質(zhì)子泵抑制劑的異同

質(zhì)子泵克制劑一、質(zhì)子泵(protonpump)：1、質(zhì)子泵定義：三類：P-type、V-type、F-type。P-type：載體蛋白運(yùn)用ATP使本身磷酸化(phosphorylation)，發(fā)生構(gòu)象的變化來(lái)轉(zhuǎn)移質(zhì)子或其它離子，如植物細(xì)胞膜上的H+泵、動(dòng)物細(xì)胞的Na+-K+泵、Ca2+離子泵、H+-K+ATP酶。P型質(zhì)子泵：存在真核生物的細(xì)胞膜。特點(diǎn)：轉(zhuǎn)運(yùn)H+過(guò)程涉及磷酸化和去磷酸化。質(zhì)子泵又稱胃酸泵，其實(shí)質(zhì)為H+-K+-ATP酶，是胃分泌H+的最后共同途徑，它存在于胃壁細(xì)胞的光面管泡及分泌小管的細(xì)胞膜?？赡嫘訟TP酶，能在借助ATP降解供能逆著膜兩側(cè)H的電化學(xué)勢(shì)差而主動(dòng)地進(jìn)行H+、K+交換，將H+由內(nèi)腔轉(zhuǎn)運(yùn)到外腔，即特異性地將H+泵入胃腔，形成胃內(nèi)強(qiáng)酸狀態(tài)。2、質(zhì)子泵與胃酸分泌（具體）胃液中H+的最大濃度可達(dá)150mmol/L，比血液中H+的濃度高三、四百萬(wàn)倍，因此，壁細(xì)胞分泌H+是逆著巨大的濃度梯度進(jìn)行的，需要消耗大量的能量，能量來(lái)源于氧代謝。泌酸所需的H+來(lái)自壁細(xì)胞漿內(nèi)的水。水解離產(chǎn)生H+和OH-，憑借存在于壁細(xì)胞上分泌小管膜上的H+、K+-ATP酶的作用，H+被主動(dòng)地轉(zhuǎn)運(yùn)入小管腔內(nèi)。壁細(xì)胞分泌小管膜上的H+、K+-ATP酶又稱質(zhì)子泵（protonpump）或稱酸泵。H+-K+交換是壁細(xì)胞質(zhì)子泵區(qū)別于體內(nèi)任何其它細(xì)胞上的質(zhì)子泵的顯著特性。H+、K+-ATP酶每催化一分子的ATP分解為ADP和磷酸所釋放的能量，可驅(qū)動(dòng)一種H+從壁細(xì)胞漿進(jìn)入分泌小管腔和一種K+從小管腔進(jìn)入細(xì)胞漿。H+的分泌必須在分泌小管內(nèi)存在足夠濃度的K+的條件下才干進(jìn)行。已知壁細(xì)胞內(nèi)含有豐富的碳酸酐酶，在它的催化下，由細(xì)胞代謝產(chǎn)生的CO2和由血漿中攝取的CO2可快速地水合而形成H2CO3，H2CO3隨即又解離為H+和HCO3。這樣，在H+分泌后，留在細(xì)胞內(nèi)的OH-便和由H2CO3解離的H+結(jié)合而被中和，壁細(xì)胞內(nèi)將不致因OH-的蓄積而使pH升高。由H2CO3產(chǎn)生的HCO3則在壁細(xì)胞的底側(cè)膜，與CI-并換而進(jìn)入血液。因此，餐后與大量胃酸分泌的同時(shí)，血和尿pH往往升高而出現(xiàn)“餐后堿潮”。與HCO3交換而進(jìn)入壁細(xì)胞內(nèi)的CI-則通過(guò)分泌小管膜上特異性的CI-通道進(jìn)入小管腔，與H+形成HCI。3、兩個(gè)作用位點(diǎn)及開發(fā)藥品：胃壁上有刺激H+分泌的H2受體和專門運(yùn)輸H+的質(zhì)子泵，它們各司其職，分泌充足的胃酸以增進(jìn)食物的消化。但由于胃酸的分泌還受到神經(jīng)、內(nèi)分泌等因素的影響，因此胃酸的分泌常會(huì)失常，在胃內(nèi)沒有食物的狀況下，過(guò)量的胃酸分泌使胃始終處在酸性環(huán)境中，長(zhǎng)此以往，易引發(fā)胃黏膜潰瘍、糜爛，甚至胃出血。胃酸反流使與胃相毗鄰的食管也難逃厄運(yùn)，引發(fā)以燒心感為重要癥狀的胃食管反流?。℅ERD）。消化性潰瘍和胃食管反流病都屬于胃酸有關(guān)疾病。=1\*GB3①、H2受體拮抗劑，如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁等，是較早使用的抑酸劑（20世紀(jì)80年代普及），在當(dāng)時(shí)被認(rèn)為能夠提供安全、有效的抑酸作用，然而很快就發(fā)現(xiàn)，由于影響H2受體的因素較多，患者個(gè)體的差別性較大，在用H2受體拮抗劑治療消化性潰瘍時(shí)易出現(xiàn)泌酸反跳現(xiàn)象和耐受性不佳等問題。=2\*GB3②、質(zhì)子泵克制劑：(protonpumpinhibitor,PPI)（20世紀(jì)90年代的研究重點(diǎn)）PPI是特異性克制H+／K+-ATP酶活性的藥品，更直接地克制胃酸分泌的最后環(huán)節(jié)，PPI克制中樞或外周介導(dǎo)的胃酸分泌，無(wú)論對(duì)基礎(chǔ)胃酸分泌還是多個(gè)形式的應(yīng)激性胃酸分泌，都可產(chǎn)生有效的克制作用，抑酸完全、作用強(qiáng)、克制酸的時(shí)間久，療效顯著優(yōu)于其它抑酸劑（抑酸能力大大超出H2受體拮抗劑(H2-RA)等全部傳統(tǒng)抑酸藥，從而使消化性潰瘍病的治愈率也提高了近20%左右），同時(shí)解決了耐受性等諸多問題。PPI均為弱堿性苯并咪唑類化合物（克制H+／K+-ATP酶的藥品必須含有3個(gè)構(gòu)造部分：吡啶環(huán)、SO基和苯并咪唑環(huán)?，F(xiàn)在幾個(gè)上市的PPIs多為苯并咪唑類衍生物，它通過(guò)對(duì)吡啶環(huán)或苯并咪唑環(huán)進(jìn)行不同的修飾而增強(qiáng)其克制胃酸的功效）。