,1997,337:581-588.描述性研究的評價病例報告和病例分析都是描述性研究，缺乏嚴(yán)格的科研設(shè)計和規(guī)范的對照分析，科學(xué)性差，論證強(qiáng)度低，只能為進(jìn)一步進(jìn)行分析性和試驗性研究提供線索，本身并不能驗證假設(shè)。但描述性研究容易進(jìn)行，臨床醫(yī)生面臨大量臨床資料和病史記錄，隨時可以總結(jié)分析，所需時間短，不需很多的人力、物力，因此至今仍是臨床醫(yī)生應(yīng)用的最主要的科研設(shè)計方案橫斷面研究是在某一時點或相當(dāng)短的時間內(nèi)(如1天、一周或一個月）對某一人群中有關(guān)疾病或臨床事件的患?。ɑ虬l(fā)生）狀況及影響因素進(jìn)行調(diào)查分析，因此又稱為現(xiàn)況研究或患病率研究現(xiàn)況研究的目的是了解某一疾病或臨床事件的發(fā)生狀況及其影響因素，根據(jù)不同的研究目的可獲得不同的結(jié)果，如患病率、抗體陽性率、實驗室指標(biāo)的陽性率、疾病的傷殘率和死亡率等診斷試驗評價的科研設(shè)計可以視為特殊形式的橫斷面研究橫斷面研究實例我國糖尿病研究協(xié)作組進(jìn)行的“我國14省市30萬人口糖尿病調(diào)查報告”，是我國首次在全國范圍內(nèi)進(jìn)行的糖尿病患病率調(diào)查，獲得我國糖尿病的實際患病率為0.609%，對研究我國糖尿病的分布及制定防治規(guī)劃都有十分重大意義。評價這項研究要注意：所抽取的30萬人口作為研究對象代表性如何？所應(yīng)用的篩選試驗本身敏感性和特異性如何？糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)如何確定？可同時進(jìn)行危險因素調(diào)查，如年齡、性別、吸煙、飲酒等橫斷面研究的評價橫斷面研究基本上屬于描述性研究，但與病例報告及病例分析相比，其研究設(shè)計較為嚴(yán)密，需要計算樣本大小，在選擇研究對象、抽樣方法、影響因素的調(diào)查及結(jié)果的分析等方面均較為規(guī)范，對患者和非患者的特征及影響因素又可以進(jìn)行某些比較性研究和分析?，F(xiàn)況研究主要是通過普查和抽樣調(diào)查方式進(jìn)行。普查是對選定的目標(biāo)人群的所有對象都進(jìn)行調(diào)查，抽樣調(diào)查則隨機(jī)抽取目標(biāo)人群的樣本人群作為研究對象。代表性最好的抽樣方法是隨機(jī)抽樣橫斷面研究的評價橫斷面研究論證強(qiáng)度較低，用于病因或預(yù)后研究時，因為是同時調(diào)查疾病和影響因素，沒有時間因果關(guān)系。因此，橫斷面研究主要功能是普查或抽樣調(diào)查獲得疾病的患病率及用于診斷試驗的評價，而對防治、病因、預(yù)后研究，只能是提供線索，為進(jìn)一步作分析性研究或試驗性研究打下基礎(chǔ)病例-對照研究病例-對照研究是一種用于分析暴露和疾病（或臨床事件）之間因果關(guān)系的分析性研究設(shè)計方案。選擇具有所研究疾病（或臨床事件）的一組病人組成病例組，無此病（或臨床事件）的一組為對照組，比較兩組的暴露率或暴露水平的差異，以研究該疾?。ɑ蚺R床事件）與暴露的關(guān)系。如果病例組的暴露率或暴露水平高于對照組，則認(rèn)為該暴露因素與疾病或事件有聯(lián)系。這里“暴露”指暴露于某些危險因素、具有某種預(yù)后因素或接受某種診療措施等病例-對照研究的設(shè)計模式病例-對照研究的結(jié)果病例組對照組有暴露因素ab無暴露因素cdOddsRatio(OR)=(a/b)/(c/d)=ad/bc進(jìn)行卡方檢驗，計算P值和可信區(qū)間（95%CI)病例-對照研究實例瑞典進(jìn)行了一項大規(guī)模病例-對照研究來探討胃-食管反流和食管腺癌的關(guān)系。研究者收集了189例食管腺癌患者和820例經(jīng)年齡、性別配對的對照組，以同樣方式調(diào)查了兩組燒心等癥狀的情況食管腺癌組對照組燒心、反胃或都有113135（至少每周一次）

無上述癥狀76685OR=7.5,95%CI=5.3-11.4,嚴(yán)重者OR=43.5(18.3-103.5)

