利那洛肽膠囊說明書

利那洛肽膠囊藥品名稱：【通用名稱】

利那洛肽膠囊【商品名稱】

令澤舒Linzess【英文名稱】

LinaclotideCapsules【漢語拼音】

LiNaLuoTaiJiaoNang警示語：成分：本品活性成分為利那洛肽?；瘜W名稱：L-半胱氨酰-L-半胱氨酰-L-谷氨酰-L-酪氨酰-L-半胱氨酰-L-半胱氨酰-L-門冬酰胺酰-L-脯氨酰-L-丙氨酰-L-半胱氨酰-L-蘇氨酰-甘氨酰-L-半胱氨酰-L-酪氨酸環(huán)(1-6),(2-10),(5-13)-三(二硫鍵)化學構造：分子式：C59H79N15O21S6分子量：1526.8。性狀：本品囊體為白色或類白色，囊帽為橙色，囊帽上印有灰色“290”字樣，內容物為白色或類白色微丸。作用類別：鳥苷酸環(huán)化酶激動劑適應癥：用于治療成人便秘型腸易激綜合征（IBS-C）的處方藥。規(guī)格：290μg使用方法用量：成人推薦每日1粒(含290μg利那洛肽)，最少首餐前30分鐘服用。醫(yī)生應定時評定患者與否需要繼續(xù)治療。利那洛肽的療效通過了為期最長6個月的雙盲、安慰劑對照研究驗證。治療4周后如果癥狀未改善，應重新檢查患者，并重新評定繼續(xù)治療的風險。不良反映：安全性特性總結在對照臨床實驗中有1166例IBS-C患者口服了利那洛肽治療。其中892例患者接受的是推薦劑量290μg,每日一次。臨床研發(fā)計劃中的總暴露量超出1500患者年。與利那洛肽治療有關的最常見不良反映是腹瀉,大多為輕度至中度,大概在20％的患者中發(fā)生。在罕見的嚴重病例中,其可能會造成脫水、低鉀血癥、低血碳酸氫鹽水平、頭暈和體位性低血壓。其它常見不良反映(>1％)涉及腹痛、腹脹和腸胃脹氣。不良反映總結推薦劑量下(290ug,每日一次),在對照臨床實驗中觀察到下列不良反映。發(fā)生頻率定義為:十分常見（≥1/10)、常見（≥1/100至＜1/10）、偶見（≥1/1000至不大于1/100）、罕見（≥1/10000至1/1000），十分罕見（＜1/10000）和未知（根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法評定發(fā)生頻率）。傳染與感染常見：病毒性胃腸炎代謝疾病和營養(yǎng)不良偶見：低鉀血癥、脫水和食欲減退神經系統(tǒng)疾病常見：頭暈、頭痛血管病偶見：體位性低血壓胃腸道疾病十分常見：腹瀉常見：腹痛、腹脹、腸胃脹氣偶見：大便失禁、排便急迫皮膚和皮下組織疾病未知：皮疹檢查罕見：低血碳酸氫鹽水平特定不良反映闡明腹瀉是利那洛肽最常見的不良反映,與活性成分的藥理學作用一致。臨床研究顯示,利那洛肽治療組約20％患者出現(xiàn)腹瀉,而安慰劑組為3％。觀察到的腹瀉病例大多為輕度(43％)至中度(47％);2％治療患者發(fā)生重度腹瀉。約50％的腹瀉在治療第一周內出現(xiàn)。持續(xù)治療中大概三分之一的腹瀉患者在7日內緩和。有約二分之一腹瀉患者(80名)經歷持續(xù)腹瀉的時間長于28天(占全部接受利那洛肽治療患者的99％)。有5％患者因腹瀉中斷治療?；颊叩母篂a癥狀在中斷治療后數(shù)天內減輕。與臨床研究納入的總體IS-C人群相比,腹瀉在老年患者(>65歲)、高血壓或糖尿病患者或同時接受質子泵克制劑治療的患者中更常見。上市后經驗便血、直腸出血、惡心、以及過敏反映、風疹或蕁麻疹。鑒于這些反映是由不擬定數(shù)量的使用者自發(fā)報告,因此不能總是對其發(fā)生率進行精確地評定或是與藥品暴露量建立明確的因果關系。