藥物合成及操控-鹵化反應(yīng)（藥物合成技術(shù)課件）

醇羥基的鹵置換

通過(guò)鹵原子置換醇羥基，是制備鹵代烴的常用方法。常用的鹵化試劑有鹵化氫、含硫鹵化物以及含磷鹵化物，其反應(yīng)機(jī)理多數(shù)為鹵素負(fù)離子對(duì)醇羥基的親核取代機(jī)理。

醇羥基的鹵置換1．醇和鹵化氫或氫鹵酸反應(yīng)醇和HX的反應(yīng)是可逆的平衡反應(yīng)，反應(yīng)如下：

此反應(yīng)為親核取代反應(yīng)，其反應(yīng)難易程度取決于醇和HX的活性以及平衡點(diǎn)的移動(dòng)方向。常采用增加反應(yīng)物醇或HX的濃度，并不斷將產(chǎn)物或生成的水從平衡混合物中移走的方法，以加速反應(yīng)并提高收率。移走水的方法可以加脫水劑或采用共沸帶水。常用的脫水劑有濃硫酸、磷酸、無(wú)水氯化鋅、氯化鈣等；常用的共沸溶劑有苯、甲苯、環(huán)己烷、氯仿等。

各種醇的反應(yīng)活性大致為：芐醇、烯丙醇>叔醇>仲醇>伯醇；鹵化氫的活性為HI>HBr>HCl。活性大的芐醇、烯丙醇及叔醇傾向于按SN1機(jī)理進(jìn)行，而其他的醇，大多以SN2機(jī)理為主。

（1）碘置換醇的碘置換反應(yīng)很快，但生成的碘代烴易被HI還原，因此在反應(yīng)中需及時(shí)將生成的碘代烴蒸餾移出反應(yīng)體系，同時(shí)也不宜直接采用HI為碘化劑，而是用碘化鉀和95%的磷酸或多聚磷酸。

（2）溴置換醇的溴置換反應(yīng)可采用恒沸氫溴酸，恒沸氫溴酸的沸點(diǎn)為126℃，含溴化氫47.5%。為了加速反應(yīng)和提高收率，可加入濃硫酸作催化劑，并在反應(yīng)中及時(shí)分餾除去水。在實(shí)際操作中，也可將SO2通入溴水中制成氫溴酸的硫酸溶液，再與醇反應(yīng)；也可將濃硫慢慢滴入溴化鈉和醇的水溶液中進(jìn)行反應(yīng)；也可加入添加劑（如LiBr）。如催眠鎮(zhèn)靜異戊巴比妥中間體（24）消毒防腐藥苯扎溴銨（新潔爾滅，BenzalkoniumBromide）中間體（25）等的制備。（3）氯置換在醇的氯置換反應(yīng)中，活性大的叔醇、芐醇等可直接用濃鹽酸或氯化氫氣體，而伯醇常用Lucas試劑（濃鹽酸-氯化鋅）進(jìn)行氯置換反應(yīng)。2．醇和鹵化亞砜反應(yīng)氯化亞砜（又名亞硫酰氯）是一種良好的氯化試劑，廣泛用于醇羥基、羧羥基的氯置換反應(yīng)（對(duì)羧羥基的置換見本節(jié)三的有關(guān)內(nèi)容）。反應(yīng)式如下：優(yōu)點(diǎn)：①反應(yīng)活性較高；②反應(yīng)除生成鹵代烴，以及氯化氫、二氧化碳?xì)怏w外，沒有其他殘留物，產(chǎn)物容易分離純化，且異構(gòu)化等副反應(yīng)少，收率較高；③選用不同溶劑，可得到指定構(gòu)型的產(chǎn)物；④可以與其他試劑合用增強(qiáng)其選擇性等，所以，在藥物合成中廣泛用于高沸點(diǎn)鹵代烴及特殊結(jié)構(gòu)氯代烴的制備。缺點(diǎn)：①反應(yīng)中大量的HCl和SO2氣體逸出會(huì)污染環(huán)境，需進(jìn)行吸收利用或無(wú)害化處理；②氯化亞砜易水解，需在無(wú)水條件下反應(yīng)3．醇和含磷鹵化物反應(yīng)（1）醇和無(wú)機(jī)磷鹵化物反應(yīng)由三鹵化磷和五氯化磷對(duì)醇羥基作親核取代可得鹵代烴，反應(yīng)如下：

