閉經(jīng)診斷與治療指南設(shè)計(jì)試行

閉經(jīng)診療與治療指南定義與分類定義1．原發(fā)性閉經(jīng)：年紀(jì)>14歲，第二性征未發(fā)育；或者年紀(jì)>16歲，第二性征已發(fā)育，月經(jīng)還將來潮。2．繼發(fā)性閉經(jīng)：正常月經(jīng)周期建立后，月經(jīng)停止6個(gè)月以上，或按本身原有月經(jīng)周期停止3個(gè)周期以上。分類按生殖軸病變和功效失調(diào)的部位分為下丘腦性閉經(jīng)、垂體性閉經(jīng)、卵巢性閉經(jīng)、子宮性閉經(jīng)以及下生殖道發(fā)育異常性閉經(jīng)。WHO將閉經(jīng)歸納為3種類型，I型：無內(nèi)源性雌激素產(chǎn)生，卵泡刺激素(FSH)水平正常或低下，催乳素(PRL)水平正常，無下丘腦．垂體器質(zhì)性病變的證據(jù)；Ⅱ型：有內(nèi)源性雌激素產(chǎn)生、FSH及PRL水平正常；m型為FSH水平升高，提示卵巢功效衰竭。病因下丘腦性閉經(jīng)下丘腦性閉經(jīng)是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)涉及下丘腦多個(gè)功效和器質(zhì)性疾病引發(fā)的閉經(jīng)。這類閉經(jīng)的特點(diǎn)是下丘腦合成和分泌促性腺激素釋放激素(GnRH)缺點(diǎn)或下降造成垂體促性腺激素(Gn)，即FSH和黃體生成素(LH)特別是LH的分泌功效低下．故屬低Gn性閉經(jīng)。臨床上按病因可分為功效性、基因缺點(diǎn)或器質(zhì)性、藥品性3大類。功效性閉經(jīng)這類閉經(jīng)是因多個(gè)應(yīng)激因素克制下丘腦GnRH分泌引發(fā)的閉經(jīng)，治療及時(shí)可逆轉(zhuǎn)。1．應(yīng)激性閉經(jīng)：精神打擊、環(huán)境變化等可引發(fā)內(nèi)源性阿片類物質(zhì)、多巴胺和促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)釋放激素水平應(yīng)激性升高，從而克制下丘腦GnRH的分泌。2．運(yùn)動(dòng)性閉經(jīng)：運(yùn)動(dòng)員在持續(xù)激烈運(yùn)動(dòng)后可出現(xiàn)閉經(jīng)。與患者的心理、應(yīng)激反映程度及體脂下降有關(guān)。若體質(zhì)量減輕10％—15％，或體脂丟失30％時(shí)將出現(xiàn)閉經(jīng)。3．神經(jīng)性厭食所致閉經(jīng)：因過分節(jié)食，造成體質(zhì)量急劇下降，最后造成下丘腦多個(gè)神經(jīng)內(nèi)分泌激素分泌水平的減少，引發(fā)垂體前葉多個(gè)促激素涉及LH、FSH、ACTH等分泌水平下降。臨床體現(xiàn)為厭食、極度消瘦、低Gn性閉經(jīng)、皮膚干燥。低體溫、低血壓、多個(gè)血細(xì)胞計(jì)數(shù)及血漿蛋白水平低下，重癥可危及生命。4．營(yíng)養(yǎng)有關(guān)性閉經(jīng)：慢性消耗性疾病、腸道疾病、營(yíng)養(yǎng)不良等造成體質(zhì)量過分減少及消瘦，均可引發(fā)閉經(jīng)。基因缺點(diǎn)或器質(zhì)性閉經(jīng)1．基因缺點(diǎn)性閉經(jīng)：因基因缺點(diǎn)引發(fā)的先天性GnRH分泌缺點(diǎn)。重要存在伴有嗅覺障礙的Kallmann綜合征與不伴有嗅覺障礙的特發(fā)性低Gn性閉經(jīng)。Kallmann綜合征是由于染色體Xp22.3的KAL.1基因缺點(diǎn)所致，特發(fā)性低Gn性閉經(jīng)是由于GnRH受體1基因突變所致。2．