PPI原藥活性極小，在腸道吸取入血后轉(zhuǎn)運(yùn)至胃黏膜壁細(xì)胞，最后達(dá)成分泌小管和泡腔，該處強(qiáng)酸性（pH<1），與H+結(jié)合質(zhì)子化后帶有正電荷，不能再反彌散進(jìn)入細(xì)胞膜而局部聚集，在酸作用下進(jìn)一步形成活性產(chǎn)物次磺酸和次磺酰胺，再與質(zhì)子泵半胱氨酸的SH基特異性結(jié)合，脫水偶聯(lián)形成一種不可逆的共價(jià)二硫鍵，從而克制該酶的H+／K+轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，不可逆地使酶失活，發(fā)揮克制酸分泌作用，直到新的質(zhì)子泵產(chǎn)生，壁細(xì)胞才恢復(fù)泌酸功效，因此PPI的藥效比血漿藥品半衰期長(zhǎng)，普通每天用藥1次，藥效可持續(xù)24h。二、質(zhì)子泵克制劑的異同自1988年第一種PPI奧美拉唑上市以來(lái)，全球已有8個(gè)PPI產(chǎn)品上市。質(zhì)子泵克制劑己成為胃酸有關(guān)性疾病治療的重要藥品。這些PPI產(chǎn)品上市的具體狀況請(qǐng)見表。表全球已上市的PPI和酸泵克制劑產(chǎn)品通用名/英文名商品名開發(fā)公司初次上市國(guó)家初次上市時(shí)間第一代奧美拉唑/omepramzole洛塞克/Losec瑞典AstraHassie瑞士1988蘭索拉唑/lansoprazole達(dá)克普?。═akepron）日本Takeda法國(guó)1991泮托拉唑/pantoprazole泰美（Pantotoc）德國(guó)BykGulden德國(guó)1994新一代雷貝拉唑/rabeprazole波利特（Pariet）日本Eisai日本1997埃索美拉唑/esomprazole耐信(Nexium)美國(guó)AstraZenca英國(guó)Revaprazan（酸泵克制劑）Rebanex韓國(guó)Yuhan韓國(guó)艾普拉唑/Ilaprazole壹麗安（Aldenon）韓國(guó)Il-Yong(麗珠集團(tuán)獲得知識(shí)產(chǎn)權(quán))中國(guó)右蘭索拉DexlansoprazoleKapidex日本Takeda美國(guó)（一）第一代PPI的開發(fā)1、奧美拉唑（omepramzole）鈉、鎂第一種用于臨床的苯丙咪唑類PPI，為外消旋混合物（R型和S型兩種光學(xué)異構(gòu)體1：1的混合物），為單烷氧基吡啶化合物，與質(zhì)子泵有兩個(gè)結(jié)合部位。脂溶性。=1\*GB3①、服藥2h后血漿濃度達(dá)高峰，半衰期約0.5－1h？。單劑量的生物運(yùn)用度為35%，多劑量生物運(yùn)用度增至60%?？诜螅?小時(shí)內(nèi)排泄約42%，96小時(shí)從尿中排出總量的83%。=2\*GB3②、對(duì)基礎(chǔ)及刺激后的胃酸分泌都有作用，而與刺激物類型無(wú)關(guān)。對(duì)組胺、五肽胃泌素及刺激迷走神經(jīng)引發(fā)的胃酸分泌有明顯的克制作用，對(duì)H2受體拮抗劑不能克制的由二丁基環(huán)腺苷酸引發(fā)的胃酸分泌也有強(qiáng)而持久的克制作用。=3\*GB3③、可口服或靜脈給藥。治療十二指腸潰瘍，每日1次，每次20mg，療程2~4周。治療卓-艾綜合征，初始劑量為每日1次，每次60mg。90%以上患者用20~120mg/d即可控制癥狀。如劑量不不大于80mg/d，則應(yīng)分2次給藥。治療反流性食管炎劑量為20~60mg/的。治療消化性潰瘍出血，靜脈注射，1次40mg，每12小時(shí)1次，連用3天。奧美拉唑作為高效抑酸劑，近期療效十分顯著，用藥后幾乎100%的癥狀得到控制，潰瘍愈合，然而遠(yuǎn)期療效不佳，復(fù)發(fā)率高，臨床實(shí)踐證明，治療后一種療程，1年內(nèi)復(fù)發(fā)率在40%～80%。=4\*GB3④、奧美拉唑的不良反映報(bào)道最多的為視覺及聽覺障礙。另首先為消化系統(tǒng)不良反映，平均發(fā)生率為3%，尚有頭痛、耳鳴等中樞神經(jīng)不良反映，發(fā)生率在5%。其它有血液系統(tǒng)不良反映的報(bào)道。對(duì)肝臟的毒性有血清氨基轉(zhuǎn)移酶及堿性磷酸酶一過(guò)性升高的報(bào)告。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，長(zhǎng)久服用奧美拉唑，可引發(fā)肝臟重量增加，用本品400μmol·L-1·d-1的劑量，2年后約有8%的雌性鼠可發(fā)生肝臟新生物或增生性結(jié)節(jié)。另?yè)?jù)國(guó)外報(bào)道，服用該藥后，人P4501A2免疫活性蛋白及P4501A1酶的活性顯著增高，出現(xiàn)嚴(yán)重暴發(fā)性肝衰竭。因此，肝臟嚴(yán)重受損者更不適宜長(zhǎng)久用藥。奧美拉唑另一異乎尋常的現(xiàn)象是，長(zhǎng)久用藥的病人中發(fā)生了萎縮性胃炎，他們的胃似乎有“加速衰老”的體現(xiàn)。長(zhǎng)久使用可能引發(fā)高胃泌素血癥，也可能造成維生素B12缺少。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明奧美拉唑可引發(fā)胃底部和胃體部腸嗜鉻細(xì)胞增生，長(zhǎng)久用藥可能發(fā)生胃部類癌。為此治療潰瘍病的療程不適宜超出8周，特別是大劑量（40mg/日以上）長(zhǎng)久（3個(gè)月以上）用藥應(yīng)予避免。