腦科學研究所概要

高血壓Hypertension

Recommendations(1/3)Bloodpressureshouldbecheckedregularly.Bloodpressureloweringisrecommendedaftertheacutephase,includinginpatientswithnormalbloodpressure

(I,A)

Q1: WhyPtswithnormalBP？Q2:TargetingBp?Q3：HowtochosenAnti-HPagent?

為何正常血壓也要降壓？

降壓到什么目標值？如何選擇降壓藥？第一頁第二頁，共41頁。中國PTAS研究：post-strokeantihypertensivestudy16%為正常血壓的卒中/TIA患者，68.7缺血卒中，11.4%TIA第二頁第三頁，共41頁。PROGRESS研究:卒中的益處來自于聯(lián)合治療組

-血壓更低的治療組:ACEI+利尿劑Events/patientsFavours

activeFavours

placeboRRR(95%CI)ActivePlaceboStrokeCombination150/1,770255/1,77443%(30–54)Singledrug157/1,281135/1,2805%(–19–23)Hypertensive163/1,464235/1,45232%(17–44)Non-hypertensive144/1,587185/1,60227%(8–38)Totalstroke307/3,051420/3,05428%(17–38)MajorvasculareventsCombination231/1,770367/1,77440%(29–49)Singledrug227/1,281237/1,2804%(–15–20)Hypertensive240/1,464331/1,45229%(16–40)Non-hypertensive218/1,587273/1,60224%(9–37)Totalstroke458/3,051604/3,05426%(16–34) 0.5 1.0 2.0Hazardratio血壓正常的人群依然獲益?。。〈送?，PATS研究，HOT研究第三頁第四頁，共41頁。Q1:WhyPtswithnormalBPafterstrokeshouldbetreatedwithAnti-Hpagent？Evidencesay“yes！”IfBp90~120/60~80mmHg?StillAnti-Hp？

.第四頁第五頁，共41頁。ESH2007第五頁第六頁，共41頁。JNC-72003

正常血壓：<120/80mmmHg一般人群/卒中：<140/90mmHg糖尿?。?lt;130/80mmHgESH2007正常血壓：<120/80mmmHg一般人群：血壓<140/90mmHg高危者(卒中)：<130/80mmHgQ2:TargetingBpafterStroke?第六頁第七頁，共41頁。PTAS研究post-strokeantihypertensivestudy第七頁第八頁，共41頁。降壓目標：<130/80mmHg(2007歐洲高血壓指南)主要依據(jù)：PROGRESS后分析

未顯示以往認為的血壓水平和卒中之間的“J”型關(guān)系，給積極降壓提供有力證據(jù)。但是：請注意缺血性卒中與SBP的關(guān)系，150VS130，有明顯差異嗎？JHypertens2006，

24:1201–1208第八頁第九頁，共41頁。WASID2007后分析Circulation2007;115;2969-2975;originallypublishedonlineMay21,2007第九頁第十頁，共41頁。WASID作者提出的局限性

小樣本（529----527）；后分析；采用的是入選到發(fā)作終點事件期間的平均血壓測量血壓的儀器沒有標準化“可能的卒中”概念，使用華法令大劑量ASA治療，增加出血，不能排除微出血的存在（未排查）。第十頁第十一頁，共41頁。RothwellPM,etal.Stroke,2003Nov;34(11),2583-2590.雙側(cè)頸動脈狹窄

<70%SBP<140mmHg腦卒中事件發(fā)生數(shù)/1000人/年32人140-150mmHg58人>160mmHg

62人相對風險RR0.681.051.25雙側(cè)頸動脈狹窄>70%<140mmHg165人1.52140-160mmHg

134人0.98>160mmHg62人0.50腦卒中患者頸動脈狹窄與血壓水平Total:8328casesfrom3trials

第十一頁第十二頁，共41頁。RiskFactorManagement

ESO2008/EUSI2003/ASA2006，無降壓目標值，個體化“TheabsolutetargetBPlevelandreductionareuncertain

andshouldbeindividualized,butbenefithasbeenassociatedwithanaveragereductionofabout10/5mmHg,andnormalBPlevelshavebeendefinedas<120/80mmHg[JNC7].However,BPshouldnotbeloweredintensively

inpatientswithsuspectedhaemodynamicstrokeorinthosewithbilateralcarotidstenosis.

