癲癇患者認(rèn)知障礙的機(jī)制

癲癇患者認(rèn)知障礙的機(jī)制

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一。認(rèn)知功能是人類各種有意識(shí)的精神活動(dòng),是覺(jué)醒狀態(tài)下人對(duì)自己和環(huán)境的感知、理解、記憶、判斷的能力。認(rèn)知障礙是癲癇患者常見的伴隨癥狀,癲癇患者的認(rèn)知功能障礙可表現(xiàn)為對(duì)一般知識(shí)的注意力下降,對(duì)事物的感知、抽象概括、計(jì)劃判斷、閱讀學(xué)習(xí)等方面的能力減退。癲癇患者認(rèn)知障礙的發(fā)生率較高,文獻(xiàn)報(bào)道超過(guò)1/3的癲癇患者存在不同程度的認(rèn)知損害。認(rèn)知障礙不僅導(dǎo)致兒童時(shí)期學(xué)習(xí)能力下降,并且干擾成年后的工作等日常生活,因而值得我們重視。本文就癲癇引起認(rèn)知障礙的可能機(jī)制,癲癇本身、抗癲癇藥物(AEDs)對(duì)認(rèn)知功能的影響以及癲癇合并認(rèn)知障礙的預(yù)防和康復(fù)作一綜述。一、癲癇患者認(rèn)知障礙發(fā)病機(jī)制的共同作用癲癇患者認(rèn)知障礙的機(jī)制一直是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。癲癇患者認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜,且不同的發(fā)病機(jī)制并不是孤立存在的,它們的共同作用導(dǎo)致了癲癇患者認(rèn)知障礙的發(fā)生。1.海馬區(qū)神經(jīng)元缺失癲癇反復(fù)發(fā)作會(huì)造成腦組織結(jié)構(gòu)異常。研究表明,腦神經(jīng)元間突觸連接強(qiáng)度的改變可能對(duì)學(xué)習(xí)和記憶功能產(chǎn)生一定的影響。癲癇反復(fù)發(fā)作可造成海馬區(qū)神經(jīng)元壞死缺失,且缺失程度與癲癇發(fā)作頻率相關(guān);神經(jīng)元缺失造成鄰近神經(jīng)元間突觸連續(xù)性中斷和連接強(qiáng)度減弱,從而使患者的學(xué)習(xí)和記憶功能受損。國(guó)外用高分辨率定量核磁共振成像分別對(duì)37例早發(fā)病的顳葉癲癇患者和62名健康對(duì)照者的腦容積進(jìn)行比較研究,顯示早發(fā)病的顳葉癲癇患者的腦白質(zhì)容積相對(duì)減少,患者的智力水平、空間定位、執(zhí)行能力等認(rèn)知功能明顯下降。2.學(xué)習(xí)和記憶細(xì)胞機(jī)制癲癇患者認(rèn)知障礙還與神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)異常有關(guān),主要涉及5-羥色胺(5-HT)、γ-氨基丁酸等神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)顳葉癲癇患者的海馬區(qū)出現(xiàn)5-HT1A型受體(5-HT1A)減少以及5-HT與5-HT1A結(jié)合降低的現(xiàn)象,該現(xiàn)象可能與顳葉癲癇合并記憶減退有關(guān)。長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)是學(xué)習(xí)和記憶的主要細(xì)胞機(jī)制之一。癲癇發(fā)作使海馬突觸后神經(jīng)元的突觸前γ-氨基丁酸受體效應(yīng)力降低,同時(shí)也使電刺激誘導(dǎo)的突觸LTP受到抑制,從而使得學(xué)習(xí)和記憶能力下降,導(dǎo)致患者認(rèn)知功能不可逆的受損。3.不同模型大鼠學(xué)習(xí)記憶功能的差異近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),環(huán)磷酸腺苷(cAMP)/蛋白激酶A(PKA)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路不僅能促進(jìn)神經(jīng)元的存活、再生、分化,還與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸可塑性及學(xué)習(xí)、記憶功能密切相關(guān)。