（2）醇和有機(jī)磷鹵化物的反應(yīng)三苯膦鹵化物，如Ph3PX2、Ph3P+CX3X—以及亞磷酸三苯酯鹵化物(PhO)3PX2、(PhO)3P+RX—，可與醇進(jìn)行鹵置換反應(yīng)得到鹵代烴。這兩類試劑均可由三苯膦或亞磷酸三苯酯和鹵素或鹵代烴反應(yīng)制得，不經(jīng)分離純化直接和醇進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)如下：芳環(huán)上的鹵取通過(guò)芳環(huán)的鹵取代是合成鹵代芳烴的重要方法。此類反應(yīng)屬于最常見的芳環(huán)親電取代反應(yīng)。芳環(huán)上的鹵取1．反應(yīng)機(jī)理首先由被極化了的鹵化試劑向芳環(huán)作親電進(jìn)攻，形成σ-絡(luò)合物，然后很快失去一個(gè)質(zhì)子得到鹵代芳烴。（1）親電試劑親電試劑的主要形式包括：①在反應(yīng)中被極化的鹵素分子；②在催化劑（如Lewis酸）作用下極化的鹵素分子；③由鹵化劑提供的鹵素正離子；④其他形式的親電試劑分子（如鹵代酰胺等）。某些鹵化劑活性次序是：Cl2>BrCl>Br2>ICl>I2。2．反應(yīng)條件（2）催化劑在反應(yīng)中，由于Lewis酸可促使親電試劑的形成，常作催化劑。常用的Lewis酸有：AlCl3、FeCl3、FeBr3、SbCl5、SnCl4、TiCl4、ZnCl2等。（3）溶劑反應(yīng)溶劑以極性溶劑為多，常用稀醋酸、稀鹽酸、氯仿或其他鹵代烴等。若采用非極性溶劑，則反應(yīng)速度減慢，但在某些反應(yīng)中，可用來(lái)提高選擇性。

用氟對(duì)芳環(huán)直接進(jìn)行氟化，反應(yīng)十分激烈，難以控制，缺少實(shí)用價(jià)值，所以氟代芳烴一般采用間接法制備（見第三節(jié)鹵置換反應(yīng)）。3．應(yīng)用