為合理應(yīng)用奧美拉唑，減少或避免不良反映，美國(guó)學(xué)者們推薦的“小劑量、短療程”的療法值得推廣應(yīng)用。=5\*GB3⑤、由于本品可使胃內(nèi)酸度下降，有些藥品的吸取可能會(huì)有所變化。因此在用奧美拉唑或其它酸克制劑或抗酸劑治療時(shí)，酮康唑和伊曲康唑的吸取會(huì)下降。2、蘭索拉唑（lansoprazole）蘭索拉唑在吡啶環(huán)4位上有含氟（F3）的烷氧基（以三氟乙氧基為取代基）=1\*GB3①、親脂性較強(qiáng)，因而在酸性條件下，可快速透過(guò)壁細(xì)胞膜轉(zhuǎn)變?yōu)榇位撬岷痛位酋Ｑ苌锒l(fā)揮作用，可作用于質(zhì)子泵的3個(gè)部位，結(jié)合位點(diǎn)比奧美拉唑多1個(gè)，生物運(yùn)用率較奧美拉唑提高了30%。單劑給藥后，平均半衰期為1.3～1.7h。本品半衰期雖短，但作用時(shí)間卻很長(zhǎng)，這可能是本品選擇性進(jìn)入壁細(xì)胞并在此長(zhǎng)時(shí)間滯留所致。本品服藥24小時(shí)后尿排泄率為13~14%。=2\*GB3②、抑酸、細(xì)胞保護(hù)和增進(jìn)潰瘍愈合效果優(yōu)于奧美拉唑，在抑酸分泌劑量時(shí)，有顯著的防止黏膜損傷發(fā)生的作用，對(duì)醋酸所誘發(fā)的胃潰瘍模型有明顯的增進(jìn)作用，效果優(yōu)于奧美拉唑。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，該化合物對(duì)大白鼠的酸分泌克制作用比奧美拉唑強(qiáng)2～3倍。3、泮托拉唑（pantoprazole）鈉泮托拉唑?yàn)楹铣傻亩檠趸拎せ衔铮ㄔ谶拎きh(huán)4位上去甲基并與硫酸鹽結(jié)合），含有選擇性高、療效好、低毒性的特點(diǎn)，被認(rèn)為是一種很有前途的H+/K+-ATP酶克制劑。=1\*GB3①、在中性、弱酸性和酸性條件下比奧美拉唑更穩(wěn)定。=2\*GB3②、在壁細(xì)胞小管中轉(zhuǎn)化為嗜硫的環(huán)狀次硫酰胺，與膜表面的H+/K+-ATP酶第5、6節(jié)段的半胱氨酸作用，形成復(fù)合物使酶失活。泮托拉唑只與兩個(gè)位于質(zhì)子泵的質(zhì)子通道上的半胱氨酸序列結(jié)合，而奧美拉唑和蘭索拉唑還分別與質(zhì)子通道外與克制作用無(wú)關(guān)的半胱氨酸序列結(jié)合，因此，泮托拉唑?qū)Ρ诩?xì)胞的選擇性作用比奧美拉唑更專一，與質(zhì)子泵結(jié)合含有更高的選擇性，在分子水平上比奧美拉唑、蘭索拉唑作用更為精確，生物運(yùn)用率比奧美拉唑提高7倍，為75%以上，血漿半衰期為1.18h。=3\*GB3③、對(duì)細(xì)胞色素P450依賴酶的克制作用非常弱，并有=2\*ROMANII期代謝途徑，在與其它藥品伍用時(shí)安全性和有效性均高于奧美拉唑或蘭索拉唑。在代謝過(guò)程中有一種轉(zhuǎn)硫基作用且對(duì)細(xì)胞色素P450依賴性酶的親和力低，故克制作用較弱，當(dāng)與其它通過(guò)P450酶系代謝的藥品伍用時(shí)，它的代謝途徑能夠通過(guò)第Ⅱ酶系統(tǒng)進(jìn)行，從而不易發(fā)生藥品代謝酶系的競(jìng)爭(zhēng)性作用，它與其它通過(guò)該酶系代謝的藥品間的互相影響較小。（現(xiàn)在已對(duì)卡馬西平、咖啡因、地西泮、雙氯芬酸、地高辛、乙醇、格列苯脲、美托洛爾、硝苯地平、苯丙香豆素、苯妥英、茶堿、華法林和口服避孕藥等，均未發(fā)現(xiàn)與泮托拉唑有明顯臨床意義的互相作用）。=4\*GB3④、泮托拉唑的線性動(dòng)力學(xué)在腎功效不全、肝硬變患者或者老年患者身上不變，（有嚴(yán)重腎功效損害的患者服用泮托拉唑后，藥品動(dòng)力學(xué)效應(yīng)無(wú)明顯變化，因而無(wú)需調(diào)節(jié)劑量，甚至到腎功效衰竭的晚期亦如此。本品也可用于肝臟損傷的患者而不必作劑量的調(diào)節(jié)）。而奧美拉唑和蘭索拉唑在肝功效不全患者和老年人身上顯現(xiàn)生物運(yùn)用度變化。=5\*GB3⑤、臨床實(shí)驗(yàn)表明，對(duì)十二指腸球部潰瘍，泮托拉唑鈉的愈合率高于奧美拉唑。多劑量研究成果表明，40mg泮托拉唑是治療胃十二指腸潰瘍和胃-食管反流性疾病的最佳劑量。如果需要使用不不大于40mg的劑量，本品則顯示出明顯優(yōu)于奧美拉唑的藥品動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。本品無(wú)論單次、多次口服或靜脈給藥，均呈劑量依賴性的線性關(guān)系，因此每當(dāng)調(diào)節(jié)藥品劑量時(shí)，其藥品動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)效應(yīng)含有可預(yù)見性，而奧美拉唑則缺少這種劑量依賴性線性關(guān)系。小結(jié)：第一代PPI克制劑存在的局限性和局限性=1\*GB3①、優(yōu)點(diǎn)：第一代PPI由于經(jīng)濟(jì)，耗費(fèi)少，現(xiàn)在已廣泛應(yīng)用于臨床=2\*GB3②、局限性：在藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)方面局限性，涉及起效緩慢、生物運(yùn)用度低、半衰期短效果不持久，夜間酸突破、不穩(wěn)定性，抑酸效果受給藥時(shí)間及食物的影響、對(duì)CYP450酶的依賴性，藥品的互相作用及療效的個(gè)體差別等。