Michel等研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)性記憶的形成和維持需要PKA的參與。國(guó)內(nèi)王秀利等利用戊四氮(PTZ)誘導(dǎo)大鼠癲癇持續(xù)狀態(tài)模型(SE)16例,以生理鹽水大鼠組(NS)為對(duì)照,通過(guò)Moms水迷宮和Y迷宮實(shí)驗(yàn)觀察大鼠學(xué)習(xí)記憶功能改變的實(shí)驗(yàn)研究中,測(cè)定海馬cAMP的含量及海馬各區(qū)PKA的表達(dá)。結(jié)果顯示SE組大鼠在Moms水迷宮中平均逃避潛伏期延長(zhǎng),在Y迷宮中達(dá)標(biāo)所需的訓(xùn)練次數(shù)增多,24h記憶保持率下降,與NS組大鼠比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。且SE組大鼠海馬內(nèi)cAMP含量明顯降低[(147.25±16.83)pmol/g],與NS組cAMP含量[(280.38±22.66)pmol/g]比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),SE組海馬CAl區(qū)和CA3區(qū)PKA的陽(yáng)性表達(dá)明顯下調(diào)。因此,SE可以導(dǎo)致發(fā)育期大鼠認(rèn)知功能障礙,其機(jī)制可能與cAMP/PKA信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的功能受損有關(guān)。cAMP/PKA信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能受損可能是導(dǎo)致癲癇合并認(rèn)知障礙的可能機(jī)制之一。4.癲癇對(duì)海馬cask和ssws的影響B(tài)lumenfeld等利用單光子發(fā)射計(jì)算體層攝影對(duì)大腦的影像學(xué)研究表明,全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作性癲癇患者有大腦皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)(包括小腦、基底核、腦干和丘腦)的活動(dòng)異?；钴S,而相應(yīng)皮質(zhì)區(qū)的活動(dòng)則降低。國(guó)內(nèi)倪宏等建立發(fā)育期大鼠青霉素點(diǎn)燃模型的基礎(chǔ)上,探討點(diǎn)燃后至成年期不同發(fā)育階段空間學(xué)習(xí)記憶能力改變以及對(duì)海馬記憶分子鈣/鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)研究中,熒光實(shí)時(shí)定量RT-PCR測(cè)定海馬CaMKⅡ的表達(dá),結(jié)果顯示模型組CaMKⅡ的表達(dá)較對(duì)照組明顯下降,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說(shuō)明發(fā)育期大鼠反復(fù)驚厥可使CaMKⅡ的表達(dá)下調(diào)。結(jié)合認(rèn)知功能的測(cè)定結(jié)果推測(cè)CaMKⅡ表達(dá)下調(diào)參與遠(yuǎn)期認(rèn)知損害的分子機(jī)制。CaMKⅡ在海馬突觸修飾中發(fā)揮的關(guān)鍵作用受到廣泛認(rèn)可,CaMKⅡ的變異影響LTP的產(chǎn)生導(dǎo)致學(xué)習(xí)能力的喪失。此外,癲癇發(fā)作后均有組織IL-1和IL-6表達(dá)增加,研究發(fā)現(xiàn)IL-1可直接影響海馬LTP或神經(jīng)的發(fā)生引起認(rèn)知損害;IL-6則主要通過(guò)影響神經(jīng)突觸可塑性引起認(rèn)知功能的損害。癇樣放電可以干擾正常神經(jīng)元間的信息傳遞,導(dǎo)致一過(guò)性認(rèn)知損害,也可以改變正常的突觸連接和神經(jīng)回路生長(zhǎng),導(dǎo)致不可逆的認(rèn)知損害。