禁忌：對利那洛肽或任何輔料過敏者禁用。已知或疑似患有機械性胃腸道梗阻的患者禁用。6歲下列小朋友禁用。注意事項：1.使用利那洛肽前應排除器質性疾病。尚未在慢性炎癥性腸病(如克羅恩病或潰瘍性結腸炎)患者中研究利那洛肽。因此,不建議上述患者使用利那洛肽。2.腹瀉應提示患者,治療期間可能發(fā)生腹瀉。應告知患者,在利那洛肽治療期間如果發(fā)生重度或持續(xù)腹瀉(見[不良反映]),則必須就醫(yī)。如果發(fā)生持續(xù)(如超出1周)或重度腹瀉,應考慮暫停利那洛肽直至腹瀉緩和并且應就醫(yī)。有水或電解質紊亂傾向的患者以及對水或電解質紊亂耐受性差的患者(如老年人、心血管疾病患者、糖尿病和高血壓)慎用。對于上述狀況,應考慮檢查電解質,還可能需要檢查酸堿平衝。如果合并服用質子泵克制劑、瀉藥或非甾體抗炎藥(NSAID類藥品),腹瀉風險可能增加。3.兒科患者重度脫水風險6歲下列小朋友禁用,由于6歲下列小朋友鳥苷酸環(huán)化醇C(GC-C)在小腸中體現(xiàn)增加,因此可能比年長小朋友和成人更易發(fā)生腹瀉和潛在嚴重成果(見[藥理毒理])。不建議6歲~18歲下列兒科患者使用利那洛肽,由于尚未在該年紀組中進行研究。孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦動物研究顯示，僅在發(fā)生母體毒性時以及利那洛肽劑量遠高于人體最大推薦用藥劑量時，才對胚胎產生不良作用。動物實驗研究未得出有關對生殖毒性的直接或間接損害作用的結論(見(藥理毒理])。利那洛肽;在孕婦中使用數(shù)據(jù)有限。因此，不建議在妊娠期間使用。哺乳期婦女利那洛肽全身暴露量十分低，因此不太可能分泌至乳汁中，但尚未進行對應的研究。預期治療劑量對母乳喂養(yǎng)的嬰兒/幼兒無影響，但不建議哺乳期間服用利那洛肽。生育力動物實驗研究已證明，對雄性或雌性生育力無影響(見[藥理毒理)。小朋友用藥：本品嚴禁用于6歲下列小朋友。尚無利那洛肽在18歲下列兒科人群中使用的安全性和療效數(shù)據(jù)。不建議6歲~18歲下列兒科患者使用(見[注意事項])。老年用藥：老年患者的數(shù)據(jù)有限，腹瀉在z65歲患者中比在年輕患者中更為常見(見[不良反映])。由于腹瀉及有關的水電解質紊亂風險較高，老年患者慎用，應定時評定治療的風險獲益比。藥品互相作用：尚未實施體內藥品互相作用研究。推薦劑量下,在血漿中幾乎檢測不到利那洛肽濃度。體外研究顯示,利那洛肽不是細胞色素P450酶系統(tǒng)的底物和克制劑/誘導劑,與一系列常見的外排性和攝取性轉運蛋白無互相作用見[藥代動力學])。一項食物互相作用臨床研究顯示，餐后或空腹時用藥在血漿中均未檢測到利那洛肽。與空腹狀態(tài)下服用利那洛肽相比,餐后服用利那洛肽后大便較頻繁且更稀松,胃腸道不良反映更常見(見[臨床實驗])。應在餐前30分鐘服用膠囊(見[使用方法用量])。如果合并服用質子泵克制劑、瀉藥或非甾體抗炎藥(NSAID類藥品),腹瀉風險可能增加。發(fā)生重度或持續(xù)腹瀉時,可能會影響其它口服藥品的吸取。與治療窗窄的口服藥品(如左甲狀腺素)合用時需謹慎,由于胃腸道吸取下降,可能會減少藥品療效?？诜茉兴幍寞熜Э赡軙p少;建議使用其它避孕辦法,以避免口服避孕藥可能失效。藥品過量：藥品過量可能會增強本品已知的藥效學作用，產生藥品過量癥狀，特別是腹瀉。在健康志愿者中實施的一項單劑量2.897mg（高達10倍推薦治療劑量）研究顯示，受試者的安全性特性與總人群一致，腹瀉是最常見的不良反映。