第十二頁第十三頁，共41頁。應(yīng)該按照卒中類型出血性卒中：盡可能按照120/80mmHg

腦梗死應(yīng)該按照分層的策略，不宜一概而論地<130/80，或<140/90mmHg雙側(cè)ICA嚴重狹窄，可能SBP不能<160mmHg低血流動力學梗死：不宜過強降壓其他腦梗死：盡可能達到120/80mmHg，<130-140/80-90mmHgQ2:TargetingBpafterStroke?第十三頁第十四頁，共41頁。利尿劑Beta-BlockerCCBACEIARBalpha-blocker復(fù)方制劑關(guān)于好貓標準的討論Q3：HowtochosenAnti-HPagentfocusingthe2ndpreventionofstroke?

第十四頁第十五頁，共41頁。降壓的效應(yīng)與卒中嚴格相關(guān)*

血壓降得低，卒中的風險即顯著下降1.501.251.000.750.500.250–10–8–6–4–242BloodPressureLoweringTrialistsColl.Lancet2003;362:1527–35收縮壓在隨機組間的差別SBP(mmHg)卒中的相關(guān)風險CCB/placeboACEI/placeboMore/lessARB/otherACEI/CCBCCB/DBBACEI/DBB*Formostantihypertensivestrategies第十五頁第十六頁，共41頁。

確定好貓的標準是：老鼠

Cool！降壓藥減少卒中 發(fā)生/復(fù)發(fā)/死亡 主要與降壓作用 本身有關(guān)！第十六頁第十七頁，共41頁。Q3卒中二級預(yù)防中高血壓藥物選擇降低血壓是關(guān)鍵，ESH2007推薦所有藥物能否在證據(jù)基礎(chǔ)上尋求更佳藥物？PTAS，PROGRESS直接二級預(yù)防證據(jù)：利尿劑，利尿劑+ACEIBeta-Blocker預(yù)防卒中的相對劣勢第十七頁第十八頁，共41頁。Beta-Blocker,

What’swrong?利尿劑+Beta受體拮抗劑：血脂/血糖問題，代謝綜合癥Beta?Lindholmetal.Shouldβblockersremainfirstchoiceinthetreatmentofprimaryhypertension?Ameta-analysis.Lancet,2005,366:1545-1553.

20項β阻滯劑治療高血壓臨床研究:與其它降血壓藥物相比，β阻滯劑治療使卒中的相對危險性增加16％，使2型糖尿病的發(fā)病也顯著增加2006年英國指南

第十八頁第十九頁，共41頁。Beta-Blocker,

What’swrong?CochraneDatabaseofSystematicReviews2007,Issue1.Beta-blockersforhypertension：不支持將其作為一線降壓藥，基于其與安慰劑/對照比較，降低卒中效益“relativelyweakeffect”，對冠心病“

absenceofaneffect”。更為重要的是基于“thetrendtowardsworseoutcomesincomparisonwithCCB，RASinhibitors,&thiazidediuretics”.Mostoftheevidencefortheseconclusionscomesfromtrialswhereatenololwasthebeta-blockerused(75%ofbeta-blockerparticipantsinthisreview).

第十九頁第二十頁，共41頁。Q3卒中二級預(yù)防中高血壓藥物選擇降低血壓是關(guān)鍵在證據(jù)基礎(chǔ)上尋求更佳藥物PTAS，PROGRESS直接二級預(yù)防證據(jù)：利尿劑，利尿劑+ACEIBeta-Blocker預(yù)防卒中的相對劣勢相對于傳統(tǒng)藥物，長效CCB的相對優(yōu)勢/ACEI的相對劣勢第二十頁第二十一頁，共41頁。腦卒中的預(yù)防

CCB

vs.