慢波睡眠期持續(xù)棘慢波放電(CSWS)是研究癇樣放電對(duì)認(rèn)知影響的理想疾病模型。Shatskikh等對(duì)睡眠中的小鼠進(jìn)行誘導(dǎo)產(chǎn)生CSWS,發(fā)現(xiàn)CSWS可以干擾信息從海馬區(qū)傳輸?shù)狡べ|(zhì)進(jìn)行記憶鞏固的過(guò)程,從而導(dǎo)致空間記憶損害。國(guó)內(nèi)王惠琪等對(duì)48例僅有臨床上癇樣放電而無(wú)臨床癲癇發(fā)作的患者進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)測(cè),發(fā)現(xiàn)37例(77%)合并認(rèn)知功能損害,且患者認(rèn)知障礙與癇樣放電的程度有關(guān),放電指數(shù)越高則認(rèn)知損害越嚴(yán)重。5.抗癲癇藥對(duì)患者認(rèn)知的影響AEDs通過(guò)降低神經(jīng)元興奮性或增強(qiáng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的傳導(dǎo)作用來(lái)控制癲癇發(fā)作,與此同時(shí),大腦的注意力、警覺(jué)性、記憶力等認(rèn)知功能也受到了藥物影響。傳統(tǒng)AEDs對(duì)認(rèn)知功能的損害已有大量研究報(bào)道,其中影響較大的為苯巴比妥類;新型AEDs中托吡酯對(duì)認(rèn)知的影響相對(duì)顯著。AEDs導(dǎo)致的認(rèn)知損傷與單藥治療相比,多藥治療更易引起更為嚴(yán)重的認(rèn)知損害。陸兵勛等在研究3種抗癲癇藥對(duì)癲癇患者認(rèn)知功能的影響時(shí),收集癲癇患者320例,正常對(duì)照組30例,分別進(jìn)行韋氏智能測(cè)定后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。秩和檢驗(yàn)結(jié)果顯示癲癇患者中丙戊酸鈉、托吡酯、卡馬西平單藥服藥組之間認(rèn)知水平無(wú)顯著差異,但兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用組認(rèn)知水平較單藥組低下。因此,3種藥物聯(lián)合用藥的認(rèn)知障礙最為嚴(yán)重。而目前AEDs導(dǎo)致認(rèn)知損傷的作用機(jī)制尚不明確。二、癲癇對(duì)認(rèn)知功能的影響1.癲癇患兒的臨床表現(xiàn)及精神發(fā)育延遲許多研究表明癲癇的首發(fā)年齡是影響患者認(rèn)知功能障礙的重要因素之一,癲癇首發(fā)年齡越小則與癲癇相關(guān)的認(rèn)知障礙越嚴(yán)重。Rantanen等研究發(fā)現(xiàn)與遲發(fā)患者相比早年發(fā)作的患者擁有更低的IQ、更差的學(xué)術(shù)表現(xiàn)及精神發(fā)育遲緩。Berg等對(duì)501例癲癇患兒隨訪8~9年的一組數(shù)據(jù)顯示:在6歲以前起病的癲癇患者中41.7%合并有智力發(fā)育延遲、學(xué)習(xí)困難、自閉癥狀或聽力障礙。癲癇患兒首發(fā)年齡越小,發(fā)育未成熟的大腦抑制性和興奮性功能協(xié)調(diào)性越差。此外,早年Bourgeois等研究發(fā)現(xiàn)癲癇患者的智力下降不僅與癲癇首發(fā)年齡相關(guān),還與患者擁有更高的基礎(chǔ)智商有關(guān)。2.間癲癇性發(fā)作的影響國(guó)內(nèi)一項(xiàng)通過(guò)對(duì)129例顳葉癲癇患者和90名健康對(duì)照者研究顯示:發(fā)作頻率是影響患者智商的顯著性因素之一。由于反復(fù)或長(zhǎng)時(shí)間癇性發(fā)作致缺氧、乳酸酸中毒及神經(jīng)遞質(zhì)過(guò)度興奮,導(dǎo)致繼發(fā)性神經(jīng)元代謝及結(jié)構(gòu)損傷,進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知損害可能是發(fā)作頻率影響認(rèn)知功能的可能機(jī)制之一。