臨床實驗：利那洛肽的療效經兩項在北美進行的隨機、雙盲、安慰劑對照、3期IBS-C患者臨床實驗驗證。研究1中,802例患者接受利那洛肽或安慰劑(290ug,每日一次)治療長達26周。研究2中,800例患者接受290μg利那洛肽或安慰劑治療長達12周，之后重新隨機分派再額外接受4周治療。治療前兩周基線期期間,患者的腹痛評分平均為5.6(0~10量表)、腹脹評分卒均為6.6(0~10量表)、每七天自發(fā)排便(SBM)1.8次、無腹痛日平均占2.2％。3期臨床實驗中(研究1和2)納入的患者群體含有下列特性:平均年紀43.9歲[范疇：18~87歲；5.3％≥65歲],90.1％為女性。全部患者均符合IBS-C羅馬Ⅱ診療原則。兩周基線期期間,規(guī)定受試者按照數(shù)字疼痛強度量表(0~10分)腹痛評分平均≥3(該原則對應中度至重度IBS人群),每七天完全自發(fā)排便CSBM)<3次并且SBM≤5次。兩項臨床實驗的復合終點是12周后IBS癥狀緩和程度的有效率,以及12周后腹痛/腹部不適的有效率。IBS癥狀緩和程度有效者是指在12周治療期間最少50％的治療周內(最少6周)IBS癥狀大幅或完全改善的患者(按照1~7級量表,評分≤2)。腹部疼痛/不適有效者是指患者在治療期間最少50％治療周內感覺最少緩和30％的患者。治療12周后,研究1顯示,利那洛肽治療組39％患者為IBS癥狀緩和程度有效者(p<0.0001),而安慰劑組為17％。利那洛肽治療組54％患者為腹部疼痛/不適有效者(p<00001),而安慰劑組為39％。研究2顯示,利那洛肽治療組37％患者為IBS癥狀緩和程度有效者(p<0.0001),而安慰劑組為19％,利那洛肽治療組55％患者為腹部疼痛/不適有效者(p=0.0002),而安慰劑組為42％。兩項研究(研究1和2)均顯示,癥狀在治療一周后初步改善,并且改善作用持續(xù)整個治療期(圖1和2)。與安慰劑組患者相比，利那洛肽組患者獲得改善的其它IBS-C體征和癥狀（p＜0.0001），如表1所示。上述體征和癥狀在治療一周后達成改善，并且改善作用持續(xù)整個治療期。表1：匯總的3期療效臨床研究治療后的前12周內利那洛肽對IBS-C癥狀的作用（研究1和2）26周治療之后,研究1顯示,利那洛肽治療組37％患者為IBS癥狀緩和程度有效者(p<0.0001),而安慰劑組為17％。利那洛肽治療組54％患者為腹部疼痛/不適有效者(p<0.0001),而安慰劑組為36％研究2中額外4周的隨機撒藥階段內,利那洛肽12周治療組患者重新隨機分派接受安慰劑或繼續(xù)接受相似劑量的利那洛肽治療。在重新隨機分派接受安慰劑的患者中,CSBM頻率在1周內恢復至基線水平,與基線相比未惡化。繼續(xù)利那洛肽治療的患者在額外的4周內仍對治療含有反映。安慰劑組患者接受利那洛肽治療后CSBM頻率增加水卒與在治療期間服用利那洛肽的患者的成果相似。在中國、澳大利亞、新西蘭、美國、加拿大進行了一項國際多中心臨床實驗(研究3),入選了839例IBSC患者,其中涉及659例中國患者?；颊叻美锹咫幕虬参縿?290μg每日一次)治療12周。研究3顯示,與安慰劑組相比,利那洛肽治療組重要療效指標(12周腹痛/腹部不適有效者和12周IBS癥狀緩和程度有效者)明顯改善。藥理毒理：藥理作用利那洛肽是一種鳥苷酸環(huán)化酶C(GC-C)激動劑，含有內臟鎮(zhèn)痛作用和促分泌作用。利那洛肽是一種含有14個氨基酸的合成肽類構造，與內源性鳥苷肽家族有關。