Symptomaticgastroesophagealrefluxasariskfactorforesophagealadenocarcinoma.NewEnglJMed,1999,340:825-831.病例-對照研究的特點研究對象分成病例組和對照組并不是隨機(jī)化分組，因此按有無被研究的疾病或臨床事件來分組，因此病例組和對照組不是研究者能控制的所調(diào)查的研究因素是由研究者從現(xiàn)在對過去的回顧而獲得，因此是回顧性研究從因果關(guān)系的角度來看，是先有了疾病再去調(diào)查暴露情況，分析疾病和暴露的關(guān)系，因此是由果推因的研究病例-對照研究的優(yōu)點所需樣本量較少，適合于罕少見疾病的研究調(diào)查暴露情況采用回顧性方法，適用于對長潛伏期疾病的研究，如化學(xué)因素致癌作用常需10-20年允許同時調(diào)查許多因素與研究疾病的聯(lián)系，可以使用病史記錄作為數(shù)據(jù)來源省人、省時、省錢，科研周期短，容易出成果病例-對照研究的缺點選擇合適對照組非常困難，對照組系由研究者自行選擇，難免產(chǎn)生選擇偏倚暴露率和暴露水平的測量是在患病之后回顧而獲得，因此特別容易受到回憶性偏倚的影響不能計算發(fā)病率，只能計算相對危險度，用優(yōu)勢比（oddsratio,OR)來估計論證強(qiáng)度不及隊列研究和試驗性研究，因此當(dāng)病例-對照研究得出的結(jié)論有爭議時，應(yīng)進(jìn)一步設(shè)計隊列研究加以證實隊列研究隊列研究也是一種用于分析暴露和疾病（或臨床事件）之間因果關(guān)系的分析性研究設(shè)計。它把一群研究對象按是否暴露于某種因素分成暴露組與非暴露組，隨訪適當(dāng)長的時間，比較兩組之間所研究疾病（或臨床事件）的發(fā)生率（發(fā)病率或死亡率）的差異，以研究疾病與暴露之間的因果關(guān)系隊列研究的設(shè)計模式隊列研究的結(jié)果患病無病危險性暴露aba/(a+b)

非暴露cdc/(c+d)RelativeRisk(RR)=a/(a+b)/c/(c+d)AttributableRisk=a/(a+b)-c/(c+d)隊列研究的實例世界上最著名的隊列研究是由AustinBradfordHill爵士、RichardDoll爵士及后來的RichardPeto進(jìn)行的，這項研究為最初的兩位作者贏得了爵位。他們通過問卷隨訪了34440名英國醫(yī)生，將他們分為四個隊列（非吸煙者、輕度吸煙者、中度吸煙者、重度吸煙者），應(yīng)用全病因死亡率和特異病因死亡率作為觀察結(jié)果。在1964年發(fā)表的10年初步報告中，顯示吸煙者無論肺癌死亡率還是全病因死亡率都大幅度升高，并且有劑量-效應(yīng)關(guān)系（吸煙越多，患肺癌的幾率越大）。這項重要研究的20年和40年的結(jié)果（對1951年收集并且沒有死亡的研究對象的隨訪率達(dá)到驚人的94%），不僅表明了吸煙的危害性，也表明了從一個執(zhí)行良好的隊列研究中獲得證據(jù)的重要作用隊列研究的實例吸煙者和非吸煙者每年每100000人死于肺癌和缺血性心臟病的人數(shù)肺癌缺血性心臟病

非吸煙者10413吸煙者1406691-14/d7860815-24/d127652>25/d251792吸煙者和非吸煙者肺癌RR=140/10=14；>25/d者RR=25.1吸煙者和非吸煙者缺血性心臟病RR=669/413=1.6肺癌AR=140–10=130/100000/year缺血性心臟病AR=669–413=256/100000/year

隊列研究的優(yōu)點可設(shè)立前瞻性的同期對照，除了暴露因素接觸與否外，各隊列中納入的觀察對象、診斷標(biāo)準(zhǔn)和納入/排除標(biāo)準(zhǔn)以及觀察指標(biāo)等都可作到標(biāo)準(zhǔn)化，因此論證強(qiáng)度高，可靠性強(qiáng)因為暴露在前，疾病在后，確定暴露沒有偏倚由于是前瞻性觀察，沒有回憶性偏倚臨床應(yīng)用廣，病因研究、預(yù)后研究、防治效果遠(yuǎn)期療效的觀察等都可以應(yīng)用，特別是在病因及危險因素的研究中有重要價值。RCT不能進(jìn)行時，隊列研究是最好的設(shè)計方案隊列研究的缺點在發(fā)病率很低的疾病需要很大的樣本數(shù)，并且有些暴露因素從接觸到發(fā)病有很長的潛伏期，因此不適用于少見疾病的研究隊列研究屬于觀察性研究，分組是自然形成的，與試驗性研究相比，容易產(chǎn)生偏倚容易發(fā)生失訪偏倚，如失訪率在10%以上就可能會影響研究結(jié)果由于隨訪時間較長，在此過程中會發(fā)生許多事件或因素，很難判定最后出現(xiàn)的結(jié)果只與所研究的暴露因素有關(guān)隨機(jī)對照臨床試驗試驗組和對照組的分組是采用真正隨機(jī)化分配方法。兩組都被隨訪一個特定的時期，然后按預(yù)先確定的終點指標(biāo)（死亡、心臟病發(fā)作、血清膽固醇水平等）進(jìn)行分析。RCT還可按是否實行盲法(blinding)分為單盲試驗、雙盲試驗和開放試驗（open或openlabel)，后者不實行盲法。隨機(jī)對照雙盲試驗（randomized,controlled,doubleblindedtrial)被認(rèn)為是最佳的科研設(shè)計方法，是科研設(shè)計的“金標(biāo)準(zhǔn)”目標(biāo)人群研究樣本隨訪時間未改善改善改善未改善試驗組比較組隨機(jī)對照臨床試驗實例4S研究（ScandinavianSimvastatinSurvivalStudy)入選4444例患有冠心病且血清膽固醇為5.5-8.0mmol/l的患者，隨機(jī)分為兩組，一組接受辛伐他汀治療，另一組接受安慰劑治療。該試驗是雙盲，且結(jié)果評價人員也不了解分組情況。一級終點是總死亡率，二級終點是主要冠狀動脈事件發(fā)生率。兩組隨訪條件一致，平均隨訪5.4年。結(jié)果：辛伐他汀組總死亡率8.2%，安慰劑組11.5%；相對危險性減少（RRR)為29%；絕對危險性減少（ARR)為3.3%；需要治療人數(shù)（NNT)為30