器質(zhì)性閉經(jīng)：涉及下丘腦腫瘤，最常見的為顱咽管瘤；尚有炎癥、創(chuàng)傷、化療等因素。藥品性閉經(jīng)長(zhǎng)久使用克制中樞或下丘腦的藥品，如抗精神病藥品、抗抑郁藥品、避孕藥、甲氧氯普胺(其它名稱：滅吐靈)、鴉片等可克制GnRH的分泌而致閉經(jīng)；但普通停藥后均可恢復(fù)月經(jīng)。垂體性閉經(jīng)垂體性閉經(jīng)是由于垂體病變致使Gn分泌減少而引發(fā)的閉經(jīng)。垂體腫瘤位于蝶鞍內(nèi)的腺垂體中多個(gè)腺細(xì)胞均可發(fā)生腫瘤，最常見的是分泌PRL的腺瘤，閉經(jīng)程度與PRL對(duì)下丘腦GnRH分泌的克制程度有關(guān)?？盏熬C合征由于蝶鞍隔先天性發(fā)育不全，或腫瘤及手術(shù)破壞蝶鞍隔，使充滿腦脊液的蛛網(wǎng)膜下腔向垂體窩(蝶鞍)延伸，壓迫腺垂體，使下丘腦分泌的GnRH和多巴胺經(jīng)垂體門脈循環(huán)向垂體的轉(zhuǎn)運(yùn)受阻，從而造成閉經(jīng)，可伴PRL水平升高和溢乳。先天性垂體病變先天性垂體病變涉及單一Gn分泌功效低下的疾病和垂體生長(zhǎng)激素缺少癥；前者可能是LH或FSH(It、B亞單位或其受體異常所致，后者則是由于腦垂體前葉生長(zhǎng)激素分泌局限性所致。Sheehan綜合征Sheehan(席恩)綜合征是由于產(chǎn)后出血和休克造成的腺垂體急性梗死和壞死，可引發(fā)腺垂體功效低下。從而出現(xiàn)低血壓、畏寒、嗜睡、食欲減退、貧血、消瘦、產(chǎn)后無泌乳、脫發(fā)及低Gn性閉經(jīng)。卵巢性閉經(jīng)卵巢性閉經(jīng)是由于卵巢本身因素引發(fā)的閉經(jīng)。卵巢性閉經(jīng)時(shí)Gn水平升高，分為先天性性腺發(fā)育不全、酶缺點(diǎn)、卵巢抵抗綜合征及后天多個(gè)因素引發(fā)的卵巢功效減退。先天性性腺發(fā)育不全患者性腺呈條索狀，分為染色體異常和染色體正常兩種類型。1．染色體異常型：涉及染色體核型為45。X0及其嵌合體，如45，X0／46，XX或45，X0／47，XXX，也有45，X0／46，XY的嵌合型。45，X0女性除性征幼稚外，常伴面部多痣、身材矮小、蹼頸、盾胸、后發(fā)際低、腭高耳低、肘外翻等臨床特性，稱為Turner(特納)綜合征。2．染色體正常型：染色體核型為46，XX或46，XY，稱46，XX或46，XY單純性腺發(fā)育不全，可能與基因缺點(diǎn)有關(guān)，患者為女性表型，性征幼稚。酶缺點(diǎn)涉及17ct-羥化酶或芳香酶缺少。患者卵巢內(nèi)有許多始基卵泡及窶前卵泡和極少數(shù)小竇腔卵泡，但由于上述酶缺點(diǎn),雌激素合成障礙,造成低雌激素血癥及FSH反饋性升高；臨床多體現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)、性征幼稚。卵巢抵抗綜合征患者卵巢對(duì)Gn不敏感，又稱卵巢不敏感綜合征。Gn受體突變可能是發(fā)病因素之一。卵巢內(nèi)多數(shù)為始基卵泡及初級(jí)卵泡，無卵泡發(fā)育和排卵；內(nèi)源性Gn特別是FSH水平升高；可有女性第二性征發(fā)育。卵巢早衰卵巢早衰(POF)指女性40歲前由于卵巢功效減退引發(fā)的閉經(jīng)，伴有雌激素缺少癥狀；激素特性為高Gn水平。特別是FSH水平升高，F(xiàn)SH>40U／L。伴雌激素水平下降；與遺傳因素、病毒感染、本身免疫性疾病、醫(yī)源性損傷或特發(fā)性因素有關(guān)。子宮性及下生殖道發(fā)育異常性閉經(jīng)子官性閉經(jīng)子宮性閉經(jīng)分為先天性和獲得性兩種。先天性子宮性閉經(jīng)的病因涉及苗勒管發(fā)育異常的Mayer·Rokitansky-KusterHauser(MRKH)綜合征和雄激素不敏感綜合征；獲得性子宮性閉經(jīng)的病因涉及感染、創(chuàng)傷造成官腔粘連引發(fā)的閉經(jīng)。