（1）氯取代用氯分子直接對(duì)芳烴進(jìn)行鹵取代反應(yīng)比較容易，且對(duì)氯分子而言為一級(jí)反應(yīng)。這是由于氯有足夠的電負(fù)性，它本身在反應(yīng)中發(fā)生極化而參與反應(yīng)。若用Lewis酸催化則反應(yīng)更快。氯氣價(jià)廉易得，所以在藥物合成中應(yīng)用較多。如驅(qū)蟲藥氯硝柳胺中間體（13）、精神振奮藥甲氯芬酯中間體（14）等的制備，都是由氯氣直接氯化而得。此外，次氯酸（HOCl）、硫化氯（S2Cl2）、硫酰氯（SO2Cl2）、次氯酸叔丁酯（t-BuOCl）等，均可釋放氯正離子作為親電試劑。（2）溴取代用溴分子的取代反應(yīng)，通常在醋酸中進(jìn)行，且對(duì)溴分子而言為二級(jí)反應(yīng)。因?yàn)椋仨氂昧硪环肿拥匿鍋?lái)極化溴分子，才能進(jìn)行正常速度的溴代反應(yīng)。若在反應(yīng)介質(zhì)中加入碘，因I2Br—比Br3—容易生成，可以提高反應(yīng)速度。如：其他溴化試劑包括NBS、HOBr、?；武逅狒ˋcOBr、CF3CO2Br等），尤其后者特別有活性。上述試劑是以整個(gè)分子參與反應(yīng)的，但可以同時(shí)生產(chǎn)溴正離子。芳環(huán)上取代基的電子效應(yīng)和鹵代定位規(guī)律與一般芳烴親電取代反應(yīng)相同。選擇不同的鹵化試劑、用量及條件，可影響單或多鹵代以及位置異構(gòu)體的比例。當(dāng)芳環(huán)上存在給電子取代基時(shí)，使鹵化反應(yīng)容易，常發(fā)生多鹵代反應(yīng)，但適當(dāng)選擇和控制條件，可使反應(yīng)停留在單、雙鹵代階段。例如，苯酚在堿性水溶液中鹵化時(shí)，不論鹵素用量多少，均主要得到2，4，6-三鹵苯酚。若在二硫化碳中，用1mol溴素，于0~5℃下反應(yīng)，可得對(duì)溴苯酚。苯胺在水溶液中鹵化，主要產(chǎn)物是三鹵苯胺。如需得到單鹵代產(chǎn)物，可先將苯胺酰化后再進(jìn)行鹵化；或在DMF中用NBS對(duì)苯酚、苯胺以及高級(jí)芳烴進(jìn)行溴化。后者因無(wú)溴化氫產(chǎn)生，且避免多溴代副產(chǎn)物，故得到收率很好的單溴代產(chǎn)物。當(dāng)芳環(huán)上存在吸電子取代基時(shí)，一般需用Lewis酸催化，反應(yīng)溫度也較高。如硝基苯的溴化，需用鐵粉催化，并加熱至135～140℃；或者選用活性較大的鹵化試劑，如用次氯酸酐作氯化試劑，在三氟甲磺酸酐和POCl3存在下反應(yīng)（實(shí)際親電試劑為三氟甲磺酰次氯酸酐，CF3SO2OCl），可得收率很好的間氯硝基苯。含多π電子的雜環(huán)，如吡咯、呋喃、噻吩等的鹵代反應(yīng)容易，鹵取代反應(yīng)常用鹵素在溫和的條件下進(jìn)行，如用溴素在DMF中對(duì)5-甲氧基吲哚進(jìn)行溴化，產(chǎn)物幾乎定量。而對(duì)含缺π電子的雜環(huán)，如吡啶等鹵代反應(yīng)困難，需選擇較高的反應(yīng)條件。由于Lewis酸易和吡啶核上氮原子形成絡(luò)合物而進(jìn)一步降低環(huán)上電子云密度，所以，常用質(zhì)子酸（如發(fā)煙硫酸）催化。（3）碘取代在自然界中碘的資源很少，價(jià)格較貴，且由于單獨(dú)使用碘素對(duì)芳烴進(jìn)行碘取代時(shí)，反應(yīng)生成的碘化氫具有還原性，可使碘產(chǎn)物還原成原來(lái)的芳烴。所以碘取代反應(yīng)常使用一些特殊的方法。如在反應(yīng)介質(zhì)中加入氧化劑（如硝酸、過(guò)氧化氫、過(guò)碘酸、醋酸汞等），一方面除去生成的HI，另一方面可將I—氧化成I2繼續(xù)反應(yīng)；還可用堿性緩沖溶液（如氨水、氫氧化鈉、碳酸氫鈉等），或某些能和HI形成難溶于水的碘化物的金屬氧化物（如氧化汞、氧化鎂等）來(lái)除去生成的HI，或者采用強(qiáng)的碘化試劑（如ICl、RCO2I、CF3CO2I等）來(lái)提高反應(yīng)中碘正離子的濃度，均能有效地進(jìn)行碘取代。芳烴側(cè)鏈α-位、烯丙位的鹵取代芳烴側(cè)鏈α-位、烯丙位的鹵取代反應(yīng)為自由基歷程，其原因是在自由基引發(fā)劑的作用下，產(chǎn)生的中間體自由基得到芳環(huán)及雙鍵的共軛作用而穩(wěn)定。芳烴側(cè)鏈α-位、烯丙位的鹵取代1.影響因素與反應(yīng)條件（1）引發(fā)條件該類反應(yīng)需在較高溫度、光照或自由基引發(fā)劑存在下進(jìn)行，反應(yīng)的快慢取決于引發(fā)條件。光照引發(fā)以紫外光照射最有利，因?yàn)樽贤夤獾哪芰枯^高，有利于引發(fā)自由基。如果是高溫引發(fā)，具體的反應(yīng)溫度根據(jù)反應(yīng)活性而定，提高溫度有利于鹵化試劑均裂成自由基。常用的自由基引發(fā)劑有兩大類：一類是過(guò)氧化物，如過(guò)氧化二苯甲酰、二叔丁基過(guò)氧化物等；另一類是對(duì)稱的偶氮化合物，如偶氮二異丁腈（AIBN）等，引發(fā)劑用量一般為5～10%。其實(shí)，在具體的反應(yīng)過(guò)程中，三種引發(fā)條件并不是獨(dú)立使用的，常常同時(shí)使用，得到最佳反應(yīng)條件。（2）催化劑及雜質(zhì)因?yàn)樵S多催化劑（如金屬鹵化物）對(duì)烯烴的加成鹵化或芳環(huán)上的親電鹵化有利，所以金屬鹵化物存在對(duì)自由基反應(yīng)不利。因此，該類反應(yīng)不能用普通鋼設(shè)備，需要用襯玻璃、搪瓷或石墨反應(yīng)器，而且，原料中也不能含雜質(zhì)鐵。其他雜質(zhì)，如氧氣、水分等也不利于自由基反應(yīng)，所以，反應(yīng)要用干燥的、不含氧的鹵化試劑，并在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。（3）鹵化試劑與溶劑該類反應(yīng)常用的鹵化試劑有鹵素、N-鹵代酰胺（NBS、NCS）、次鹵酸酯、硫酰氯、鹵化銅等。其中，N-鹵代酰胺和次鹵酸酯效果較好，尤其前者，反應(yīng)條件溫和，操作方便，反應(yīng)選擇性高，無(wú)芳核和羰基α-位取代副反應(yīng)，是廣泛使用的鹵化試劑，特別適用于芐位和烯丙位的鹵取代。如下兩個(gè)反應(yīng)中，用N-鹵代酰胺為鹵化試劑，均無(wú)芳核取代或羰基α-位鹵代的副反應(yīng)。（4）作用物結(jié)構(gòu)該反應(yīng)為自由基歷程，中間自由基的穩(wěn)定性程度影響了取代反應(yīng)的難易與區(qū)域選擇性。若芐位或烯丙位上有鹵素等吸電子取代基，則降低自由基的穩(wěn)定性，使鹵取代反應(yīng)不易發(fā)生，需提高鹵化劑濃度、反應(yīng)溫度或選用活性更大的鹵化試劑才能進(jìn)行。若芐位、烯丙位上有給電子基，則可增加自由基的穩(wěn)定性，使鹵取代反應(yīng)容易進(jìn)行。如對(duì)于開鏈烯烴，烯丙位亞甲基一般比甲基容易鹵代。有時(shí)，為了生成更穩(wěn)定的自由基，在某些結(jié)構(gòu)化合物的鹵取代中，可以發(fā)生雙鍵移位或重排。由于芐位與烯丙位的鹵取代產(chǎn)物具有良好的反應(yīng)活性，常作為藥物合成的中間體，所以，該類反應(yīng)在藥物合成中得到廣泛的應(yīng)用。如抗瘧藥乙胺嘧啶的中間體對(duì)氯氯芐（10）、抗腫瘤藥消卡芥（Nitroclofene）中間體（11）及抗組胺藥賽庚啶（Cyproheptadine）中間體（12）等的制備。2.應(yīng)用芳香重氮化合物的鹵置換反應(yīng)