隨機(jī)對照臨床試驗的優(yōu)點前瞻性設(shè)計，是檢驗一種假設(shè)的最有力的方法隨機(jī)化分組，試驗組和對照組之間的均衡性好，增加了可比性，排除了很多非研究因素的混雜偏倚有嚴(yán)格的診斷、納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，觀察指標(biāo)與判斷標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一，在很大程度上減少了偏倚的發(fā)生雙盲法減少了觀察性偏倚允許作系統(tǒng)評價（systematicreview)和匯總分析(metaanalysis)隨機(jī)對照臨床試驗的缺點昂貴且耗時，因此許多RCT，或者從未作過，或者研究對象太少，或者研究的時間太短經(jīng)常使用替代終點指標(biāo)而非臨床結(jié)果，可導(dǎo)致潛在的偏倚隨機(jī)化方法不正確，或隨機(jī)化不理想沒有對所有合格的患者進(jìn)行隨機(jī)化分組，排除了不典型、合并癥、預(yù)后差、禁忌癥的病人需要病人知情同意，實施困難醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題系統(tǒng)評價和匯總分析1973年，一個小樣本研究證實對早產(chǎn)婦女給予皮質(zhì)類固醇激素可以降低嬰兒死亡率。隨后10年又進(jìn)行了6個研究，因為樣本量都很小，所以其結(jié)果不一致。假如在1983年進(jìn)行匯總分析，就會發(fā)現(xiàn)這些試驗總的結(jié)果表明類固醇激素治療具有有益的作用。但又過了10年并又進(jìn)行了另外7個研究，才最終證實了類固醇治療的作用，臨床實踐才開始改變論文質(zhì)量重要性原始性真實性可讀性可重復(fù)性科學(xué)性實用性倫理性二、醫(yī)學(xué)論文的嚴(yán)格評價醫(yī)學(xué)論文科學(xué)性的嚴(yán)格評價研究設(shè)計的因素研究對象的因素觀測結(jié)果的因素資料收集與整理的因素統(tǒng)計分析的因素證據(jù)的等級我國臨床研究的現(xiàn)狀科研設(shè)計方法1985年1995年

病例報告95(14.8%)72(7.6%)臨床試驗221(34.5%)298(31.2%)對照臨床試驗（CCT）36(5.6%)108(11.3%)隨機(jī)對照臨床試驗（RCT）8(1.3%)40(4.2%)前瞻性研究25(3.9%)57(6.0%)回顧性研究160(25.0%)133(13.9%)

橫斷面研究272(42.5%)452(47.4%)實驗性研究52(8.1%)132(13.8%)合計640(100%)954(100%)對科研設(shè)計方法的正確評價科研設(shè)計方法的選擇取決于不同的研究階段循序漸進(jìn)取決于不同的研究領(lǐng)域診斷性研究取決于不同的疾病罕少見疾病取決于醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的要求治療性研究的恰當(dāng)時機(jī)各種科研設(shè)計方案的應(yīng)用范圍應(yīng)用范圍描述性橫斷面病例-對照隊列研究臨床試驗疾病的普查和+++抽樣調(diào)查診斷方法評價+++防治效果評價++++++預(yù)后研究++++++病因/危險因素+++++++研究對象的因素研究對象的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)研究對象的代表性連續(xù)樣本、抽樣樣本、選擇樣本（RealWorld)樣本大小分組情況（無對照、對照、隨機(jī)對照）干預(yù)措施的隱匿情況隨訪時間、失訪率觀察結(jié)果的因素測量結(jié)果的質(zhì)量控制方法是否采用盲法（客觀、主觀）替代終點指標(biāo)與臨床終點指標(biāo)診斷性研究的評價描述性研究橫斷面研究選擇研究對象確立標(biāo)準(zhǔn)診斷，將對象分為有病、無病用研究的診斷方法檢查對象，結(jié)果與標(biāo)準(zhǔn)診斷比較計算評價指標(biāo)前瞻性或回顧性TestResultReferenceStandardDiseasePresentDiseaseAbsentDiseasePresentTrue