第一代PPI由于能夠引發(fā)胃排空延遲、壁細(xì)胞腫脹和明顯的停藥后胃酸分泌反彈，因此臨床應(yīng)用有局限性。1）個(gè)體差別及藥品互相作用=1\*GB3①、第一代PPI重要在肝臟通過(guò)細(xì)胞色素P450(cyctochromeP450，CPY450)的同工酶系統(tǒng)CYP2C19和CYP3A4代謝。蘭索拉唑與奧美拉唑的代謝機(jī)制基本相似，故他們能延長(zhǎng)地西泮、苯妥英等藥品的代謝與排泄。=2\*GB3②、CYP2C19基因在人群中存在多態(tài)性，可分為兩種表型：正常代謝型或快速代謝(extensivemetabolisers，EM)型和慢代謝(poormetaboliser，PM)型。亞洲人群中12%-22%屬PM型，而白種人僅有3%屬PM型。PM患者的CYP2C19去除率低，延遲了對(duì)奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑的去除，因此其血漿中藥品濃度較高。在PM人群中，奧美拉唑的最大血藥濃度與EM者相比約高7倍。PPI血藥濃度的這種差別可能造成不同患者間抑酸效果的巨大變異。對(duì)CYP450酶的依賴性，決定了第一代PPI的2個(gè)藥理學(xué)局限性，即藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的明顯。2）上午餐前服藥，抑酸作用最強(qiáng)第一代PPI給藥時(shí)間的不同對(duì)其24h抑酸作用有顯著的影響。服藥和進(jìn)食時(shí)間均能夠影響其藥動(dòng)學(xué)和克制胃酸分泌的效果。晨起服用奧美拉唑(20mg)，胃內(nèi)pH>3的時(shí)間約為14h，而在夜間服用同樣劑量的奧美拉唑，胃內(nèi)pH達(dá)成同樣水平的時(shí)間只有9h。=1\*GB3①、壁細(xì)胞內(nèi)的質(zhì)子泵分為“活性泵”和“靜止泵”，兩者可互相轉(zhuǎn)化，PPI對(duì)功效活躍的“活性泵”結(jié)合能力強(qiáng)，對(duì)“靜息泵”親和力差，質(zhì)子泵更新在夜間活躍，新生質(zhì)子泵活性強(qiáng)，加上上午是壁細(xì)胞興奮期，此時(shí)產(chǎn)生大量“活性泵”。從服用方式來(lái)看:全部的PPI都是母體藥品，進(jìn)入人體后在酸性環(huán)境中活化后才干與H–K-ATP酶結(jié)合克制胃酸分泌。因此傳統(tǒng)的給藥建議是在早餐(每d第1次進(jìn)餐)前15－60min服用，此時(shí)胃內(nèi)產(chǎn)酸的能力最強(qiáng)，PPI抑酸作用最強(qiáng)。=2\*GB3②、PPI治療的失?。航?jīng)常是由于違反了上述給藥建議，特別是“qn”給藥方案，這種給藥方案常應(yīng)用在40%－60%含有夜間胃酸增高的GERD患者中。（國(guó)外有報(bào)道就服藥方式對(duì)173名近來(lái)開始PPI治療的GERD患者進(jìn)行了調(diào)查，只有9.7%的患者按照最佳PPI服藥辦法(早餐15-60min)用藥，27%使用方法對(duì)的(餐前60min)。）因此我們考慮qd不能有效抑酸與服藥時(shí)間不當(dāng)有一定關(guān)系。=3\*GB3③、停用PPI3天后，質(zhì)子泵活性恢復(fù)正常？，不至于引發(fā)胃酸持續(xù)下降。3）多次投藥，夜間酸突破NAB=1\*GB3①、第一代PPI起效時(shí)間慢，需要多次投藥方能獲得最大抑酸效果，如使用3天才干達(dá)成最大的抑酸效果。由于起效慢，造成胃食管反流病(GERD)癥狀緩和較慢，從而限制了這些藥品在按需治療中的應(yīng)用。=2\*GB3②、不能24h克制胃酸，夜間對(duì)胃內(nèi)PH控制比較差，而胃食管反流病的癥狀多在夜間發(fā)生。即使每日兩次投藥亦可出現(xiàn)夜間酸突破(Nocturnalacidbreak—through，NAB)（NAB指應(yīng)在PPI原則劑量，每2次狀況下夜間胃內(nèi)pH值＜4的時(shí)間超出60min）。加大PPI劑量和使用新一代PPI均不能完全克服NAB，往往要加用H2-RA，以減少NAB發(fā)生。（二）新一代PPI克制劑1）優(yōu)化PPI？迄今發(fā)現(xiàn)最少有3種改善ppi的辦法：1）運(yùn)用現(xiàn)有配方中消旋物的對(duì)映體來(lái)改善PPI的生化特點(diǎn)；2）運(yùn)用前體藥品變化PPI半衰期；3）開發(fā)質(zhì)子泵（酸泵）的拮抗劑。2）抱負(fù)抑酸劑的規(guī)定：更強(qiáng)、更快、更持久的克制胃酸分泌。新一代PPI已在不同程度上克服了原有同類產(chǎn)品的某些缺點(diǎn)，同時(shí)能增強(qiáng)對(duì)GERD及其它酸有關(guān)性疾病的療效，在治療GERD及其它酸有關(guān)性疾病時(shí)含有明顯優(yōu)勢(shì)。其重要特點(diǎn)涉及：①、臨床抑酸效果好；②抑酸作用起效快；③半衰期相對(duì)較長(zhǎng)（特別是新上市的艾普拉唑，半衰期為3.0－4.04小時(shí)，為全部PPI中最長(zhǎng)的，因而作用也最持久），24小時(shí)持續(xù)抑酸，晝夜均可維持較高的抑酸水平，夜間酸突破短；④療效確切，個(gè)體差別小：藥品代謝對(duì)CYP2C19酶的依賴性小，不受其基因多態(tài)性的影響（尤以雷貝拉唑?yàn)橹?；⑤與其它藥品之間無(wú)互相影響；⑥不良反映少。