利尿劑/

阻滯劑

-block/diureventsn

FavoursCCB

Favours

-blocker/diurRR(95%CI)0.51.02.0

0.94(0.70-1.28)

INSIGHT793157843164

0.75(0.26-2.12)

NICS-EH62158214

0.88(0.74-1.05)

STOP-220721962372213

0.89(0.77-1.04)

SubtotalDHPCA

0.82(0.67-1.01)

NORDIL 15954101965471

1.25(0.34-4.64)

VHAS57074707

0.83(0.68-1.02)

SubtotalnDHPCA

0.87(0.77-0.98)

Overall(phomog=0.91)

CAeventsnRelativeRisk

高血壓的臨床試驗

CCBvs利尿劑/

阻滯劑第二十一頁第二十二頁，共41頁。28個研究，179122個病人ACEI或CCB，VSβ-Blocker，利尿劑或安慰劑預(yù)防卒中：CCB優(yōu)于其他治療，但ACEI無差異與SBP下降有關(guān)預(yù)防冠心?。篈CEI優(yōu)于其他治療，但CCB無差異與SBP下降有關(guān)。提示預(yù)防卒中：CCBbetterthanACEI第二十二頁第二十三頁，共41頁。-100-50050100

試驗名稱n基線IMT(μm)變化值/y(μm)ACEIs:CCBsACEIs:CCBsACEIs:CCBsKoshlyama11:1122:-104Topouchlan18:21680:720-80:-40Pontremoll16:15820:840-65:-110Stanton34:35792:763-17:-48ELVERA63:631057:10190:-17Alltrails142:145Heterogeneity:x2=4.5,P=0.34CCBs更優(yōu)ACEIs更優(yōu)-23(-42to-4)P=0.02CCBsVsACEIs：頸動脈IMT變化Stroke2006;37;1933-1940第二十三頁第二十四頁，共41頁。Q3卒中二級預(yù)防中高血壓藥物選擇降低血壓是關(guān)鍵在證據(jù)基礎(chǔ)上尋求更佳藥物？PTAS，PROGRESS直接二級預(yù)防證據(jù)：利尿劑，利尿劑+ACEIBeta-Blocker預(yù)防卒中的相對劣勢相對于傳統(tǒng)藥物，長效CCB的相對優(yōu)勢/ACEI的相對劣勢HowaboutARB？第二十四頁第二十五頁，共41頁。對照研究中ARB類藥物組與對照組的比較BPLTTrialists’Collaboration.Lancet.2003;362:1527–35.0.51.02.0有利于對照組有利于ARBRelativerisk卒中CHDHeartfailureMajorCVeventsCVdeathTotalmortality研究443444相關(guān)風險(95%CI)0.79(0.69?0.90)0.96(0.85?1.09)0.84(0.72?0.97)0.90(0.83?0.96)0.96(0.85?1.08)0.94(0.86?1.02)396/8412435/8412

302/59351135/8412491/8412887/8412500/8379450/8379359/59191268/8379511/8379943/8379血壓差異(mean,mmHg)?2/?1?2/?1?2/?1?2/?1?2/?1?2/?1事件數(shù)/參加人數(shù)第二十五頁第二十六頁，共41頁。Lancet2007.369:1431-39EndpointHazardratio(95%CI)

p

Primaryendpoint

0.61(0.47-0.79)

0.0002

Neworrecurrentstroke

0.60(0.38-0.95)

0.028

Hospitalizationduetoheartfailure

0.54(0.31-0.94)

0.029

Hospitalizationforanginapectoris

0.35(0.20-0.58)

<0.0001

JIKEIHEART兩組血壓降低一致第二十六頁第二十七頁，共41頁。ACCESS（二級預(yù)防）坎地沙坦對卒中早期的療效評估多中心，前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照、II期臨床研究JoachimSchrader,MD;StephanLüders,MD;AnkeKulschewski,MD,et.al.TheACCESSStudyEvaluationofAcuteCandesartanCilexetilTherapyinStrokeSurvivors.Stroke.2003;34:1699-1703.第二十七頁第二十八頁，共41頁。MOSES研究