利那洛肽及其活性代謝產物都可與小腸上皮管腔表面的GC-C受體結合。GC-C活化可使細胞內外環(huán)鳥苷酸(cGMP)濃度升高。細胞外cGMP通過減少疼痛神經纖維的活性，從而減輕模型動物的內臟疼痛。通過激活CFTR(囊性纖維化跨膜傳導調節(jié)因子)，細胞內cGMP可增加小腸腔內氯化物和碳酸氫鹽的分泌量，最后使小腸液分泌增多和結腸轉運速度增快。毒理研究遺傳毒性利那洛肽Ames實驗、人外周血淋巴細胞染色體畸變實驗成果均為陰性。生殖毒性利那洛肽給藥劑量達100mg/kg/日,對雌雄大鼠生育力或生殖功效未見影響。在大鼠、兔、小鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性實驗中,利那洛肽給藥劑量分別達100mg/kg/日、40mg/kg/日、5mg/kg/日未見母體毒性和胚胎-胎仔發(fā)育毒性。當給藥劑量達40mg/kg/日,妊娠小鼠可產生重度母體毒性,涉及死亡、妊娠子宮和胎仔重量減少,以及對胎仔形態(tài)產生影響。在大鼠圍產期發(fā)育毒性實驗中,利那洛肽給藥劑量達100mg/kg/日,未見發(fā)育異?；驅ψ哟砷L、學習和記憶、或生育能力未見影響。按體重60kg計算,人體最大推薦用藥劑量約為0.005mg/kg/日。利那洛肽在動物體內全身暴露量有限(在最高劑量水邳下,大鼠、家兔和小鼠的AUC=40、640和25ng·hr/mL),而在人體血漿中未檢測到利那洛肽及其活性代謝產物。因此,在評價相對暴露量時,不適宜直接比較動物和人體劑量。致癌性在小鼠和大鼠2年致癌性實驗中,小鼠給藥劑量達6mg/kg/日,大鼠給藥劑量達3.5mg/kg/日,利那洛肽未見致癌性。其它毒性利那洛肽日給藥劑量達0.01mg/kg/日,可造成新生小鼠死亡。因素與GC-C激動劑引發(fā)大量體液進入腸腔,造成新生小鼠嚴重脫水有關。利那洛肽給藥后,對新生小鼠皮下注射補液可制止發(fā)生死亡。進一步的幼年動物研究顯示,利那洛肽耐受性與動物年紀有關,隨著年紀增加對其耐受性增強。利那洛肽在成年小鼠、大鼠、家兔和猴中給藥劑量達5mg/kg/日未見動物死亡。藥代動力學：吸取口服治療劑量后，在血漿中檢測到極少量利那洛肽，因此無法計算原則藥代動力學參數(shù)。單次口服利那洛肽966ug劑量和多次口服290ug劑量后，在血漿中未檢測到利那洛肽及其活性代謝產物（去絡氨酸）。18名受試者持續(xù)7天口服利那洛肽290ug/天劑量后第8天口服2.897mg劑量，僅在2名受試者中檢測到利那洛肽，且濃度剛好高于定量限0.0000002mg/ml（濃度范疇為0.~0.mg/ml）。兩項核心性3期研究中心，162例患者口服利那洛肽每日一次，在起始劑量給藥后大概2小時僅在2例患者中檢測到利那洛肽（濃度范疇為0.~0.mg/ml），治療4周后在全部患者中均未檢測到利那洛肽。162例患者中，全部時間點均未檢測出活性代謝產物。分布在利那洛肽治療劑量下極少可檢測到可測血漿濃度，因此未實施藥品分布研究?？杉僭O利那洛肽全身分布量可無視不計或無全身分布。代謝利那洛肽在胃腸道中局部代謝為重要活性代謝產物(去酪氨酸)。利那洛肽及其活性代謝產物(去酪氨酸)在胃腸道中經酶降解為小分子肽，之后經蛋白質水解酶降解整天然氨基酸。已在體外研究中研究利那洛肽及其重要活性代謝產物對人外排性轉運蛋白BCRP、MRP2、MRP3、MRP4和人攝取性轉運蛋白OATP1B1、OATP1B3、OATP2B1、PEPT1、OCTN1的潛在克制作用。在含有臨床意義的濃度下，肽對常見的外排性和攝取性