positive(a)False

positive(b)DiseaseAbsentFalse

negative(c)True

negative(d)Sensitivity=a/(a+c)Specificity=d/(b+d)Efficacy(Accuracy)=(a+c)/(a+b+c+d)PositivepredictiveValue=a/(a+b)NegativePredictiveValue=d/(c+d)診斷性試驗的評價1.是否與標(biāo)準(zhǔn)診斷方法進(jìn)行盲法對比標(biāo)準(zhǔn)診斷方法指當(dāng)前公認(rèn)的診斷疾病最可靠的方法，也稱“金標(biāo)準(zhǔn)”常用的“金標(biāo)準(zhǔn)”有病理學(xué)診斷、手術(shù)、特殊的影象診斷（冠造診斷冠心?。部捎霉J(rèn)的綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)診斷的選擇應(yīng)結(jié)合臨床具體情況標(biāo)準(zhǔn)診斷選擇不妥，將造成病例組、對照組劃分錯誤如評價B超對膽石癥的診斷價值，采用口服膽囊造影作為診斷膽石癥的金標(biāo)準(zhǔn)，實際上口服膽囊造影要比B超為差，從而造成敏感性、特異性評價結(jié)果的不正確診斷性試驗的評價2.研究對象能否代表試驗檢查對象總體病例組應(yīng)包括該病的各種臨床類型：輕、中、重型，早、中、晚期，典型和不典型，有和無并發(fā)癥等，使試驗結(jié)果具有代表性對照組應(yīng)選自確實無該病的其他病例，應(yīng)包括易與該病混淆的其他相關(guān)疾病，這樣才具有鑒別診斷價值研究對象應(yīng)是同期進(jìn)入研究的連續(xù)樣本或隨機(jī)抽樣樣本，避免選擇偏倚樣本量應(yīng)足夠大樣本偏倚（SpectrumBias）分期病例組對照組目的

I小量典型病例觀察實驗的性能

II小量典型病例健康人初步鑒別診斷

III病例范圍擴(kuò)大健康人更進(jìn)一步鑒別診斷

IV包括伴發(fā)疾病包括易混淆的疾病具有臨床鑒別診斷意義

V廣泛病例廣泛的易混淆疾病驗證臨床價值A(chǔ)ndrewA.Nierenberg,AlvanR.Feinstein

癌胚抗原的評價RansohoffDR和FeinsteinAR檢索了1969-1973年英文雜志發(fā)表的有關(guān)CEA診斷結(jié)腸癌的文章，發(fā)現(xiàn)17篇。其中3篇早期進(jìn)行的研究報告CEA有很高的敏感性（>90%)，1篇報告有很高的特異性（>90%)。但應(yīng)用上述標(biāo)準(zhǔn)對這些研究進(jìn)行評價，卻發(fā)現(xiàn)研究對象存在問題癌胚抗原的評價結(jié)腸癌病例組17個研究均沒有按臨床（如疾病嚴(yán)重程度）或合并疾病進(jìn)行分類3個報告有高敏感性的研究沒有進(jìn)行病理分期，即沒有說明是否包括局限性病例其他14個研究中7個報告低敏感性，病例均進(jìn)行了病理分期，包括了局限性病例CEA對廣泛侵潤病例的敏感性比局限性病例高對照病例應(yīng)包括其他部位的癌癥患者（如乳腺癌、肺癌）及同一部位的其他疾病患者（如結(jié)腸炎）17個研究中，只有1個報告CEA有高特異性。對照組包括其他癌癥和結(jié)腸疾病，但疾病的侵犯范圍沒有報道16個研究報告低特異性，6個指出了侵犯范圍診斷性試驗的評價3.是否介紹了研究對象的來源三級醫(yī)院的專科門診和基層醫(yī)院的普通門診,某些疾病的患病人數(shù)和病情有很大差別，如報道腎動脈造影對青年高血壓患者的診斷價值，?？漆t(yī)院可查出10%的腎動脈狹窄對照組的來源也必須交待清楚，如實驗室工作人員、醫(yī)學(xué)生等診斷性試驗的評價