以芳胺為原料，經(jīng)過(guò)重氮化，然后進(jìn)行鹵置換反應(yīng)，可將鹵原子引入到直接用鹵代反應(yīng)難以引入的芳烴位置上，這個(gè)反應(yīng)是制備鹵代芳烴的重要補(bǔ)充形式，特別是在氟代芳烴、碘代芳烴的制備上應(yīng)用更廣。芳香重氮化合物的鹵置換反應(yīng)

（1）制備氯代與溴代芳烴工業(yè)上，可以利用Sandmeyer反應(yīng)可以制備間氯甲苯、間二氯苯以及抗瘧藥阿的平的中間體2，4-二氯甲苯。

（2）制備碘代與氟代芳烴制備碘代芳烴不需加銅鹽，直接用重氮鹽溶液與碘化鉀或碘加熱即可。酚羥基的鹵置換

酚羥基的活性較小，由酚制備鹵代芳烴，一般需用強(qiáng)鹵化試劑，如五氯化磷（或其與三氯氧磷的混合物），在較劇烈的條件下反應(yīng)。由于五氯化磷受熱易離解成三氯化磷和氯氣，溫度越高，離解度越大，置換能力也隨之而下降；且因?yàn)槁葰獾拇嬖诳赡墚a(chǎn)生芳環(huán)上的鹵代或烯鍵加成等副反應(yīng)，故用五氯化磷進(jìn)行鹵置換反應(yīng)時(shí)，溫度不宜過(guò)高。酚羥基的鹵置換鹵代烴的鹵置換反應(yīng)

鹵代烴分子中的氯或溴原子，與無(wú)機(jī)鹵化物中的碘或氟原子進(jìn)行交換，這是合成用一般方法難以得到的碘代烴或氟代烴的重要方法。鹵代烴的鹵置換反應(yīng)

鹵代烴的反應(yīng)活性順序?yàn)椋翰u烷>仲鹵烷>叔鹵烷，Lewis酸因可增強(qiáng)鹵代烴的親電性,故可用作催化劑。鹵負(fù)離子的親核性與溶劑有關(guān)。在質(zhì)子溶劑中，I-的親核性最大，F(xiàn)-最?。辉诜琴|(zhì)子溶劑中，F(xiàn)-的親核性最強(qiáng)。

（1）碘化物與氯（溴）代烴的交換反應(yīng)碘代烴的活性較大，常用作藥物合成的中間體，某些碘化物本身就是藥物，但碘代烴往往難于通過(guò)加成、取代等反應(yīng)獲得，所以，通過(guò)鹵素交換反應(yīng)是制備碘代烴類化合物的重要途徑。常用的無(wú)機(jī)碘化物主要有碘化鈉、碘化鉀，還可加入Lewis及某些金屬來(lái)催化。

（2）氟化物與氯（溴）代烴的交換反應(yīng)雖然氟化物一般不作為藥物合成的中間體，但是一些氟化物具有特殊的生理活性，近年來(lái)含氟藥物發(fā)展很快，通過(guò)鹵素交換反應(yīng)是制備有機(jī)氟化物的重要途徑。常用的氟化劑有氟化鉀、三氟化銻、五氟化銻、氟化汞等，其中以氟化汞的反應(yīng)活性最強(qiáng)，其次是五氟化銻。鹵化反應(yīng)鹵化反應(yīng)的定義：在有機(jī)化合物分子中引入鹵原子建立碳—鹵鍵的反應(yīng)稱為鹵化反應(yīng)。由于鹵原子的引入可使有機(jī)物分子的理化性質(zhì)、生理活性發(fā)生一定的變化，同時(shí)它也容易轉(zhuǎn)化成其他官能團(tuán)，或者被還原除去，因此，鹵化反應(yīng)在藥物合成中應(yīng)用十分廣泛。鹵化反應(yīng)的主要應(yīng)用：（1）制備不同生理活性的含鹵素藥物；（2）在官能團(tuán)轉(zhuǎn)化中，鹵化物常常是一類重要的中間體；（3）為了提高反應(yīng)的選擇性，鹵原子可作為保護(hù)基、阻斷基等。鹵化反應(yīng)的類型：根據(jù)所引入的鹵原子的不同，鹵化反應(yīng)可分為氟化、氯化、溴化和碘化反應(yīng)。由于不同種類的鹵化劑的活性不同，所形成的有機(jī)鹵化物的活性之間又有一定的差別，因此，氟化、氯化、溴化和碘化各有不同的特點(diǎn)。氯化和溴化較為常用，氟化和碘化由于技術(shù)和經(jīng)濟(jì)等方面的原因，應(yīng)用范圍受到限制。近年來(lái)，隨著愈來(lái)愈多的含氟藥物應(yīng)用于臨床，氟化反應(yīng)技術(shù)得到了較大的發(fā)展。鹵化反應(yīng)的類型：根據(jù)反應(yīng)類型，鹵化反應(yīng)可分為加成反應(yīng)（如大多數(shù)不飽和烴的鹵加成）、取代反應(yīng)（如芳烴和羰基ɑ位的親電鹵取代、芐位和烯丙位的自由基取代等）和置換反應(yīng)（如醇羥基、羧羥基的鹵置換，鹵素交換等）。醚的鹵置換