2006：ARB降低卒中優(yōu)于CCBMorbidityandMortalityAfterStroke,EprosartanComparedwithNitrendipineforSecondaryPrevention:principalresultsofaprospectiverandomizedcontrolledstudy(MOSES).1405名患者，II級預(yù)防患者ARB依普羅沙坦VS尼群地平，隨訪2.5年降壓幅度一致ARB組總腦血管事件比CCB組減少25%(Stroke.2005;36:1218-1226.)二級預(yù)防所對比的是短效CCB第二十八頁第二十九頁，共41頁。YusufSetal.NEnglJMed2008:358:1547-1559.結(jié)果RR(95%CI)替米沙坦vs雷米普利RR(95%CI)聯(lián)合用藥vs雷米普利CV死亡/MI/卒中/因CHF入院a

1.01(0.94–1.09)0.99(0.92–1.07)CV死亡/MI/卒中b0.99(0.91–1.07)1.00(0.93–1.09)MI1.07(0.94–1.22)1.08(0.94–1.23)卒中0.91(0.79–1.05)0.93(0.81–1.07)因CHF入院1.12(0.97–1.29)0.95(0.82–1.10)CV死亡1.00(0.89–1.12)1.04(0.93–1.17)非CV死亡0.96(0.83–1.10)1.10(0.96–1.26)任何死亡0.98(0.90–1.07)1.07(0.98–1.16)a.主要終點b.HOPE研究的主要終點2008年3個替米沙坦研究帶來提示？第二十九頁第三十頁，共41頁。

卒中復(fù)發(fā)率（%）2008PRoFESS?研究，卒中二級預(yù)防人群：

替米沙坦在減少卒中再發(fā)方面并不優(yōu)于安慰劑n=10,146n=10,186HR0.9595%CI0.86-1.04PresentedatESC2008（第17屆歐洲卒中會議）p=0.23第三十頁第三十一頁，共41頁。Lancet2008;372:1174–83Effectsoftheangiotensin-receptorblockertelmisartanoncardiovasculareventsinhigh-riskpatientsintoleranttoangiotensin-convertingenzymeinhibitors:arandomisedcontrolledtrial其他任一終點事件單獨分析（如心血管死亡、心梗、卒中、心衰住院、新發(fā)糖尿病、新發(fā)房顫、總死亡率）兩組間無顯著差異。第三十一頁第三十二頁，共41頁。ONTARGET：替米沙坦不劣于雷米普利ARB和ACEI（HOPE研究）一樣有效PRoFESS：替米沙坦不優(yōu)于安慰劑TRANSCEND：替米沙坦不優(yōu)于安慰劑能就此否定ARB在卒中預(yù)防中的效果？

2008年3個替米沙坦研究帶來的疑惑----從主要終點事件分析：第三十二頁第三十三頁，共41頁。前6個月：替米沙坦組終點事件發(fā)生率高于安慰劑組，但無顯著差異；6個月后：替米沙坦組再發(fā)卒中(5.3%VS6.0%,P=0.029)或主要血管事件(8.8%對10.1%,P=0.0029)的比例顯著降低，提示卒中后應(yīng)用替米沙坦的益處可能隨時間推移而顯現(xiàn)。替米沙坦組患者在卒中后早期僅使血壓降低3.5mmHg，且時間相對較短(僅2年半)，在治療強度及時間上都有所欠缺。另外，本研究安慰劑組中更多病人使用了ACEI、長效鈣拮抗劑和利尿劑，可能導(dǎo)致誤差！時間的亞組分析第三十三頁第三十四頁，共41頁。Lancet2008;372:1174–83Effectsoftheangiotensin-receptorblockertelmisartanoncardiovasculareventsinhigh-riskpatientsintoleranttoangiotensin-convertingenzymeinhibitors:arandomised