膀胱透明細胞腺癌1例報告及文獻復習

膀胱透明細胞腺癌1例報告及文獻復習

核電站膀胱的透明細胞癌是膀胱癌的一種罕見變異型，也被稱為中腎癌。臨床上僅見個別報道,其形態(tài)學很難與膀胱腎源性腺瘤鑒別。與一般尿路上皮癌不同,不僅女性患者占絕大多數(shù),而且該腫瘤細胞還特異性表達P504s和Pax-2。筆者對1例原發(fā)性膀胱透明細胞腺癌的臨床表現(xiàn)、組織學形態(tài)、免疫學表型進行分析,并結(jié)合文獻復習,探討其診斷及鑒別診斷。1對象和方法1.1腎源性腫瘤伴畸變患者女性,74歲。自覺尿頻、尿急、排尿不暢,臨床以“泌尿系感染”行抗炎治療,療效欠佳。2010年3月上述癥狀逐漸加重并出現(xiàn)肉眼血尿。B超顯示右側(cè)腎盂結(jié)石及右側(cè)尿道內(nèi)口入膀胱處低回聲團塊。纖維內(nèi)鏡檢查示膀胱三角區(qū)偏右見一扁平息肉樣腫物,大小3.0cm×2.0cm,腫物表面黏膜粗糙,局部充血腫脹,遂手術切除病變。病理診斷為(膀胱)腎源性腺瘤。隨后患者出現(xiàn)間斷性血尿,未引起足夠重視。復查B超見膀胱腫物較前增大,于2010年12月27日再次行膀胱鏡下腫塊活檢術。術后病理檢查,結(jié)合前次組織學形態(tài)及免疫組織化學標記,考慮腎源性腺瘤伴癌變(癌變成分以透明細胞癌可能性大)。建議專家會診。會診報告為(膀胱)透明細胞腺癌。1.2方法1.2.1eid細胞pa的表達單克隆抗體(克隆號)包括α-甲?；o酶A消旋酶(alpha-methylacyl-CoAracemase,AMACR/P504s)(13H4)、高分子質(zhì)量角蛋白(highmolecularweighcytokeratin,34βE12)、細胞角蛋白7(cytokeratin7,CK7)(OV-TL12/30+72.2)、CK20(Ks20.8)、廣譜細胞角蛋白[cytokeratin(pan),Ckpan](AE1/AE3)、波形蛋白(vimentin,V9)、p53蛋白(p53protein,p53)(D07)、p63(4A4)、分化抗原決定簇31(clusterofdifferentiation31,CD31)(JC/70A)、CD34(QBEnd/10)、鈣結(jié)合蛋白(calretinin,CR)(SP13)、絨毛蛋白(villin,CWWB1)、癌胚抗原M2A(oncofetalantigenM2A)(D2-40)、核增殖抗原Ki-67(nuclearproliferativeactivityantigenKi-67,SP6);多克隆抗體包括配對盒核轉(zhuǎn)錄因子2(trabscriptionfactorofthepairedboxfamily,Pax-2)(SP34)及EnVision檢測試劑盒、DAB顯色試劑盒均為美國Dako公司產(chǎn)品。1.2.2枸杞酸抗原的基因型檢測腫瘤標本經(jīng)4%中性甲醛液固定,常規(guī)脫水,石蠟包埋,4μm切片,HE染色,光鏡觀察。免疫組織化學染色按照試劑盒說明書進行,采用EnVision兩步法并經(jīng)pH9.0之EDTA修復液高溫高壓熱修復。常規(guī)脫蠟、水化后,枸櫞酸抗原修復緩沖液(0.01mmol/L,pH6.0)高溫高壓修復5min,滴加一抗后4℃冰箱過夜,次日常溫下復溫30min后,滴加二抗,孵育30min,經(jīng)PBS洗滌后DAB顯色、蘇木精復染、封片。