從發(fā)作類型來(lái)看,Thompson等對(duì)139例癲癇患者認(rèn)知功能的回顧性分析研究顯示全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作對(duì)于認(rèn)知功能的損害最為明顯,其次為復(fù)雜或簡(jiǎn)單部分性發(fā)作,尤其是頻繁的復(fù)雜部分性發(fā)作能導(dǎo)致記憶及執(zhí)行能力的下降。3.病理組織學(xué)檢測(cè)近年來(lái)有關(guān)癲癇綜合征與認(rèn)知功能的相關(guān)性研究較多,Kavros等研究發(fā)現(xiàn)良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波患者最常見的認(rèn)知功能障礙是語(yǔ)言問(wèn)題,而執(zhí)行功能以及注意力的損害較輕;Walpole等研究顯示青年型肌陣攣性癲癇患者不僅在執(zhí)行功能上表現(xiàn)欠佳,同時(shí)在視覺(jué)記憶、處理速度和語(yǔ)言功能上也有缺陷。顳葉癲癇主要表現(xiàn)語(yǔ)言與非語(yǔ)言片段記憶缺損,左側(cè)顳葉癲癇影響言語(yǔ)記憶,右側(cè)顳葉癲癇影響非言語(yǔ)記憶;額葉癲癇主要與執(zhí)行功能障礙相關(guān)并可引起運(yùn)動(dòng)性共濟(jì)失調(diào);枕葉癲癇可表現(xiàn)為注意力及記憶力的下降。由于癲癇綜合征的多種多樣以及缺乏標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估方法的人群調(diào)查,某種癲癇綜合征是否具有與其相對(duì)應(yīng)的特定認(rèn)知缺陷仍是未知。三、ds和新型aeds目前人們習(xí)慣按照上市時(shí)間將AEDs分為傳統(tǒng)AEDs和新型AEDs,前者指20世紀(jì)80年代以前上市的,后者多是指90年代以后上市的。下面分別就傳統(tǒng)和新型AEDs對(duì)認(rèn)知功能的影響進(jìn)行介紹。1.苯妥英鈉、卡馬西平對(duì)認(rèn)知損害的影響傳統(tǒng)AEDs如苯巴比妥、苯妥英鈉、苯二氮類等在一定程度上均可導(dǎo)致認(rèn)知功能損害,其中影響最明顯的是苯巴比妥。Cumbo等研究發(fā)現(xiàn)在苯巴比妥小劑量間斷給藥時(shí)對(duì)認(rèn)知功能影響較小,而大劑量應(yīng)用、高血漿濃度下可出現(xiàn)明顯的認(rèn)知損害且不易恢復(fù);苯妥英可使體內(nèi)葉酸水平下降,進(jìn)而損害神經(jīng)系統(tǒng)引起患者反應(yīng)遲鈍、言語(yǔ)減少,出現(xiàn)可逆性記憶力和注意力下降。丙戊酸鈉與卡馬西平對(duì)認(rèn)知影響明顯小于其他傳統(tǒng)AEDs。Wesnes等發(fā)現(xiàn)卡馬西平可以影響復(fù)雜部分性發(fā)作和強(qiáng)直陣攣發(fā)作癲癇患者的信息處理速度和注意力,且治療劑量下卡馬西平并不影響患者總體智商,但有一定程度的記憶損害。近年國(guó)外對(duì)傳統(tǒng)AEDs(包括苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平和丙戊酸鈉)與認(rèn)知功能損害的文獻(xiàn)進(jìn)行了回顧分析,發(fā)現(xiàn)這些藥物對(duì)認(rèn)知功能均有不同程度的損害,嚴(yán)重程度隨著上市年代有逐漸減輕趨勢(shì),上市越晚的藥物對(duì)認(rèn)知損害的影響越小。而近期一項(xiàng)對(duì)胎兒時(shí)期暴露于抗癲癇藥(苯妥英、卡馬西平、丙戊酸)的試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)3歲兒童平均智商的測(cè)定,丙戊酸組平均智商較苯妥英、卡馬西平組低。2.藥物與認(rèn)知功能目前在我國(guó)上市的、廣泛應(yīng)用的新型AEDs主要有:托吡酯、奧卡西平、拉莫三嗪和左乙拉西坦。其中托吡酯對(duì)認(rèn)知的影響相對(duì)突出,以語(yǔ)言智商、言語(yǔ)流暢性及語(yǔ)言學(xué)習(xí)能力損害最為明顯。Szaflarski等利用功能磁共振成像(fMRI)對(duì)16例服用托吡酯的顳葉癲癇患者和16例未服托吡酯的顳葉癲癇患者進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)在執(zhí)行語(yǔ)義、語(yǔ)音任務(wù)時(shí)服藥組的大腦左扣帶回和視覺(jué)皮層血氧水平依賴(BOLD)信號(hào)增強(qiáng),而左顳上回的BOLD信號(hào)顯著下降。