4、雷貝拉唑（rabeprazole）鈉雷貝拉唑是一種部分可逆的H+K+-ATP酶強(qiáng)克制劑，較其它藥品作用更快（對(duì)質(zhì)子泵的克制速度快于其它同類產(chǎn)品）、更持久、制酸強(qiáng)度更強(qiáng)。=1\*GB3①、可作用于H+、K+-ATP酶的4個(gè)部位，結(jié)合靶點(diǎn)增多；=2\*GB3②、解離常數(shù)(pKa)值較高，較第一代PPI大，活化的pH范疇明顯增大，因此在壁細(xì)胞中能更快聚積，更快和更加好地發(fā)揮作用，起效以及解除癥狀的速度均較第一代PPI快。（國(guó)外報(bào)道，對(duì)健康志愿者24h胃內(nèi)pH的監(jiān)測(cè)，口服1次20mg，1日1次，持續(xù)4d，pH由2.15升高至5.90）。=3\*GB3③、重要代謝途徑是在肝臟通過(guò)非酶途徑代謝成為雷貝拉唑硫醚和堿基。只有極少部分經(jīng)CYF2C19代謝形成去甲基雷貝拉唑，因此受CYP2C19多態(tài)性影響較小，無(wú)論在EM或PM人群中，胃內(nèi)pH達(dá)成＞4.0時(shí)無(wú)明顯差別。另外，與華法林、安定、苯妥英、茶堿等合用時(shí)不會(huì)發(fā)生互相作用，是較安全的質(zhì)子泵克制劑。（泮托拉唑和雷貝拉唑?qū)Ω闻KCYP450酶系統(tǒng)的親和力較奧美拉唑和蘭索拉唑弱，在影響其它藥品新陳代謝方面則大大改善，使藥品治療變得更加安全）。=4\*GB3④、體外研究證明，PPI還含有殺滅幽門螺桿菌(HP)的作用，且以雷貝拉唑?yàn)樽顝?qiáng)。PPI抗HP的作用體現(xiàn)在兩個(gè)方面：首先，PPI可克制肝的三磷酸腺苷酶活性，從而發(fā)揮直接的抗HP作用；另首先，PPI可與抗生素發(fā)揮協(xié)同作用，許多抗生素在體外有很強(qiáng)的HP能力，但因不耐酸而在胃酸中易被降解，不能充足發(fā)揮作用，PPI可使胃內(nèi)pH值升高，為抗生素發(fā)揮抗菌作用提供了較好的pH環(huán)境，使不耐酸的抗生素能發(fā)揮最大的殺菌效應(yīng)。雷貝拉唑?qū)τ拈T螺桿菌含有體外抗菌活性，最小抑菌濃度為1.57～3.13mg/ml，低于奧美拉唑和蘭索拉唑，其可能與雷貝拉唑?qū)τ拈T螺旋桿菌有較強(qiáng)的親和作用有關(guān)，雷貝拉唑除了克制細(xì)菌尿素酶外還能與HP的許多其它分子構(gòu)造結(jié)合。除此之外，雷貝拉唑的硫醚衍生物能夠克制對(duì)克拉霉素耐藥的HP的生長(zhǎng)與活性。5、埃索美拉唑（esomeprazole）鎂奧美拉唑是R型和S型兩種光學(xué)異構(gòu)體1:1的混合物，埃索美拉唑是奧美拉唑中作用強(qiáng)的單一S異構(gòu)體，把藥效差的R異構(gòu)體剔除后，其抑酸作用大大增強(qiáng)，藥效比奧美拉唑高而持久，作用較奧美拉唑強(qiáng)60％，對(duì)胃酸的持續(xù)控制和維持胃內(nèi)酸度不不大于4的時(shí)間更長(zhǎng)。臨床實(shí)驗(yàn)表明，其對(duì)胃酸分泌的抵制作用明顯高于奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑鈉以及雷貝拉唑，是迄今控制胃酸的最強(qiáng)的質(zhì)子泵克制劑藥品。=1\*GB3①、首過(guò)效應(yīng)較低？，血漿去除率低，生物運(yùn)用度和血濃度較奧美拉唑和R型異構(gòu)體高。=2\*GB3②、埃索美拉唑S型和奧美拉唑R異構(gòu)體重要由肝細(xì)胞色素CYP2C19和CYP3A4介導(dǎo)，但對(duì)細(xì)胞色素P450的克制能力弱于奧美拉唑和其它的R型異構(gòu)體，且兩種酶的代謝比例不同。R型異構(gòu)體重要由CYP2C19代謝，其代謝為非活性物質(zhì)的速率快；埃索美拉唑重要是通過(guò)CYP2C19的代謝，但同時(shí)被CYP3A4代謝的比例也明顯不不大于奧美拉唑，因此，受CYP2C19的基因多態(tài)性的影響大大減少，S型異構(gòu)體更多地由CYP3A4代謝，對(duì)CYP2C19依賴性小，且代謝速率很慢，故藥品之間互相影響小，生物運(yùn)用度和血漿濃度較奧美拉唑或R型異構(gòu)體為高，單次口服血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為1～2h，血濃度峰值隨劑量而對(duì)應(yīng)增高，半衰期延長(zhǎng)2h以上。=3\*GB3③、埃索美拉唑與奧美拉唑不同，與苯妥英和華法林無(wú)臨床有關(guān)性的互相作用。即使埃索美拉唑的代謝也重要通過(guò)CYP2C19，其它的則通過(guò)CYP3A4，但由于此二酶介導(dǎo)埃索美拉唑與奧美拉唑代謝的比例不同，可能這兩種PPI與酶相對(duì)親和力有別，故對(duì)藥品互相作用影響不同。=4\*GB3④、埃索美拉唑夜間酸克制能力強(qiáng)，藥效呈現(xiàn)時(shí)間劑量依賴性。=5\*GB3⑤、蛋白結(jié)合率97%。老年人、腎功效不全和輕中度肝功效不全患者的血漿濃度，時(shí)間曲線下面積與正常人相似，因此不需調(diào)節(jié)劑量。嚴(yán)重肝功效不全的患者需對(duì)應(yīng)減量。=6\*GB3⑥、小腸內(nèi)吸取，口服后吸取比較一致，個(gè)體差別少，對(duì)療效的預(yù)測(cè)性好，也是優(yōu)于奧美拉唑之處。