PBS代替一抗作陰性對照片。陽性細胞數(shù)占總細胞數(shù)的比例>10%時即判為陽性。Pax-2,p53及p63胞核著色為陽性,而其余抗體胞膜或胞質(zhì)著色為陽性。2結(jié)果2.1病理特征2.1.1眼客觀灰紅、灰白色破碎組織數(shù)塊,總體積約0.8cm×0.7cm×0.4cm,表面呈息肉狀,質(zhì)軟、脆,部分呈半透明狀。2.1.2病理組織學檢測癌組織大部分呈腺樣、腺管狀或囊管狀排列(圖1),部分實性片狀,少部分呈乳頭狀生長(圖2),有的區(qū)域以上結(jié)構混合存在。瘤細胞呈多角形或立方狀,胞質(zhì)嗜酸性或稀薄透明、空亮(富含糖原)(圖3)。細胞核濃染,異型性顯著,核周可見空暈(圖3),核仁明顯,分裂象活躍,核分裂象>10個/HFP(圖4)。有的區(qū)域腺上皮重疊擁擠,圍繞腺管呈倒伏狀生長或單個突向腔內(nèi),形成鞋釘樣細胞(hobnailcell);胞核大而深染,胞質(zhì)少,略呈嗜酸性。部分區(qū)域類似乳腺的管狀腺瘤樣結(jié)構,其小管分化良好,但黏膜固有層和肌層可見上述結(jié)構浸潤(圖5)。無單個或單列的癌細胞浸潤。罕見腫瘤性凝固性壞死。間質(zhì)血管豐富,水腫顯著,可見較多的中性粒細胞浸潤。癌旁可見囊性/腺性膀胱炎的背景病變:表面黏膜充血水腫,急、慢性炎細胞浸潤,部分移行上皮腺性化生,分泌黏液,部分區(qū)域囊性擴張,囊腔內(nèi)襯一層扁平細胞,個別囊腔被覆柱狀上皮,腔內(nèi)可見粉染樣物;有的區(qū)域上皮增生形成VonBrunn巢(圖6)。2.2求解化質(zhì)體化表達癌細胞P504s(圖7),Pax-2(圖8),CK及vimentin,CK20表達均呈陽性:而34βE12,CK7,villin,p63,CR,CD34,CD31及D2-40均呈陰性,Ki-67約30%陽性。2.3術后護理患者行第1次手術9個月后腫瘤復發(fā)。再次行腫塊切除術,并給予膀胱灌注化療3個月余,目前患者一般情況良好。3性能與病理組織學檢測膀胱原發(fā)性CCA非常罕見。自1968年Dow等首次報道的第1例以來,國內(nèi)、外報道不足百例。人們對于該腫瘤的組織發(fā)生曾存在爭論。一般認為,膀胱透明細胞腺癌組織來源有3種:1)尿路上皮(移形上皮)的腺性化生并惡變:多位于膀胱三角區(qū),此處與泄殖腔發(fā)育有關。膀胱黏膜在長期的慢性炎癥或其它致病因子的刺激下,移行上皮增生并逐漸向黏膜下呈花蕾狀、出芽狀生長,迷離或間質(zhì)化,被周圍纖維組織包繞分隔形成巢狀結(jié)構,即VonBrunn巢,巢狀上皮化生被立方腺上皮取代,分泌旺盛,發(fā)展為囊性膀胱炎,隨后立方腺上皮化生成柱狀細胞,轉(zhuǎn)變成腺性膀胱炎。如果附加致癌因子如人類乳頭瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)感染,Brunn巢可發(fā)生上皮內(nèi)瘤變,直至癌變。另外膀胱壁內(nèi)的胚胎腺殘余,如副中腎管、中腎管上皮也可發(fā)生癌變。很早人們就注意到腺性膀胱炎與膀胱腺癌有關,如1958年Shaw等報道1例腺性膀胱炎發(fā)展為黏液腺癌,成為膀胱腺癌腫瘤發(fā)生學“炎-癌鏈”的最早范例。