醚類化合物對(duì)堿、氧化劑、還原劑比較穩(wěn)定，但酸可以使醚健斷裂。醚健斷裂后首先生成一分子的鹵代烴與一分子的醇，在過(guò)量氫鹵酸的作用下，生成的醇可被置換成鹵代烴。醚的鹵置換

1．鹵化試劑醚鍵斷裂的條件比較苛刻，需要在較高溫度下，使用濃的氫碘酸（或KI/H3PO4）或濃的氫溴酸。如四氫呋喃的開環(huán)碘置換反應(yīng)，可得良好收率的1，4-二碘丁烷。若在相轉(zhuǎn)移催化劑(PhaseTransferCatalyst，簡(jiǎn)稱PTC，見第三章第四節(jié)有關(guān)內(nèi)容)存在下反應(yīng)，則效果更好，如苯辛醚與48%HBr在相轉(zhuǎn)移催化劑十六烷三丁基膦溴化物存在下，反應(yīng)可生成收率很好的溴代烴。

Lewis酸（如BF3、BBr3、BCl3等）也能切斷醚鍵，生成相應(yīng)的鹵代烷；溴化鎂在醋酐存在下能有效地將脂環(huán)醚轉(zhuǎn)化成開鏈的溴代醇的醋酸酯。

有機(jī)磷鹵化物也能應(yīng)用于醚的鹵置換反應(yīng)，一般生成兩個(gè)鹵代烴或其消除產(chǎn)物。對(duì)于某些取代脂環(huán)醚，如四氫吡喃的醚，用此方法可方便地得到所需溴代烴，反應(yīng)溫和，收率良好。

芳基烷基醚在PBr3和DMF作用下可斷裂醚鍵，直接生成溴代芳烴。采用該法，可方便地制備某些難以直接鹵化而得的2-或4-溴喹啉。2．應(yīng)用醚類的鹵置換反應(yīng)的應(yīng)用主要有二：一是在官能團(tuán)保護(hù)中脫去醚類保護(hù)基；二是制備鹵代烴及酚類化合物。如下列反應(yīng)中，產(chǎn)物（38）是抗高血壓藥甲基多巴（Methyldopa）；（39）是雌激素類藥己烯雌酚(Hexestrol)。羧羥基的鹵置換

酰鹵（主要為酰氯）作為重要的?；噭┰谒幬锖铣芍袘?yīng)用十分廣泛，而酰鹵都是由相應(yīng)的羧酸經(jīng)羥基的鹵置換而得。進(jìn)行羧羥基鹵置換常用的試劑有：五氯化磷、氧氯化磷、三氯化磷和氯化亞砜等。

羧羥基的鹵置換

不同結(jié)構(gòu)羧酸的鹵置換活性不同，一般規(guī)律是：脂肪酸>芳酸；芳環(huán)上含給電子基的芳酸>無(wú)取代的芳酸>芳環(huán)上含吸電子取代基的芳酸。1．五氯化磷為鹵化試劑

五氯化磷的活性最大，它與羧酸的鹵置換反應(yīng)比較激烈，主要用于活性小的羧酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰氯，如芳環(huán)上含吸電子取代基的芳酸、多元芳酸等。

三氯（溴）化磷的活性比五氯化磷小，一般適用于脂肪羧酸的鹵置換反應(yīng)。在實(shí)際使用時(shí)，常使PX3稍過(guò)量，并與羧酸一起加熱，制成的酰鹵如果沸點(diǎn)低，可直接蒸餾出來(lái)；如果沸點(diǎn)高，則用適當(dāng)溶劑溶解后再與亞磷酸分離。由于PBr3使用方便，所以，也經(jīng)常被使用。2．三氯（溴）化磷為鹵化劑

三氯氧磷與羧酸作用活性較弱，但容易與羧酸鹽類反應(yīng)得到相應(yīng)的酰氯。由于反應(yīng)中不產(chǎn)生鹵化氫，特別適用于制備不飽和脂肪酰氯。3．三氯（溴）化磷為鹵化劑