4.精確性及測量偏倚是否作了描寫必須描寫試驗的精確度和可靠度（可重復(fù)性），報告有否測量偏倚，操作者水平和操作者間偏倚（一致性，kappa值）診斷性試驗的評價5.參考值的確定是否合理、可靠正常值與參考值的區(qū)別正態(tài)分布的數(shù)據(jù),參考值為均數(shù)+2s,包括95%的正常范圍，雙側(cè)各2.5%為不正常非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，參考值可用中位數(shù)和百分位數(shù)表示數(shù)據(jù)常有重疊，臨界點的確定取決于對敏感性和特異性的要求。ROC曲線可幫助確定臨界點診斷性試驗的評價6.是否說明了在一組試驗中的價值如診斷試驗作為一組試驗（平行試驗或系列試驗）之一用于臨床，除測定該組試驗總的診斷價值外，還應(yīng)測定該試驗在該組試驗總的診斷價值中占多少價值診斷性試驗的評價7.是否介紹了具體方法和注意事項試驗對象、方法和結(jié)果的判斷應(yīng)加以敘述，被檢查者是否需要攝入量、飲食或體力活動等方面的限制，是否要禁用某種藥物，是否有不良反應(yīng)診斷性試驗的評價8.是否作了效用分析四格表計算敏感性、特異性、預(yù)測值、似然比介紹假陽性、假陰性病人的最后結(jié)局，如對診斷陽性的病人常進(jìn)行特異的治療，對陰性的病人不治療，其中肯定包括假陽性的病人接受了治療，假陰性的病人未接受治療，會出現(xiàn)那些結(jié)果診斷性試驗中常見的偏倚1.病情檢查偏倚對試驗出現(xiàn)陽性結(jié)果的患者用金標(biāo)準(zhǔn)確診，而對陰性結(jié)果的患者則不再進(jìn)一步檢查，造成缺乏假陰性的資料。這種情況下會出現(xiàn)敏感性升高，特異性降低的假象，即病情檢查偏倚據(jù)調(diào)查，1990—1993年世界主要期刊有關(guān)診斷性試驗的文章中38%的研究中存在這種問題診斷性試驗中常見的偏倚例如確定病史體檢在冠心病診斷中的作用,對1030例門診懷疑冠心病患者,通過病史體檢有168例進(jìn)一步作心導(dǎo)管確診，報告敏感性74%，特異性84%，而全部病例無偏倚的敏感性為53%，特異性為93%診斷性試驗中常見的偏倚2.