HPV感染常形成乳頭狀結(jié)構和核周空暈現(xiàn)象。從本例觀察到的形態(tài)學來看,推測本例可能是在腺(囊)性膀胱炎的基礎上并發(fā)HPV感染后惡變而來。2)臍尿管殘余上皮癌變:腫瘤源于臍尿管索,多位于膀胱頂部或前壁。3)膀胱癌干細胞向透明細胞分化。最新的研究推測膀胱CCA來自于具有異質(zhì)性的膀胱癌干細胞向透明細胞腺癌方向分化。膀胱CCA發(fā)病年齡在22～83(平均57)歲。作者分析了所有搜集的病例,發(fā)現(xiàn)男性發(fā)病年齡明顯比女性早,男女比例為1∶2.5,與傳統(tǒng)的膀胱癌不同。本組報道的膀胱CCA為74歲女性患者,同文獻報道。P504s即α-甲?；o酶A消旋酶,參與脂肪酸和及其衍生物的β氧化過程,目前認為可能與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關系密切。眾所周知,P504s在前列腺癌和乳頭狀腎細胞癌組織中高表達,在排除了前列腺癌累及膀胱或乳頭狀腎細胞癌轉(zhuǎn)移至膀胱的情況后,膀胱CCA中P504s呈陽性在其病理診斷中是很有幫助的。Pax-2基因是一種配對盒家族轉(zhuǎn)錄因子,不僅在泌尿系統(tǒng)的發(fā)生及發(fā)育中扮演極為重要的角色,而且與泌尿道惡性腫瘤的發(fā)生也密切相關。有學者發(fā)現(xiàn)Pax-2及其同源異構體Pax-8是膀胱透明細胞腺癌和腎源性腺瘤的特異性診斷標志物,在其他類型的膀胱泌尿上皮癌及前列腺癌中并不表達。鑒別診斷:1)膀胱腎源性腺瘤。多發(fā)生于30歲以下,男性多見。腫瘤小而淺表,組織學可形成特征性的小管狀結(jié)構,腺體稀疏、規(guī)則,其立方或鞋釘樣細胞較多而透明細胞數(shù)量少,胞質(zhì)淡染或嗜伊紅,腺管基膜完整。細胞異型性小,核分裂象罕見。Ki-67陽性細胞數(shù)低(<5%),且p53陰性;而膀胱透明細胞腺癌雖見分化良好的腺管,但可見間質(zhì)浸潤。細胞核大深染,核仁顯著,核分裂象多見。Ki-67陽性率高達10%～80%,p53陽性。2)腎轉(zhuǎn)移性透明細胞癌。影像學檢查可見腎占位。組織學顯示:腫瘤細胞密集,腺樣結(jié)構少見,腫瘤性透明細胞數(shù)量多,其胞質(zhì)更空淡、寬廣,核圓小,核分裂象罕見,一般無鞋釘樣細胞,幾乎不分泌黏液。而膀胱CCA的透明細胞僅占50%,腺瘤樣結(jié)構很突出,圓形細胞少而多見立方或多邊形細胞,可見特征性的鞋釘樣細胞,核多為不規(guī)則形或卵圓形。免疫組織化學標記CD10陽性可提示腎透明細胞癌。3)普通尿路上皮癌。有時候普通尿路上皮癌尤其高級別和內(nèi)翻性生長者難以與膀胱CCA鑒別,但膀胱CCAP504s,Pax-2和p63表達陰性,而普通尿路上皮癌則正相反。4)女性生殖器官浸潤性透明細胞癌?？捎性l(fā)性病灶及盆腔淋巴結(jié)腫大,如果是侵襲而來,膀胱被覆上皮一般無異常,而膀胱CCA多有腺性膀胱炎或/和VonBrunn巢等背景病變。傳統(tǒng)觀點認為,約80%的膀胱腎源性腺瘤與泌尿生殖系統(tǒng)的手術、創(chuàng)傷或結(jié)石等病史有關,是一種反應性或化生性病變,而非腫瘤性病變。作者發(fā)現(xiàn)它和膀胱CCA不僅具有大致相似的形態(tài)學改變,而且有著基