氯化亞砜是由羧酸制備相應(yīng)酰氯的最常用而有效的試劑。它適用于各種羧酸（芳環(huán)上含有強(qiáng)吸電子取代基的芳酸除外）的酰氯的制備，也可與酸酐反應(yīng)得到酰氯。4．氯化亞砜為鹵化試劑（1）產(chǎn)物純由于SOCl2的沸點(diǎn)低、易蒸餾回收，反應(yīng)中生成的SO2和HCl氣體易逸出，故反應(yīng)后無(wú)殘留副產(chǎn)物，使得產(chǎn)品容易純化，質(zhì)量好、收率高。（2）對(duì)其他官能團(tuán)影響小除分子中含有醇羥基需要保護(hù)外，對(duì)分子中的其他官能團(tuán)如雙鍵、羰基、烷氧基、酯基等影響較小。（3）操作簡(jiǎn)單反應(yīng)中只需將羧和SOCl2一起加熱不再有SO2和HCl氣體易逸出為止，然后，蒸去溶劑后進(jìn)行蒸餾或重結(jié)晶?？捎眠^(guò)量的SOCl2兼作溶劑，還可用苯、石油醚、二硫化碳作溶劑。（4）反應(yīng)速度快在反應(yīng)中可加入少量的吡啶、DMF、ZnCl2等催化劑，可提高反應(yīng)速率。羰基α-位鹵取代

受羰基吸電子取代基的影響，羰基α-H比較活潑，在酸（包括Lewis酸）或堿（無(wú)機(jī)或有機(jī)堿）催化下，可被鹵原子取代生成α-鹵代羰基化合物。由于α-鹵代羰基化合物具有良好的反應(yīng)活性，常作為藥物合成的中間體，所以，該類反應(yīng)的應(yīng)用非常廣泛。常用的鹵化試劑有鹵素、硫酰氯、N-鹵代酰胺、次鹵酸等。常用的溶劑有四氯化碳、氯仿、乙醚、醋酸等。酮的α-鹵取代1．反應(yīng)機(jī)理酸催化反應(yīng)堿催化反應(yīng)：（2）催化劑酸催化常用的催化劑是質(zhì)子酸或Lewis酸，鹵化反應(yīng)的速度取決于烯醇化速度。堿催化常用NaOH、Ca（OH）2等無(wú)機(jī)堿，也可用有機(jī)堿，前者較多。（2）羰基化合物α-碳上取代基的影響在酸催化下，不對(duì)稱酮的α-鹵代主要發(fā)生在與給電子基相連的α-碳原子上，因?yàn)榻o電子基有利于酸催化下烯醇化及烯醇的穩(wěn)定化。羰基α-碳原子上連有鹵素等吸電子取代基時(shí)，反應(yīng)受阻，所以，在同一個(gè)碳原子上引入第二個(gè)鹵原子相對(duì)較困難。利用此性質(zhì)，可以制備同一碳原子的單鹵代產(chǎn)物。如氯霉素中間體（18）的制備。

堿催化則相反，α-鹵代易發(fā)生在與吸電子取代基相連的α-碳上，因?yàn)槲娮尤〈欣趬A催化下α-碳負(fù)離子的形成。當(dāng)羰基α-碳原子上連有鹵素等吸電子取代基時(shí)，反應(yīng)變得容易，所以，在堿催化時(shí)，若在過(guò)量鹵素存在下，反應(yīng)不停留在α-單鹵代階段，易在同一個(gè)α-碳上繼續(xù)進(jìn)行反應(yīng)，直至所有的α-H原子都被取代為止。

對(duì)于1，3-二羰基化合物來(lái)說(shuō)，若用CF3SO2Cl作為溫和氯化劑，在有機(jī)堿存在下于有機(jī)溶劑中反應(yīng)，則可在活性亞（次）甲基上進(jìn)行鹵取代反應(yīng)，得到收率良好的單或多氯代物。而在同樣條件下，用NCS（NBS）或溴素作鹵化劑，則收率很低。（3）新型鹵化試劑與選擇性鹵取代四溴環(huán)己二烯酮（19）、5，5-二溴代-2，2二甲基-4，6二羰基-1，3-二惡烷（20）及其類似物5，5-二溴代丙二酰脲（21）、三氯氰尿酸（TCC，22）等為新型的、選擇性的鹵化試劑。這些試劑的特點(diǎn)和用法分別如下：鹵化試劑（19）用于對(duì)α，β-不飽和酮的α′-鹵取代反應(yīng)中，能夠減少雙鍵加成副反應(yīng)。它在少量HCl或HBr氣體催化下，以生成穩(wěn)定的三溴苯酚為動(dòng)力，促使4位碳-溴鍵斷裂，生成的溴正離子向α，β-不飽和酮的α′位的C-H作親電取代，得到收率良好的α′-溴代α，β-不飽和酮（23）。鹵化試劑（20）和（21）的特點(diǎn)是親電活性大，不需要任何催化劑，反應(yīng)條件溫和，只得到單溴代物，且在反應(yīng)中不生成鹵素分子和鹵化氫，特別適用于對(duì)酸、堿敏感的酮。其區(qū)域選擇性也較高，溴取代主要發(fā)生在烷基取代較多的α碳上。鹵化試劑（22）可在溫和的條件下對(duì)羰基α位及芐位、烯丙位進(jìn)行氯代反應(yīng)。其區(qū)域選擇性也較高，氯取代主要發(fā)生在烷基取代取代較多的α碳上。2．醛的α-鹵取代在酸或堿催化下，醛的α-H都可以被鹵原子所取代，但容易發(fā)生縮合副反應(yīng)。為了得到預(yù)期α-鹵代產(chǎn)物，最經(jīng)典的方法是將醛轉(zhuǎn)化成烯醇酯，然后再與鹵素反應(yīng)。