研究還發(fā)現(xiàn)托吡酯劑量與fMRI上基底節(jié)的激活信號(hào)呈正相關(guān),而與扣帶回前部的激活和后部視覺(jué)皮層的激活呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)或許可以解釋托吡酯對(duì)認(rèn)知和語(yǔ)言表現(xiàn)的負(fù)面作用以及對(duì)語(yǔ)言功能磁共振血氧信號(hào)分布的結(jié)果影響。國(guó)內(nèi)羅華等利用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)、事件相關(guān)電位P300對(duì)64例應(yīng)用托吡酯治療的癲癇患者認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估,分別于治療前(A組)、用藥4周(B組)、用藥8周(C組)及用藥6個(gè)月(D組)后進(jìn)行MMSE量表評(píng)分及P300電位測(cè)定,并以62名健康人作為對(duì)照(E組)。發(fā)現(xiàn)B組及C組和其他組相比,MMSE分值明顯下降,N2、P3潛伏期明顯延長(zhǎng)(P<0.01)。A組和D組間各項(xiàng)指標(biāo)比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)。因此,托吡酯對(duì)認(rèn)知功能的損害與劑量呈正相關(guān),且多發(fā)生于加量期,維持一定劑量治療后藥物引起的認(rèn)知功能障礙可逐漸消失。奧卡西平是卡馬西平的酮基衍化物,由于它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)類似,因此具有相似的抗癲癇作用機(jī)制和抗癲癇譜,但奧卡西平對(duì)認(rèn)知損害的影響較小。國(guó)內(nèi)陶鈞宇等對(duì)服用奧卡西平的44例癲癇患兒進(jìn)行認(rèn)知功能研究,分別在服藥前和服藥6個(gè)月后進(jìn)行韋氏兒童智力量表(WISC)評(píng)分,并測(cè)定言語(yǔ)智商(VIQ)、操作智商(PIQ)及總智商(FIQ)。研究發(fā)現(xiàn)用藥前VIQ、PIQ、FIQ分別為(99.8±1.9)分、(103.0±2.1)分、(101.7±2.5)分,服藥6個(gè)月后分別為(98.2±3.2)分、(104.0±5.2)分、(102.3±4.1)分,服藥前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),結(jié)果表明奧卡西平對(duì)患者的認(rèn)知功能無(wú)明顯損害。Pressler等對(duì)控制良好的癲癇患兒分別予以拉莫三嗪和安慰劑治療,結(jié)果顯示兩組患兒在反應(yīng)速度、言語(yǔ)和空間處理能力等方面差異均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。左乙拉西坦是目前惟一認(rèn)為對(duì)認(rèn)知無(wú)不良影響的藥物,甚至對(duì)注意力和語(yǔ)言流暢性具有改善作用。四、抗癲癇藥的應(yīng)用癲癇患者預(yù)防認(rèn)知損害首先要控制癲癇的發(fā)作以及同時(shí)對(duì)導(dǎo)致發(fā)作的潛在疾病進(jìn)行治療。正確規(guī)范地使用AEDs,在控制癲癇發(fā)作的前提下盡可能單藥治療,從小劑量開始緩慢加量,以最低劑量的藥物控制發(fā)作以及盡量避免使用對(duì)認(rèn)知功能影響明顯的藥物。對(duì)于發(fā)作頻繁且多藥聯(lián)合治療仍不能控制的難治性癲癇患者,是手術(shù)治療的適應(yīng)證。而一旦已經(jīng)發(fā)生認(rèn)知損害的癲癇患者應(yīng)盡早全面地進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練?？祻?fù)訓(xùn)練對(duì)減輕及延緩認(rèn)知障礙的進(jìn)展具有重要作用。早期選