缺乏對照人群試驗結(jié)果造成的偏倚實際上是一種描述性研究--病例分析。例如有腰背痛的患者做MRI檢查，發(fā)現(xiàn)許多人有椎間盤突出，故常用此結(jié)論來解釋原因，并進(jìn)行治療。另一篇文章對98例無腰背痛患者作MRI檢查，2/3有椎間盤突出，發(fā)生率略低，但無統(tǒng)計學(xué)差異診斷性試驗中常見的偏倚3.由病例丟失引起的偏倚診斷試驗常有結(jié)果不明確者，在資料分析時作者常將他們剔除，從而造成結(jié)論不真實1990--1993年的世界主要期刊中約62%的研究存在此種偏倚診斷性試驗中常見的偏倚4.審閱者偏倚審閱者事先已知道試驗結(jié)果所造成的偏倚1990--1993年世界主要醫(yī)學(xué)期刊中約53%的研究有此偏倚診斷性試驗中常見的偏倚5.測量偏倚試驗操作不正規(guī)，缺乏質(zhì)量控制，沒有進(jìn)行重復(fù)性測定，沒有對觀察者、儀器在不同時間測定的變化加以分析1990--1993年世界主要醫(yī)學(xué)期刊中，約68%的研究有這類問題診斷性試驗中常見的偏倚6.評價指標(biāo)不全面許多文章沒有關(guān)于敏感性、特異性、預(yù)測值、似然比可信區(qū)間、ROC曲線等評價指標(biāo)全面的描述約76%的研究有此問題診斷性試驗中常見的偏倚7.樣本數(shù)太少樣本量的大小取決于對敏感性、特異性的要求和允許誤差的大小診斷性試驗中常見的偏倚8.參考試驗偏倚是指金標(biāo)準(zhǔn)選擇不當(dāng)所造成的偏倚。如評價B超對膽石癥的診斷價值，采用口服膽囊造影作為診斷膽石癥的金標(biāo)準(zhǔn)，實際上口服膽囊造影要比B超為差，從而造成敏感性、特異性評價結(jié)果的不正確病因及發(fā)病因素研究的評價1.是采用哪一種研究方法？其論證強(qiáng)度如何？描述性研究<病例-對照研究<隊列研究<隨機(jī)對照臨床試驗暴露組與非暴露組的可比性如何病因及發(fā)病因素研究的評價2.因果關(guān)系相關(guān)性的強(qiáng)度如何?在隨機(jī)對照臨床試驗和隊列研究中,采用相對危險度(RR)作為表示因果關(guān)系相關(guān)性強(qiáng)度的指標(biāo),即試驗組該病發(fā)病率是對照組的多少倍。在病例-對照研究中，采用優(yōu)勢比（OR)表示相關(guān)性強(qiáng)度，即暴露于某種危險因素發(fā)生某病的危險性是對照組的多少倍。RR或OR越大，表示因果關(guān)系相關(guān)性越強(qiáng)病因及發(fā)病因素研究的評價3.結(jié)論的重復(fù)性如何？如果結(jié)論能夠重復(fù)，也就是說在不同地區(qū)、不同作者、不同研究方法均能獲得一致結(jié)論，表明這種病因?qū)W的相關(guān)性是比較肯定的。如吸煙和肺癌的關(guān)系，美國作了前瞻性隊列研究，追蹤85348名男性老年人，吸煙者患肺癌的RR為10；我國天津曾作病例-對照研究，發(fā)現(xiàn)男性吸煙者患肺癌的OR為6病因及發(fā)病因素研究的評價4.因與果在時間上的先后關(guān)系是否正確?某一病因侵襲人體而導(dǎo)致發(fā)病是有一定的效應(yīng)時間的,這種間隔時間還應(yīng)呈現(xiàn)一定的規(guī)律。先暴露于發(fā)病因素或危險因素，然后發(fā)病，符合“暴露-發(fā)病”關(guān)系者，才能明確其因果關(guān)系病因及發(fā)病因素研究的評價5.是否有劑量-效應(yīng)梯度？如口服雌激素避孕藥，發(fā)現(xiàn)使用1-4.9年者患子宮內(nèi)膜癌的RR為5.6,使用5-6.9年者上升至7.2,使用7年以上者則為13.9。存在劑量-效應(yīng)關(guān)系也是論證因果關(guān)系的一個重要根據(jù)病因及發(fā)病因素研究的評價6.因果關(guān)系是否有流行病學(xué)上的意義?如乙型肝炎發(fā)病率高的地區(qū),肝癌的發(fā)病率也高。評價有關(guān)病因?qū)W方面的文獻(xiàn)，還要看所論證的因果關(guān)系是否符合流行病學(xué)的規(guī)律病因及發(fā)病因素研究的評價7.因果關(guān)系是否有生物學(xué)意義?如在人體肝細(xì)胞癌的組織細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)HBV-DNA。HBV-DNA侵襲人體肝細(xì)胞時，有可能誘發(fā)肝癌。在肝癌發(fā)病率高的小鼠肝細(xì)胞內(nèi)，也發(fā)現(xiàn)有類似HBV-DNA的物質(zhì)，因此肝癌發(fā)病的病毒病因存在生物學(xué)證據(jù)病因及發(fā)病因素研究的評價8.因果關(guān)系是否有特異性如凝血因子VIII遺傳性缺陷引起血友病,這是特異的,但絕大多數(shù)疾病是多因素致病,要論證其因果關(guān)系比較復(fù)雜預(yù)防和治療研究的評價1.是否設(shè)有對照組?分組是否隨機(jī)化？2.隨訪是否完整?是否按隨機(jī)化分組進(jìn)行分析?3.是否采用盲法?預(yù)防和治療研究的評價4.基線資料是否具有可比性?隨機(jī)化并不總是很好地平衡兩組,樣本小時機(jī)遇的作用更明顯，因此，必須對基線資料進(jìn)行比較，以確定兩組資料的可比性。這里不是比較兩組間在預(yù)后因素的分布上有沒有統(tǒng)計學(xué)的顯著性差異，而是比較這些差異的大小，因為隨機(jī)分組后任何組間基線情況的差異都是由機(jī)遇產(chǎn)生的預(yù)防和治療研究的評價5.終點指標(biāo)是否與臨床直接相關(guān)?是否報道了臨床上所有有關(guān)的結(jié)果?免疫增強(qiáng)劑提高免疫球蛋白水平,但是否能夠減少死亡率,還需進(jìn)一步研究(替代終點)安妥明降低血脂,有預(yù)防心肌梗死發(fā)生的作用,但安妥明治療組的總死亡率卻比安慰劑組高,與安妥明引起心律失常的不良反應(yīng)有關(guān)預(yù)防和治療研究的評價6.是否詳細(xì)介紹了研究對象的情況?納入、排除標(biāo)準(zhǔn)；病情輕重；研究地點（三級專科醫(yī)院還是基層醫(yī)院）；有無并發(fā)癥。讀者可根據(jù)上述情況應(yīng)用研究結(jié)果預(yù)防和治療研究的評價7.是否同時考慮到臨床意義和統(tǒng)計學(xué)意義?

P值說明如果無效假設(shè)正確（π1=π2）時，發(fā)現(xiàn)這種差異或更大差異的可能性。如果P

值很?。ㄒ话?.05)，則推翻無效假設(shè)。P值越小越有理由推翻無效假設(shè)。推翻無效假設(shè)，則接受備擇假設(shè)，即π1≠π2。但這只是說π1與π2不相等，并不能得出兩者相差有多大的結(jié)論。當(dāng)樣本很大時，盡管差異很小，P值也會很小，因為此時抽樣誤差很小預(yù)防和治療研究的評價7.是否同時考慮到臨床意義和統(tǒng)計學(xué)意義?