對(duì)于無(wú)α-H的芳醛，可利用這一性質(zhì)，用鹵素直接取代碳原子上的氫質(zhì)子，生成相應(yīng)的酰鹵。3．羧酸或其衍生物的α-鹵取代羧酸的α-H活性較小，其鹵取代不如醛、酮容易，需在硫、磷或三氯化磷等催化劑存在下才能進(jìn)行。

然而，酰鹵、酸酐、腈、丙二酸及其酯類的α-H活性較大，可以直接用鹵素或其他鹵化試劑進(jìn)行α-鹵取代反應(yīng)。所以，對(duì)于羧酸的α-鹵取代，一般需先轉(zhuǎn)化成酰氯或酸酐，然后用鹵素或N-鹵代酰胺等?；噭┻M(jìn)行酰化。利用此方法時(shí)，制備酰鹵和鹵代兩步反應(yīng)可以在同一反應(yīng)器中一次完成，不需純化酰鹵中間體。象這樣，中間產(chǎn)物不用分離和純化，可以直接進(jìn)行下一步轉(zhuǎn)化的操作方式俗稱“一勺燴”方法，具有方便、實(shí)用、操作工序少等優(yōu)點(diǎn)，如己二酸的鹵化反應(yīng)。

飽和脂肪酸酯的α-鹵代反應(yīng)，可在強(qiáng)堿作用下生成活性較大的烯醇β-碳負(fù)離子，然后和鹵素溫和地進(jìn)行反應(yīng)，生成良好收率的α-鹵代酯。烯烴與N-鹵代酰胺的加成1.次鹵酸及其酯為鹵化劑烯烴與次鹵酸（HOX）加成，生成β-鹵醇，其反應(yīng)機(jī)理與鹵素的加成反應(yīng)相同。首先是鹵素正離子對(duì)烯烴的雙鍵作親電進(jìn)攻，生成橋鹵三元環(huán)過(guò)渡態(tài)，然后，水分子或OH-對(duì)其親核進(jìn)攻，得到β-鹵醇。定位規(guī)律符合馬氏規(guī)則，鹵素加在含取代基較少的雙鍵碳上。次鹵酸本身為氧化劑，很不穩(wěn)定，一般難以保存，需新鮮制備后立即使用。次氯酸和次溴酸常用氯氣或溴素與中性或含汞鹽的堿性水溶液反應(yīng)而生成。在實(shí)驗(yàn)室則可直接采用次氯酸鹽在中性或弱酸性條件下反應(yīng)。又如β-氯乙醇可由乙烯、氯氣分別通入水中而制得。但在反應(yīng)中每生成一摩爾氯乙醇就生成一摩爾氯化氫。隨著反應(yīng)進(jìn)行，氯離子的濃度增高，因而與水的競(jìng)爭(zhēng)機(jī)會(huì)增多，生成的副產(chǎn)物二氯乙烷亦增加。同時(shí)，又隨著氯乙醇濃度增加，氯乙醇的羥基未公用電子對(duì)也向環(huán)狀氯正離子過(guò)渡態(tài)作親核進(jìn)攻，生成另一個(gè)副產(chǎn)物2，2ˊ-二氯乙醚（ClCH2CH2OCH2CH2Cl）。因此，在生產(chǎn)中，為了減少副反應(yīng)，一般采用連續(xù)化操作以控制乙烯和水的流速，使反應(yīng)中氯乙醇含量控制在一定水平，方可得到較好的收率。氯乙醇為磷酸哌嗪、呋喃唑酮、鹽酸普魯卡因等許多藥物的中間體，也是重要的有機(jī)溶劑。在氧化汞或碘酸鹽的存在下，碘與烯烴反應(yīng)，可制得β-碘代醇。碘酸鹽、氧化汞的作用是除去還原性較強(qiáng)的碘負(fù)離子。