1．MRKH綜合征：該類患者卵巢發(fā)育、女性生殖激素水平及第二性征完全正常；但由于胎兒期雙側(cè)副中腎管形成的子段未融合而造成先天性無子宮?；螂p側(cè)副中腎管融合后很快即停止發(fā)育，子宮極小，無子宮內(nèi)膜，并常伴有泌尿道畸形。2．雄激素不敏感綜合征：患者染色體核型為46，XY，性腺是睪丸，血中睪酮為正常男性水平，但由于雄激素受體缺點(diǎn)，使男性內(nèi)外生殖器分化異常。雄激素不敏感綜合征分為完全性和不完全性兩種。完全性雄激素不敏感綜合征臨床體現(xiàn)為外生殖器女性型且發(fā)育幼稚、無陰毛；不完全性雄激素不敏感綜合征可存在腋毛、陰毛，但外生殖器性別不清。3．宮腔粘連：普通發(fā)生在重復(fù)人工流產(chǎn)術(shù)后或刮宮、官腔感染或放療后；子官內(nèi)膜結(jié)核時(shí)也可使官腔粘連變形、縮小，最后形成瘢痕組織而引發(fā)閉經(jīng)；官腔粘連時(shí)可因子宮內(nèi)膜無反映及子宮內(nèi)膜破壞雙重因素引發(fā)閉經(jīng)。下生殖道發(fā)育異常性閉經(jīng)下生殖道發(fā)育異常性閉經(jīng)涉及官頸閉鎖、陰道橫隔、陰道閉鎖及處女膜閉鎖等。宮頸閉鎖可因先天性發(fā)育異常和后天宮頸損傷后粘連所致，常引發(fā)官腔和輸卵管積血。陰道橫隔是由于兩側(cè)副中腎管融合后其尾端與泌尿生殖竇相接處未貫穿或部分貫穿所致，可分為完全性陰道橫隔及不全性陰道橫隔。陰道閉鎖常位于陰道下段，其上2／3段為正常陰道，由于泌尿生殖竇未形成陰道下段所致，經(jīng)血積聚在陰道上段。處女膜閉鎖系泌尿生殖竇上皮未能貫穿前庭部所致，由于處女膜閉鎖而致經(jīng)血無法排出。其它雄激素水平升高的疾病雄激素水平升高的疾病涉及多囊卵巢綜合征(PCOS)、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(CAH)、分泌雄激素的腫瘤及卵泡膜細(xì)胞增殖癥等。1．PCOS：PCOS的基本特性是排卵障礙及高雄激素血癥；常伴有卵巢多囊樣變化和胰島素抵抗，PCOS病因尚未完全明確?，F(xiàn)在認(rèn)為，是一種遺傳與環(huán)境因素互相作用的疾病。臨床常體現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)及雄激素過多等癥狀，育齡期婦女常伴不孕。2．分泌雄激素的卵巢腫瘤：重要有卵巢性索間質(zhì)腫瘤，涉及卵巢支持、間質(zhì)細(xì)胞瘤、卵巢卵泡膜細(xì)胞瘤等；臨床體現(xiàn)為明顯的高雄激素血癥體征．并呈進(jìn)行性加重。3．卵泡膜細(xì)胞增殖癥：卵泡膜細(xì)胞增殖癥是卵巢間質(zhì)細(xì)胞-卵泡膜細(xì)胞增殖產(chǎn)生雄激素，可出現(xiàn)男性化體征。4．CAH：CAH屬常染色體隱性遺傳病，常見的有2l羥化酶和11β-羥化酶缺點(diǎn)。由于上述酶缺少。皮質(zhì)醇的合成減少，使ACTH反映性增加，刺激腎上腺皮質(zhì)增生和腎上腺合成雄激素增加；故嚴(yán)重的先天性CAH患者可造成女性出生時(shí)外生殖器男性化畸形。輕者青春期發(fā)病，可體現(xiàn)為與PCOS患者相似的高雄激素血癥體征及閉經(jīng)。甲狀腺疾病常見的甲狀腺疾病為橋本病及毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves病)。常因本身免疫抗體引發(fā)甲狀腺功效減退或亢進(jìn)，并克制GnRH的分泌從而引發(fā)閉經(jīng)；也可因抗體的交叉免疫破壞卵巢組織而引發(fā)閉經(jīng)。不同部位病變所致閉經(jīng)的分類及病因見表I。