6、酸泵拮抗劑PPI的另一發(fā)展方向?yàn)殚_發(fā)酸泵拮抗劑：鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯(potassium-competitiveacidblockers)。與傳統(tǒng)PPI不同，P-CAB是通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性克制質(zhì)子泵(ePH+／K+-ATP酶)中的K+而起作用，是一種可逆的K+拮抗劑。現(xiàn)在有四種P-CAB正處在臨床實(shí)驗(yàn)中。=1\*GB3①、P-CABs含有親脂性、弱堿性、解離常數(shù)高和在低pH值時(shí)穩(wěn)定的特點(diǎn)。在酸性環(huán)境下,P-CABs立刻離子化,離子化形式通過(guò)離子型結(jié)合克制H+,K+-ATP酶,不需要集中于胃壁細(xì)胞的微囊和微管及酸的激活,能快速升高胃內(nèi)pH值,離解后酶活性恢復(fù)。由于其在體內(nèi)不需轉(zhuǎn)化成其它物質(zhì)，能夠直接作用于H+／K+-ATP酶，因此起效非?？?。臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,P-CABs比PPI或H2受體阻滯劑起效更快,升高pH的作用更強(qiáng)。=2\*GB3②、由于本藥抑酸效果和質(zhì)子泵活化狀況無(wú)關(guān)，臨床上可明顯減少NAB發(fā)生，因此，P-CAB有望成為新一代的抑酸藥品。（四）PPI的不良反映奧美拉唑的副作用涉及腹瀉、皮膚反映、頭痛等。蘭索拉唑與奧美拉唑的副作用類似。泮托拉唑副反映常為輕度的，發(fā)生率較奧美拉唑低=1\*GB3①、由于PPI對(duì)胃酸分泌的克制大多可造成血漿胃泌素水平的中度升高，研究者緊張這可能會(huì)與胃腫瘤有關(guān)，但現(xiàn)在尚無(wú)證據(jù)闡明應(yīng)用PPI的患者發(fā)生胃癌的危險(xiǎn)性增加。=2\*GB3②、新近對(duì)應(yīng)用PPI和萎縮性胃炎的關(guān)系的研究認(rèn)為，萎縮性胃炎的形成與感染HP有關(guān)，與與否應(yīng)用抗酸劑無(wú)關(guān)。=3\*GB3③、質(zhì)子泵克制劑能夠克制胃內(nèi)的胃酸從而增進(jìn)消化道和呼吸道內(nèi)多個(gè)菌群生長(zhǎng)，這些細(xì)菌有可能造成肺炎。另一種解釋是，酸能夠刺激咳嗽反射，咳嗽減少也能夠促使肺炎發(fā)生。（五）PPI的臨床應(yīng)用1）十二指腸潰瘍和胃潰瘍：質(zhì)子泵克制劑克制了胃酸分泌的最后環(huán)節(jié)，且有強(qiáng)大的抑酸效果。另外，還能增加胃黏膜血流量，升高胃黏膜電位，保護(hù)胃黏膜構(gòu)造完整性，保護(hù)胃黏膜屏障功效。2）反流性食管炎3）上消化道出血：消化性潰瘍合并出血時(shí)，快速有效地提高胃內(nèi)pH值是治療成功的核心。（PPIs的止血機(jī)制）胃內(nèi)酸性環(huán)境干擾凝血作用，胃內(nèi)pH＞6時(shí)才干使血小板發(fā)揮正常功效（血小板在低pH值時(shí)pH＜5.0不能聚集，血凝塊可被胃蛋白酶溶解，而pH值為7.O時(shí)胃蛋白酶不能溶解血凝塊，故胃內(nèi)pH值7.0時(shí)最佳＝，靜脈大量使用質(zhì)子泵克制劑則能維持胃內(nèi)較高pH值，有效改善上消化道出血的預(yù)后，并使再出血率、輸血需要量和緊急手術(shù)率下降。4）與適宜的抗菌療法聯(lián)合用藥根除幽門螺桿菌5）應(yīng)激性潰瘍(SU)：（又稱為急性胃黏膜病變）在多個(gè)應(yīng)激狀態(tài)下（創(chuàng)傷性顱腦損傷、胸腔手術(shù)、急性腦卒中），胃或十二指腸、食管發(fā)生的急性黏膜糜爛和潰瘍，可造成消化道出血、穿孔，并使原有病變惡化。應(yīng)激性潰瘍出血的防止、態(tài)，會(huì)引發(fā)急性胃黏膜糜爛、潰瘍，常并發(fā)上消化道出血而威脅患者的生命。PPI有防止作用。6）防止非甾體抗炎藥有關(guān)性胃十二指腸潰瘍：=1\*GB3①、長(zhǎng)久口服非甾體抗炎藥的患者中，大概有10％～25％的患者發(fā)生消化性潰瘍，其中有不大于1％的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥如出血或穿孔。因此長(zhǎng)久應(yīng)用非甾體抗炎藥的同時(shí)應(yīng)用PPIs可防止胃、十二指腸潰瘍。=2\*GB3②、循證醫(yī)學(xué)研究表明，PPI在不停用NSAIDs的狀況下能有效緩和NSAIDs引發(fā)的胃腸道損害，并且療效優(yōu)于H2受體拈抗劑。=3\*GB3③、泮立蘇的闡明書明確提及適應(yīng)證涉及NSAIDs引發(fā)的急性胃黏膜損傷，其它PPI的適應(yīng)證未涉及能夠防止和治療糖皮質(zhì)激素、NSAIDs等引發(fā)的胃黏膜損傷。=4\*GB3④、PPI用于防止糖皮質(zhì)激素引發(fā)的胃黏膜損害和出血現(xiàn)在證據(jù)局限性。只有在合用糖皮質(zhì)激素和NSAIDs、糖皮質(zhì)激素治療超出30d、總療程中潑尼松劑量＞1000mg(等效劑量)、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的患者有消化性潰瘍病史的狀況下，能夠應(yīng)用PPI。7）化學(xué)性胃炎：①、化療藥品損傷胃黏膜，破壞了胃黏膜的防御機(jī)制，黏膜上皮的快速修復(fù)功效受損，胃腔中H+反彌散至胃壁，引發(fā)血管充血、出血、黏膜水腫、間質(zhì)液外滲炎癥反映并使胃黏膜遭受胃酸一胃蛋白酶的消化作用而出現(xiàn)糜爛和出血。