臨床意義是指這種差異在臨床上是否有價值。幾種情況：有臨床意義，有統(tǒng)計學(xué)意義；有臨床意義，無統(tǒng)計學(xué)意義（評價樣本量）；無臨床意義，有統(tǒng)計學(xué)意義；無臨床意義，無統(tǒng)計學(xué)意義。預(yù)防和治療研究的評價7.是否同時考慮到臨床意義和統(tǒng)計學(xué)意義?例：有人對7674例男性和2896例女性進(jìn)行了沙眼患病率的調(diào)查，結(jié)果男性沙眼患病率為81.25%,女性沙眼患病率為76.83%,作者認(rèn)為男性與女性患病率相差不多。但某位統(tǒng)計學(xué)家對這一結(jié)果進(jìn)行了差別的統(tǒng)計學(xué)檢驗，發(fā)現(xiàn)P<0.001，得出了“有極顯著差別”的結(jié)論。正確表達(dá)：差別有統(tǒng)計學(xué)意義，有高度統(tǒng)計學(xué)意義臨床意義不僅與差異的大小有關(guān)。如肺癌5年生存率有50%提高到55%，但肺癌死亡率很高，很有意義預(yù)防和治療研究的評價8.是否介紹了防治措施的實用性？治療方法應(yīng)詳細(xì)描述，不良反應(yīng)情況在臨床上和生物學(xué)上是合理的依從性成本-效益分析預(yù)后研究的評價1.是否都有統(tǒng)一的起始點?是否都是從最早出現(xiàn)癥狀開始觀察或是從確診開始觀察?起點不統(tǒng)一,常會造成偏倚。例如研究心肌梗死的預(yù)后，如收集心臟監(jiān)護(hù)室的病人觀察其病死率多少常得出預(yù)后較好的結(jié)論，因為許多還來不及送到醫(yī)院或死于急診室的病例沒有統(tǒng)計進(jìn)去預(yù)防和治療研究的評價2.是否介紹了研究對象的情況和病例的來源?如病例的年齡、性別、嚴(yán)重程度和有否并發(fā)癥等都與預(yù)后有關(guān)。三級醫(yī)院和基層醫(yī)院病人不同。例如有關(guān)兒童高熱驚厥一次發(fā)作后，癲癇的發(fā)生率如何？大醫(yī)院、兒童專科醫(yī)院中的病例和在人群中統(tǒng)計，有很大的差別預(yù)防和治療研究的評價3.是否所有的對象都進(jìn)行了隨訪？如沒有，失訪率是多少？如果失訪率超過10%就會影響預(yù)后的估計；如果失訪率達(dá)20%以上，結(jié)論就不可靠預(yù)防和治療研究的評價4.是否有客觀的預(yù)后指標(biāo)？腫瘤的預(yù)后可用5年生存率表示預(yù)防和治療研究的評價5.預(yù)后估計是否采用了盲法？三、我國醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表的論文中存在

的問題科研設(shè)計方面能夠提供較強(qiáng)證據(jù)的論文很少缺少對照組或?qū)φ战M不恰當(dāng)樣本量不足樣本缺乏代表性沒有采用隨機(jī)化方法或隨機(jī)化方法描述不充分我國醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表的論文存在的問題統(tǒng)計學(xué)分析方面沒有采用統(tǒng)計學(xué)分析方法沒有描述所采用的統(tǒng)計學(xué)方法所采用的統(tǒng)計學(xué)方法要求的前提條件不符合多重t檢驗代替方差分析將重復(fù)測量結(jié)果作為獨立變量進(jìn)行處理忽略配對特性很少采用可信區(qū)間很少采用多元分析或生存分析方法我國醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表的論文存在的問題結(jié)果解釋方面錯誤理解P值含義過分相信小樣本研究得出的陰性結(jié)果過分強(qiáng)調(diào)二級終點結(jié)果或亞組分析結(jié)果我國醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表的論文存在的問題資料描述方面缺少關(guān)鍵信息的描述，尤其是在資料與方法部分我國醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表的論文存在的問題發(fā)表偏倚陽性結(jié)果的論文比陰性結(jié)果的論文有更大地被發(fā)表的機(jī)會我國醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表的診斷性研究的評價上海醫(yī)科大學(xué)檢查了5種中華系列雜志1985和1995年發(fā)表的112篇診斷性研究論文缺乏金標(biāo)準(zhǔn)18只有陽性率，無敏感性、特異性等指標(biāo)40沒有論文采用似然比和ROC曲線我國醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表的治療性研究的評價年份雜志名稱科研設(shè)計