診療與鑒別診療診療病史涉及月經(jīng)史、婚育史、服藥史、子宮手術(shù)史、家族史以及病的可能起因和隨著癥狀，如環(huán)境變化、精神心理創(chuàng)傷、情應(yīng)激、運(yùn)動(dòng)性職業(yè)或過強(qiáng)運(yùn)動(dòng)、營(yíng)養(yǎng)狀況及有無頭痛、溢乳；對(duì)原發(fā)性閉經(jīng)者應(yīng)理解青春期生長(zhǎng)和發(fā)育進(jìn)程。表1不同部位病變所致閉經(jīng)的分類及病因類別原發(fā)性閉經(jīng)繼發(fā)性閉經(jīng)下丘腦性閉經(jīng)功效性功效性應(yīng)激性閉經(jīng)應(yīng)激性閉經(jīng)運(yùn)動(dòng)性閉經(jīng)運(yùn)動(dòng)性閉經(jīng)神經(jīng)性厭食所致閉經(jīng)營(yíng)養(yǎng)有關(guān)性閉經(jīng)營(yíng)養(yǎng)有關(guān)性閉經(jīng)器質(zhì)性基因缺點(diǎn)或器質(zhì)性下丘腦浸潤(rùn)性疾病GnRH缺少癥下丘腦腫瘤下丘腦浸潤(rùn)性疾病頭部創(chuàng)傷下丘腦腫瘤藥品性頭部創(chuàng)傷藥品性垂體性閉經(jīng)垂體腫瘤垂體腫瘤空蝶鞍綜合癥空蝶鞍綜合癥先天性垂體病變Sheehan綜合癥垂體單一Gn缺少癥垂體生長(zhǎng)激素缺少癥卵巢性閉經(jīng)先天性性腺發(fā)育不全卵巢早衰染色體異常特發(fā)性u(píng)rner綜合征及其嵌合型免疫性染色體正常損傷性(炎癥，化療、放療、手術(shù))46，XX單純性腺發(fā)育不全46，XY單純性腺發(fā)育不全酶缺點(diǎn)7a一羥化酶缺點(diǎn)芳香酶缺點(diǎn)卵巢抵抗綜合征子宮性閉經(jīng)及下生殖道發(fā)育異常性閉經(jīng)子宮性宮腔或?qū)m頸粘連MRKH綜合癥感染性，多見于結(jié)核性感染雄激素不敏感綜合癥創(chuàng)傷性．多次人工流產(chǎn)術(shù)后及重復(fù)刮宮下生殖道發(fā)育異常性宮頸閉鎖陰道閉鎖陰道橫隔處女膜閉鎖其它雄激素水平升高的疾病COS分路雄激索的卵巢腫瘤卵泡膜細(xì)胞增殖癥CAH甲狀腺疾病體格檢查涉及智力、身高、體質(zhì)量、第二性征發(fā)育狀況、有無發(fā)育畸形，有無甲狀腺腫大，有無乳房溢乳，皮膚色澤及毛發(fā)分布。對(duì)原發(fā)性閉經(jīng)、性征幼稚者還應(yīng)檢查嗅覺有無缺失。婦科檢查內(nèi)、外生殖器發(fā)育狀況及有無畸形；已婚婦女可通過檢查陰道及宮頸黏液理解體內(nèi)雌激素的水平。實(shí)驗(yàn)室輔助性檢查有性生活史的婦女出現(xiàn)閉經(jīng)，必須首先排除妊娠。評(píng)定雌激素水平以擬定閉經(jīng)程度：(1)孕激素實(shí)驗(yàn)：孕激素撤退后有出血者，闡明體內(nèi)有一定水平的內(nèi)源性雌激素影響；停藥后無撤退性出血者，則可能存在兩種狀況：①內(nèi)源性雌激素水平低下；②子宮病變所致閉經(jīng)。孕激素實(shí)驗(yàn)辦法見表2。(2)雌、孕激素實(shí)驗(yàn)：服用雌激素如戊酸雌二醇或17β-雌二醇2—4mg／d或結(jié)合雌激素0.625—1.25mg／d，20～30d后再加用孕激素，加用辦法見表2；停藥后如有撤退性出血者可排除子宮性閉經(jīng)；停藥后無撤退性出血者可擬定子宮性閉經(jīng)。但如病史及婦科檢查已明確為子宮性閉經(jīng)及下生殖道發(fā)育異常性閉經(jīng)，此環(huán)節(jié)可省略。表2孕激素實(shí)驗(yàn)辦法藥品劑量及使用方法用藥時(shí)間（d）黃體酮20mg/d，肌內(nèi)注射3～5醋酸甲羥孕酮10mg/d，口服8～10地屈孕酮10～20mg/d，口服10微粒化黃體酮100mg/次，每天兩次，口服10激素水平測(cè)定：建議停用雌、孕激素類藥品最少兩周后行FSH、LH、PRL、促甲狀腺激素(TSH)等激素水平測(cè)定，以協(xié)助診療。