②、接受化療的腫瘤患者經(jīng)常處在應(yīng)激狀態(tài)，應(yīng)激因素使內(nèi)外源性組胺釋放，胃酸分泌增多，引發(fā)急性胃炎的發(fā)生。③、化療藥通過(guò)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道的5-HT3受體造成惡心嘔吐，而惡心嘔吐將對(duì)避免化學(xué)性胃炎起著負(fù)面作用。=4\*GB3④、地塞米松作為化療藥及止嘔劑，能夠誘發(fā)或加重消化性潰瘍，嚴(yán)重時(shí)造成消化道出血。（六）給藥方式PPIs的給藥方式重要有：口服給藥、靜脈用藥及通過(guò)胃管胃內(nèi)給藥的。①、PPIs在酸性液體環(huán)境中均不穩(wěn)定，口服遇胃酸也易降解，故制藥時(shí)將其制成腸溶制劑，至小腸中才溶解吸取。=2\*GB3②、在昏迷的患者不能口服藥品的狀況下，如何經(jīng)胃管給藥而又避免胃酸的破壞呢?奧美拉唑膠囊及蘭索拉唑膠囊里為包有腸溶衣的PPI顆粒，有研究指出把膠囊外殼去除后，將里面的顆粒溶于碳酸氫鈉溶液中，用注射器從胃管注入可獲得較抱負(fù)的效果。首先碳酸氫鈉溶液可中和胃酸，避免藥品被胃酸破壞，另首先堿性液體可溶解腸溶衣，減少胃管堵塞的發(fā)生率。但是，不能排除碳酸氫鈉溶液對(duì)胃液pH的影響，及藥品溶于堿性液體后提早激活的可能，并且，該辦法對(duì)患者胃腸道功效有一定規(guī)定。因此，其確切療效尚有待進(jìn)一步研究。=3\*GB3③、靜脈用藥。靜脈應(yīng)用PPIs提高胃內(nèi)pH療效確切，現(xiàn)在我國(guó)倡導(dǎo)對(duì)高?；颊哂枰造o脈應(yīng)用奧美拉唑40mg，2次／d。（七）質(zhì)子泵克制劑的過(guò)分使用（參考內(nèi)容）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：（NauntonM,PetersonGM,BleaselMD）目的：研究澳大利亞塔斯馬尼亞州重要教學(xué)醫(yī)院病人質(zhì)子泵克制劑的使用，重要擬定根據(jù)公布的指導(dǎo)方針進(jìn)行治療與否適宜。辦法：回想性評(píng)價(jià)超出7個(gè)月時(shí)間的服用任何質(zhì)子泵克制劑的全部住院病人的病歷。同時(shí)詢問這些住院病人一系列問題以獲取某些有關(guān)信息，特別是如果或者當(dāng)這些病人進(jìn)行了內(nèi)窺鏡檢查時(shí)。成果：200例病人（52%男性），平均年紀(jì)為69+/-16.4歲。使用質(zhì)子泵克制劑最常見的指征是急性胃腸道出血(20.9%)，嚴(yán)重難治性潰瘍性食道炎(17.3%)，輕/中度食道反流(17.3%)和難治性消化性潰瘍(11.7%)。許多病人由于“其它”指征使用質(zhì)子泵克制劑(39.6%)。開質(zhì)子泵克制劑處方符合澳大利亞藥學(xué)利益計(jì)劃所描述的承認(rèn)指征的只占病例的37.1%。開始質(zhì)子泵克制劑治療前54.1%的病人進(jìn)行了內(nèi)窺鏡檢查，下一種7天內(nèi)對(duì)另外12.8%病人進(jìn)行了內(nèi)窺鏡檢查。只有59%的病人在開始質(zhì)子泵克制劑治療邁進(jìn)行過(guò)H2受體拮抗劑治療。更糟的是，只有58.5%的病人在質(zhì)子泵克制劑治療前使用過(guò)H2受體拮抗劑治療輕/中度食道炎。質(zhì)子泵克制劑治療入院并已接受一種藥品的病人的療程中值為450天。超出半數(shù)的病人同時(shí)用其它藥品治療，而這些藥品能夠引發(fā)或加重胃-食道疾病，18%病人吸煙。結(jié)論：盡管質(zhì)子泵克制劑無(wú)疑是有效的藥品，對(duì)其處方實(shí)踐的研究始終提示其在內(nèi)窺鏡檢查前的過(guò)分使用，用于不符合同意原則的病人，用于那些“低強(qiáng)度”藥品對(duì)病人癥狀十分有效的指征。這引發(fā)經(jīng)濟(jì)和安全方面的關(guān)注，特別是根據(jù)這些藥品可延誤胃癌診療的提示。（八）質(zhì)子泵克制劑市場(chǎng)（理解內(nèi)容）20世紀(jì)末是質(zhì)子泵克制劑開花成果的年代。洛賽克在全球被廣泛用于治療消化道潰瘍和幽門螺桿菌感染等消化道疾病后，在曾經(jīng)創(chuàng)下62.6億美元的最高峰值。在其豐厚回報(bào)的誘惑下，跨國(guó)藥企又相繼開發(fā)了蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑等一系列“同門”，形成了一種紅紅火火的質(zhì)子泵克制劑市場(chǎng)全球市場(chǎng)繼奧美拉唑后，泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑幾個(gè)品種紛紛進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，替那拉唑、萊米諾拉唑、艾沙拉唑、二硫拉唑是正在開發(fā)的新品種。，英國(guó)阿斯利康公司推出了換代產(chǎn)品埃索美拉唑，同年8月率先在瑞典上市，商品名為“Nexium”。該藥是全球第一種采用氧化合成技術(shù)生產(chǎn)的質(zhì)子泵克制劑，此項(xiàng)技術(shù)曾獲諾貝爾獎(jiǎng)。