應(yīng)用次鹵酸酯（ROX）作為鹵化劑，其機(jī)理相同于次鹵酸的反應(yīng)，可在水溶液或非水溶液中進(jìn)行。根據(jù)溶劑的親核基團(tuán)不同，可生成相應(yīng)的β-鹵醇衍生物。2．N-鹵代酰胺為鹵化劑由烯烴制備β-鹵醇及其衍生物的許多方法中，N-鹵代酰胺，如N-溴（氯）代乙酰胺（NBA、NCA）、N-溴（氯）代丁二酰亞胺（NBS、NCS）為普遍使用的鹵化劑。N-鹵代酰胺和烯烴在酸催化下于不同親核性溶劑中反應(yīng)，生成β-鹵醇或其衍生物，其鹵素和羥基的定位也遵循馬氏規(guī)則。烯烴與N-鹵代酰胺的加成反應(yīng)，相似于鹵素加成反應(yīng)，其中鹵正離子由質(zhì)子化的N-鹵代酰胺提供，羥基、烷氧基等負(fù)離子來(lái)自于反應(yīng)溶劑。對(duì)于水溶性差的烯烴（如甾體化合物）可在有機(jī)溶劑中與N-鹵代酰胺成為均相，制得β-鹵醇。如甾體烯烴（5）因難溶于水，不宜用次鹵酸水溶液，而在含水的二氧六環(huán)（二惡烷，dioxane）中用酸催化NBA進(jìn)行反應(yīng)，能制得收率很好的9α-溴-11β-羥基-甾體化合物（6）。烯烴鹵化氫的加成鹵化氫或氫鹵酸也是常用的鹵化試劑，它可與烯烴、炔烴發(fā)生加成反應(yīng)，與環(huán)醚、醇發(fā)生置換反應(yīng),制備相應(yīng)的鹵化物。鹵化氫或氫鹵酸的活性因其鍵能增大而減小，活性次序?yàn)椋篐I>HBr>HCl>HF。氫鹵酸的刺激性與腐蝕性都比較強(qiáng)，使用時(shí)需加強(qiáng)勞動(dòng)防護(hù)。鹵化氫對(duì)烯烴的加成，有兩種形式：即親電加成與自由基加成。1.鹵化氫對(duì)烯烴的親電加成氟化氫、氯化氫、碘化氫與烯烴加成，以及在隔絕氧氣和避光的條件下，溴化氫與烯烴的加成，均屬于離子型親電加成。反應(yīng)結(jié)果得到相應(yīng)的鹵代飽和烴，鹵原子的定位符合馬氏規(guī)則。鹵化氫對(duì)烯烴加成反應(yīng)的速度，主要取決于烯烴的結(jié)構(gòu)和鹵化氫的活性。HF由于其鍵能大活性低不常使用，其他的鹵化氫反應(yīng)時(shí)，可采用鹵化氫氣體或其飽和的有機(jī)溶劑，或用濃的鹵化氫水溶液。若反應(yīng)困難，可加Lewis酸催化，或采用封管加熱，促使反應(yīng)順利進(jìn)行。如己烯雌酚中間體（7）可由相應(yīng)的烯丙基衍生物用氯化氫加成而得。操作時(shí)，于低溫下通入干燥的氯化氫，反應(yīng)結(jié)束后除去多余的氯化氫即得產(chǎn)品。2.鹵化氫對(duì)烯烴的自由基加成在光照或過(guò)氧化物存在下，溴化氫與不對(duì)稱的烯烴加成得到反馬氏規(guī)則的產(chǎn)物，這種由于過(guò)氧化物的存在引起加成取向的逆轉(zhuǎn)，稱為過(guò)氧化物效應(yīng)。其原因是該條件下的反應(yīng)是自由基歷程。在光照或其他自由基引發(fā)劑的作用下，HBr的共價(jià)鍵均裂產(chǎn)生氫自由基（H?）與溴自由基（Br?），由于后者的活性大于前者，所以首先由溴自由基對(duì)雙鍵加成，此時(shí)，反應(yīng)的定位主要取決于中間體碳自由基（8）的穩(wěn)定性。碳自由基可與苯環(huán)、雙鍵或烴基發(fā)生共軛或超共軛而得到穩(wěn)定，所以溴傾向于加在含氫較多的雙鍵碳上，結(jié)果得反馬氏規(guī)則的產(chǎn)物。過(guò)氧化物效應(yīng)只存在于溴化氫與不對(duì)稱的烯烴加成。這是因?yàn)槁然瘹洳荒鼙贿^(guò)氧化物分解為氯自由基；碘化氫雖然易被分解為碘自由基，但反應(yīng)活性差，易自身結(jié)合成碘分子。利用過(guò)氧化物效應(yīng)，可以制備一些重要的藥物中間體。如消炎鎮(zhèn)痛藥芐達(dá)明的中間體（9）的合成。烯烴與鹵素的加成氟為最活潑的鹵素，與烯烴反應(yīng)非常激烈。氟加成的同時(shí)，易發(fā)生取代、聚合等副反應(yīng)，難以得到單純的氟加成物，且由于C-F鍵比C-H鍵還穩(wěn)定，有機(jī)氟化物不宜作為中間體使用。所以，在合成中該類反應(yīng)的應(yīng)用價(jià)值很小。但是，近年來(lái)，具有特殊生理活性的含氟藥物發(fā)展很快，含氟有機(jī)物的制備也逐漸得到了重視，而其引入氟原子的方法主要是應(yīng)用鹵代烴的鹵素置換反應(yīng)