(1)PRL及TSH的測(cè)定：血PRL>1.1nmoV/L(25mg／L)診療為高PRL血癥；PRL、TSH水平同時(shí)升高提示甲狀腺功效減退引發(fā)的閉經(jīng)。(2)FSH、LH的測(cè)定：FSH>加U／L(相隔1個(gè)月，兩次以上測(cè)定)，提示卵巢功效衰竭；FSH>20U／L，提示卵巢功效減退；LH<5U／L或者正常范疇提示病變環(huán)節(jié)在下丘腦或者垂體。(3)其它激素的測(cè)定：肥胖或臨床上存在多毛、痤瘡等高雄激素血癥體征潮流需測(cè)定胰島素、雄激素(睪酮、硫酸脫氫表雄酮)、孕酮和17羥孕酮，以擬定與否存在胰島素抵抗、高雄激素血癥或先天性2l羥化酶缺點(diǎn)等疾病。染色體檢查：高Gn性閉經(jīng)及性分化異常者應(yīng)進(jìn)行染色體檢查。其它輔助檢查1．超聲檢查：盆腔內(nèi)有無占位性病變、子宮大小、子宮內(nèi)膜厚度、卵巢大小、卵泡數(shù)日及有無卵巢腫瘤。2．基礎(chǔ)體溫測(cè)定：理解卵巢排卵功效。3．宮腔鏡榆查：排除官腔粘連等。4．影像學(xué)檢查：頭痛、溢乳或高PRL血癥患者應(yīng)進(jìn)行頭顱和(或)蝶鞍的MRI或CT檢查，以擬定與否存在顱內(nèi)腫瘤及空蝶鞍綜合征等；有明顯男性化體征者，還應(yīng)進(jìn)行卵巢和腎上腺超聲或MRI檢查．以排除腫瘤。診療流程及鑒別診療原發(fā)性及繼發(fā)性閉經(jīng)的診療流程及鑒別診療見圖l，2。圖1：發(fā)性閉經(jīng)的診療流程圖2：繼發(fā)性閉經(jīng)的診療流程治療原則病因治療部分患者去除病因后可恢復(fù)月經(jīng)。如神經(jīng)、精神應(yīng)激起因的患者應(yīng)進(jìn)行有效的心理疏導(dǎo)；低體質(zhì)量或因過分節(jié)食、消瘦所致閉經(jīng)者應(yīng)調(diào)節(jié)飲食、加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)；運(yùn)動(dòng)性閉經(jīng)者應(yīng)適宜減少運(yùn)動(dòng)量及訓(xùn)練強(qiáng)度；對(duì)于下丘腦(顱咽管腫瘤)、垂體腫瘤(不涉及分泌PRL的腫瘤)及卵巢腫瘤引發(fā)的閉經(jīng)，應(yīng)手術(shù)去除腫瘤；含Y染色體的高Gn性閉經(jīng)，其性腺具惡性潛能，應(yīng)盡快行性腺切除術(shù)；因生殖道畸形經(jīng)血引流障礙而引發(fā)的閉經(jīng)，應(yīng)手術(shù)矯正使經(jīng)血流出暢通。雌激素和(或)孕激素治療對(duì)青春期性幼稚及成人低雌激素血癥所致的閉經(jīng)，應(yīng)采用雌激素治療。用藥原則以下：對(duì)青春期性幼稚患者。在身崇高未達(dá)成預(yù)期高度時(shí)，治療起始應(yīng)從小劑量開始，如17β-雌二醇或戊酸雌二醇0.5mg／d或結(jié)合雌激素0.3mg／d；在身高達(dá)成預(yù)期高度后，可增加劑量，如17β-雌二醇或戊酸雌二醇1-2mg／d或結(jié)合雌激素0.625-1.25mg／d。增進(jìn)性征進(jìn)一步發(fā)育，待子宮發(fā)育后．可根據(jù)子宮內(nèi)膜增殖程度定時(shí)加用孕激素(辦法見表2)或采用雌、孕激素序貫周期療法。成人低雌激素血癥閉經(jīng)者則先采用17β-雌二醇或戊酸雌二醇1-2mg／d或結(jié)合雌激素0.625mg／d，以增進(jìn)和維持全身健康和性征發(fā)育，待子宮發(fā)育后,同樣需根據(jù)子