埃索美拉唑也是全球增加速度最快的質(zhì)子泵克制劑產(chǎn)品，，Nexium在全球七大處方藥市場(chǎng)銷售額為46.33億美元，同比上一年又增加了11.85%，已達(dá)成了51.82億美元。，瑞典阿斯利康公司的埃索美拉唑以商品名“耐信”在中國(guó)上市后，市場(chǎng)份額一路飆升，已成為我國(guó)樣本醫(yī)院中增加率最高的品種，同比上一年增加了163.62%，闖過(guò)了5000萬(wàn)元的大關(guān)。由于其作為奧美拉唑的S-對(duì)映體，兩者之間有著極強(qiáng)的替代性，從而成為洛賽克的換代藥品。然而，泮托拉唑、雷貝拉唑和蘭索拉唑?qū)κ袌?chǎng)的沖擊，也侵占了洛賽克（奧美拉唑）和耐信的地盤，因此，阿斯利康要想挽回上世紀(jì)末憑著洛賽克獨(dú)占質(zhì)子泵克制劑市場(chǎng)的局面已經(jīng)是不可能了。洛賽克：風(fēng)光不再奧美拉唑是第一種上市的質(zhì)子泵克制劑，為氫離子、鉀離子轉(zhuǎn)移的ATP酶克制性抗?jié)兯幤贰?988年由瑞典阿斯特拉制藥公司開發(fā)成功，以商品名“Antra”在瑞士首先上市。1989年通過(guò)FDA審批后在美國(guó)上市，用于治療ZES和返流性食管炎，商品名為“洛賽克”，現(xiàn)在是阿斯利康公司旗下的重要品種之一。從產(chǎn)品問世后到上世紀(jì)90年代中后期，洛賽克已經(jīng)成為全球最大的處方藥之一，是20世紀(jì)消化系統(tǒng)藥品中的又一種里程碑式品種。洛賽克在歐洲的原料藥專利于1999年4月期滿，在美國(guó)生產(chǎn)與銷售的Prelosec也于4月1日專利期滿，但美國(guó)鑒于其專有處方，又為其延長(zhǎng)了數(shù)年的專利。隨著洛賽克的專利期滿，其市場(chǎng)份額在歐美受到蠶食，已風(fēng)光不再。在業(yè)績(jī)接連下滑后，，全球洛賽克市場(chǎng)同比上一年下降了17%，僅為13.71億美元。，洛賽克先后在瑞典、美國(guó)、墨西哥轉(zhuǎn)為OTC藥品，12月31日洛賽克在中國(guó)被正式同意成為OTC藥品。我國(guó)對(duì)奧美拉唑的開發(fā)比較早，1992年SFDA已同意海南海靈制藥、海南三葉制藥廠、長(zhǎng)春北華藥業(yè)生產(chǎn)奧美拉唑20mg腸溶膠囊，1993～1995年同意了雅來(lái)（佛山）制藥、西安利君制藥、沈陽(yáng)澳華制藥、阿斯利康（無(wú)錫）、廣東彼迪藥業(yè)等公司的產(chǎn)品上市。近幾年，產(chǎn)品開發(fā)迅猛異常，奧美拉唑原料藥、奧美拉唑鈉原料藥以及膠囊、腸溶片、腸溶膠囊、微丸和注射等劑型相繼研制成功。瑞典HassleLakemedelAB的洛賽克MUPS片劑在中國(guó)的行政保護(hù)結(jié)束后，國(guó)內(nèi)有100多家公司陸續(xù)申報(bào)了260個(gè)受理號(hào)。到今年8月，SFDA已頒發(fā)奧美拉唑和奧美拉唑鈉原料藥20個(gè)生產(chǎn)文號(hào)和219個(gè)制劑文號(hào)。據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，洛賽克在國(guó)內(nèi)樣本醫(yī)院用藥金額為3.10萬(wàn)元，同比上一年增加了25.51%，全國(guó)奧美拉唑市場(chǎng)受其拉動(dòng)下，占了胃藥銷售總額的43.29%，同比上一年增加了2.33個(gè)百分點(diǎn)，預(yù)計(jì)全國(guó)市場(chǎng)約在22億～25億元左右。進(jìn)入后，市場(chǎng)格局正在發(fā)生較大變化，奧美拉唑在同類產(chǎn)品的擠壓下，市場(chǎng)份額增加趨緩，特別是上六個(gè)月，奧美拉唑銷售金額比去年同期出現(xiàn)了明顯下降，成為質(zhì)子泵克制劑類中惟一負(fù)增加的品種，全年市場(chǎng)份額增加以32297.69萬(wàn)元畫上了句號(hào)，僅比上一年增加了0.87%，在五大質(zhì)子泵克制劑中的比重已從上一年的67.24%下降到57.94%。分析其因素，預(yù)計(jì)是洛賽克作為OTC產(chǎn)品上市后，市場(chǎng)重心相對(duì)轉(zhuǎn)移，讓出了一部分市場(chǎng)給新產(chǎn)品耐信，從而使耐信在樣本醫(yī)院有了大幅提高，而國(guó)產(chǎn)奧美拉唑未能作及時(shí)的跟進(jìn)。另首先，中國(guó)的零售市場(chǎng)重要暢銷的是價(jià)廉物美的品種。洛賽克進(jìn)入中國(guó)OTC市場(chǎng)雖被寄予厚望，但現(xiàn)在來(lái)看，洛賽克OTC之路遠(yuǎn)沒有當(dāng)年開拓醫(yī)院市場(chǎng)那么順利，從而形成了的局面。在樣本醫(yī)院中，阿斯利康的洛賽克的增加率為17%，江蘇奧賽康藥業(yè)的奧西康同比增加了11.68%，山東魯南制藥股份增加較快，同比上一年增加了15.17%，而奧美拉唑的其它品牌增加較慢，受藥品降價(jià)影響，銷售量雖增加但銷售額卻下降。蘭索拉唑：國(guó)產(chǎn)品略勝蘭索拉唑（Lansoprazole）是奧美拉唑升級(jí)換代產(chǎn)品，1991年由日本武田公司研制開發(fā)成功。1995年5月獲FDA同意后在美國(guó)上市，商品名為“Prevacid”。日本武田公司、Tap制藥公司、惠氏、雅培四家在世界七大醫(yī)藥市場(chǎng)的銷售額已達(dá)成了45.26億美元，更被美國(guó)《富布斯》雜志評(píng)為世界十大暢銷藥品之一。蘭索拉唑?yàn)橐恍滦涂酥莆杆岱置谒幤?，其?gòu)造特