血吸蟲肝纖維化研究進展

血吸蟲肝纖維化研究進展

Humanschistosomiasis

內(nèi)容（1）血吸蟲流行和防控現(xiàn)狀（2）血吸蟲肝纖維化發(fā)病率和危害（3）血吸蟲肝纖維化發(fā)病機制研究進展（國內(nèi)外現(xiàn)狀）（4）血吸蟲肝纖維化治療進展（5）小結(jié)和展望寄生于人體的血吸蟲主要有：Schistosomajaponicum（日本血吸蟲）Schistosomahaematobium（埃及血吸蟲）

Schistosomamansoni（曼氏血吸蟲）Schistosomamekongi(湄公血吸蟲)

Schistosomaintercalatum（間插血吸蟲）Schistosomamalayensis（馬來血吸蟲）血吸蟲流行及防控現(xiàn)狀（一）據(jù)2012年的資料顯示全世界至少有8億人受威脅，目前有近80個國家，約2.3億人被感染。日本血吸蟲病是對我國公眾威脅最大的四個主要傳染性疾病之一，目前患病人數(shù)達33萬。血吸蟲流行及防控現(xiàn)狀（二）化療對殺血吸蟲是疾病控制的主要戰(zhàn)略目標(biāo)之一，但在慢性血吸蟲病晚期幾乎沒有效的方法控制肝纖維化。因此，迫切需要新的戰(zhàn)略和未來發(fā)揮抗纖維化作用的藥物。血吸蟲病的危害1、血吸蟲尾蚴在腸系膜靜脈系統(tǒng)中發(fā)育為成蟲雌蟲所產(chǎn)蟲卵進肝臟后分泌出可溶性蟲卵抗原（ＳＥＡ），從而引起炎癥反應(yīng)并形成以蟲卵為中心的肉芽腫。2、血吸蟲病肝纖維化是蟲卵肉芽腫的繼發(fā)性病變，目前其發(fā)病機制尚不明確。血吸蟲流行分布埃及及曼氏血吸蟲主要分布于非洲及中東地區(qū)，而美洲只有曼氏血吸蟲，日本血吸蟲分布在亞洲，主要在菲律賓與中國。血吸蟲的流行分布血吸蟲病及免疫病理

血吸蟲病是由沉積于組織內(nèi)大量的成熟蟲卵對機體的刺激、宿主對活毛蚴分泌的可溶性蟲卵抗原(solubleeggantigen,SEA)產(chǎn)生的病理性免疫應(yīng)答所導(dǎo)致的慢性免疫性疾病，并最終形成蟲卵肉芽腫和繼發(fā)肝纖維化。

血吸蟲肝纖維化發(fā)病機制（一）一、參與肝纖維化的細胞1、激活的肝星狀細胞（ＨＳＣｓ）2、替代性活化的巨噬細胞（ａａＭφ）3、經(jīng)典途徑活化的巨噬細胞（caM)經(jīng)典途徑替代途徑IL-13和IL-4誘導(dǎo)肝纖維化的途徑1、激活的肝星狀細胞（ＨＳＣｓ）：主要與膠原蛋白的沉積，

致纖維化的細胞因子，以及基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinase，ＭＭＰｓ）和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物（tissueinhibitorsofmetalloproteinase，ＴＩＭＰｓ）有關(guān)。2、替代性活化的巨噬細胞（ａａＭφ）aaM可促進其他細胞增生和產(chǎn)生膠原纖維。在血吸蟲病肝纖維化中，隨著IL-13分泌增多，通過aaM激活途徑可促進血吸蟲病肉芽腫纖維化的形成。此外，激活的aaM還可通過表達TGF-(31和PDGF，抑制caM的形成，發(fā)揮促纖維化作用3、經(jīng)典途徑活化的巨噬細胞（caM)caM主要由Thl細胞因子如IFN-γ,IL-12,IL-I,TNF-a等激活，并在caM內(nèi)產(chǎn)生誘生型一氧化氮合酶(induciblenitricoxidesyn-Chase,iNOS)，后者作用于細胞內(nèi)的精氨酸，使之產(chǎn)生一氧化氮(nitricoxide,NO)。NO既可殺滅人侵的病原體，又可破壞宿主正常的組織細胞，并在急性期導(dǎo)致肉芽腫減小，加速宿主的死亡。血吸蟲肝纖維化發(fā)病機制（二）二、血吸蟲感染的Ｔｈ１／Ｔｈ２反應(yīng)SEA被周圍組織中的巨噬細胞吞噬處理，經(jīng)過處理的抗被遞到輔助性的T淋巴細胞（Th）。同時，攝取了抗原的巨噬細胞釋放白細胞介素1（IL-1）激活Th，隨后產(chǎn)生多種細胞因子，其中以Th2為主的細胞因子大量分泌，促進蟲卵肉芽腫的形成和肝纖維化的產(chǎn)生，主要的細胞因子包括IL-4，IL-5，IL-10、IL-13等。在上述細胞因子的共同參與下，大量巨噬細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、漿細胞、成纖維細胞和嗜酸粒細胞等聚集到蟲卵周圍形成炎性肉芽腫，隨后肉芽腫中心壞死，形成嗜酸性膿腫，卵內(nèi)毛蚴逐漸死亡，SEA分泌量減少，最終停止，肉芽腫退化并開始局部纖維化，由此可引出嚴(yán)重臨床癥狀。三、調(diào)節(jié)肉芽腫和纖維化的細胞因子1、ＩＬ-１３和ＩＬ-４是功能研究得最為清楚的Ｔｈ２類細胞因子。2.Ｔh17細胞和其產(chǎn)生的IL-17也參與了血吸蟲蟲卵引起的病理反應(yīng)。另Col1α1，Col3α1，α-SMA，TGF-β，MMP9，TIMP1，IL-4，IL-10，IL-13和IFN-γ也均與肝纖維化有關(guān)。四、血吸蟲病肝纖維化過程中基因表達譜的改變有研究者發(fā)現(xiàn)在感染曼氏血吸蟲后不同時間點，不同趨化因子亞集合的表