論文數(shù)無對照CCTRCT1963新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志3554.0%37.0%9.0%1975新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志4734.0%26.0%40.0%1976中華內(nèi)科雜志5074.0%24.0%2.0%1985中華內(nèi)科雜志2751.9%25.9%22.2%1997中華內(nèi)科雜志3633.3%35.2%31.4%1997-8中華消化雜志3138.7%25.8%35.5%1998-9中華老年醫(yī)學(xué)雜志277.5%1978-97中華結(jié)核呼吸雜志39476.7%12.8%10.5%1980-98上海中醫(yī)雜志197181.9%9.9%9.2%我國醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表的治療性研究的評價1995-1996年35種中國醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表的164篇治療性研究論文中隨機(jī)化描述25（15.2%)描述但錯誤9（5.5%）未描述130（79.3%）基線資料完整基線資料42（28.7%）簡單描述27（16.5%）未描述90（54.8%）樣本量10-15000，均未說明樣本量的確定方法我國醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表的病因性研究的評價史宗道檢查了6本國內(nèi)雜志1994-1997年發(fā)表的61篇有關(guān)病因研究的論文其中14篇為隊列研究，15篇為病例-對照研究，32篇為橫斷面研究14篇隊列研究中，5篇考慮了混雜因素，6篇采用了RR來指示聯(lián)系強(qiáng)度15篇病例-對照研究中，10篇考慮了混雜因素，14篇采用了OR來指示聯(lián)系強(qiáng)度32篇橫斷面研究中，8篇應(yīng)用了OR或RR在29篇分析性研究中，14篇研究樣本量不足結(jié)論：大約一半的論文存在方法學(xué)缺陷我國醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表的預(yù)后性研究的評價評價3本雜志發(fā)表的12篇預(yù)后研究的情況5篇為回顧性研究8篇無對照組4篇樣本量<30例部分論文不是一個一致的起始隊列在7篇前瞻性研究中，只有1篇失訪率<10%很少有論文應(yīng)用Cox模型或邏輯回歸分析四、出現(xiàn)問題的原因一、作者的責(zé)任--論文質(zhì)量不高-缺乏科研設(shè)計、統(tǒng)計學(xué)、論文寫作方面的培訓(xùn)-缺少與有關(guān)科研設(shè)計方面專家的溝通-缺少簡明、實用的面向臨床醫(yī)生的科研設(shè)計和統(tǒng)計學(xué)方面的教科書-晉升的壓力，醫(yī)生只注重發(fā)表論文的數(shù)量，忽視論文的質(zhì)量-大學(xué)和醫(yī)院的科研管理機(jī)構(gòu)審查把關(guān)不嚴(yán)格出現(xiàn)問題的原因二、雜志的責(zé)任--稿件審查不嚴(yán)-審稿專家過于注重科研課題的重要性，對科研設(shè)計和統(tǒng)計學(xué)方法的問題重視不夠。-編輯人員過于依靠審稿專家在學(xué)術(shù)上把關(guān)，只注意文字和規(guī)范方面的編輯加工，忽視了對論文科學(xué)性方面的審查。-上述兩方面能力加強(qiáng)，許多問題（資料不完整，統(tǒng)計學(xué)缺陷或錯誤等）可以在發(fā)表前改正。-出版政策：篇幅限制、發(fā)表偏倚等。五、問題的后果研究對象承受了一定的風(fēng)險和痛苦，但沒有獲得任何有益的結(jié)果。造成資源的浪費，包括時間、資金、醫(yī)院床位和設(shè)備等。因為錯誤的研究結(jié)果本身，或因為錯誤的研究結(jié)果延誤了更有效的治療方法的研究，患者可能因此而接受錯誤的治療方法。誤導(dǎo)：如果研究中存在的問題未經(jīng)改正就發(fā)表，研究者以后還會犯同樣的錯誤，其他研究人員也可能會模仿采用錯誤的科研設(shè)計方法。問題的嚴(yán)重性醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表的論文中出現(xiàn)質(zhì)量問題會造成非常嚴(yán)重的后果，所以，有專家指出，錯誤應(yīng)用科研設(shè)計方法和統(tǒng)計學(xué)方法不僅僅是科研水平問題，更是科研道德問題。作者、編輯、審稿人員應(yīng)對這一問題應(yīng)給予足夠的重視。六、改進(jìn)措施一、長期措施：-加強(qiáng)對科研人員的培訓(xùn)，普及科研設(shè)計和統(tǒng)計學(xué)方面的知識，尤其是應(yīng)盡快為非統(tǒng)計學(xué)專業(yè)的臨床科研人員提供簡明、實用的教材。-加強(qiáng)統(tǒng)計學(xué)家和臨床流行病學(xué)家的咨詢作用，科研人員主動征求上述專家的意見。-提高科研管理人員的素質(zhì)，強(qiáng)化科研管理部門的職能，使其在對科研人員的培訓(xùn)、科研方案的審批、科研過程的監(jiān)督、科研論文的投寄等方面起到應(yīng)有的作用。改進(jìn)措施二、短期措施鑒于目前醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表的論文存在較嚴(yán)重質(zhì)量問題的現(xiàn)狀，雜志應(yīng)切實負(fù)起自己的責(zé)任。通過雜志自身的努力和引導(dǎo)，可以在較短的時間內(nèi)提高所發(fā)表論文的學(xué)術(shù)質(zhì)量。雜志應(yīng)在以下三個方面加強(qiáng)工作：1、普及科研設(shè)計和統(tǒng)計學(xué)方面的知識，提高科研人員的科研水平，以便生產(chǎn)出更多、更好的“米”（科研成果）。2、普及醫(yī)學(xué)論文寫作方面的知識，為作者提供詳細(xì)的論文撰寫指南和投稿須知，以便作者做出最好的“飯”（稿件）。3、普及醫(yī)學(xué)論文嚴(yán)格評價方面的知識