藥物分析第六章

第六章芳酸類非甾體抗炎藥物的分析典型藥物的結構與性質

鑒別試驗特殊雜質及其檢查法含量測定4123體內藥物分析5熟悉:主要芳酸類非甾體抗炎藥物雜質的結構,危害,檢查方法與限度了解:影響芳酸類非甾體抗炎藥物穩(wěn)定性的主要因素,體內樣品與臨床監(jiān)測掌握:芳酸類非甾體抗炎藥的結構和性質 主要芳酸類藥物的鑒別,檢查和含量測定的原理與特點概述結構特點藥物特點理化特性分析方法作用臨床基本結構基本性質鑒別,檢查含量測定;體內分析抗炎,抗風濕,

止痛,退熱關節(jié)炎,

發(fā)熱,

慢性疼痛芳基取代羧酸游離羧基和苯環(huán)酸性;水解性;

光譜特性基團(酚)/元素(硫)特性Fe3+;UV,IR,LC中間體或水解產物酸堿滴定;UV;HPLC體內過程與分析一、典型藥物與結構特點

羧基狀態(tài)游離: 水楊酸,阿司匹林,雙水楊酯,二氟尼柳, 甲芬那酸,布洛芬,酮洛芬,萘普生,吲哚美辛鹽/酯:雙氯芬酸鈉,雙水楊酯酰胺: 吡羅昔康,美洛昔康水楊酸阿司匹林雙水楊酯二氟尼柳二、主要理化性質

(一)酸性較強酸性:原料藥可在中性乙醇或甲醇,丙酮等 水溶性有機溶劑中,用氫氧化鈉直接滴定雙氯芬酸,布洛芬,酮洛芬,萘普生,吲哚美辛: 羧基不與苯環(huán)直接相連,酸性較弱吡羅昔康,美洛昔康,尼美舒利,對乙酰氨基酚: 酰胺結構,無明顯酸性

pKa=3.492.954.26(二)水解性酯鍵:

阿司匹林/雙水楊酯酰胺鍵:

吲哚美辛,吡羅昔康,美洛昔康,尼美舒利, 對乙酰氨基酚水解反應及其產物的特性反應——鑒別水解可快速,定量——含量測定(剩余堿量法)美洛昔康——定過量的氫氧化鈉水解 剩余的氫氧化鈉用鹽酸回滴定美洛昔康(三)吸收光譜特性紫外特征光譜:

鑒別;含量均勻度,溶出度/釋放度紅外特征光譜

:

鑒別酮洛芬酚羥基:

對乙酰氨基酚,水楊酸與Fe3+顯色——鑒別

二苯甲酮:

酮洛芬與苯肼縮合顯色——鑒別

硫: 美洛昔康熱分解后產生的硫化氫 與醋酸鉛生成黑色硫化鉛——鑒別(四)基團/元素特性第二節(jié)鑒別試驗一、與三氯化鐵反應二、縮合反應三、重氮化-偶合反應四、氧化反應五、水解反應六、特征元素反應七、光譜法八、色譜法中性或弱酸性(pH值4~6)條件下進行,強酸性溶液中配位化合物分解阿司匹林加水煮沸雙水楊酯在氫氧化鈉試液中煮沸水解生成水楊酸,與三氯化鐵試液顯紫堇色二氟尼柳于乙醇中與三氯化鐵試液呈深紫色一、與三氯化鐵反應對乙酰氨基酚:水溶液加三氯化鐵試液顯藍紫色吡羅昔康(三氯甲烷):與三氯化鐵顯玫瑰紅色美洛昔康顯淡紫紅色

烯醇式羥基具有酚羥基性質,與FeCl3生成紅色配位化合物二、縮合反應酮洛芬的二苯甲酮,在酸性下與二硝基苯肼縮合生成橙色偶氮化合物沉淀三、重氮化-偶合反應四、氧化反應甲芬那酸:溶于硫酸,被重鉻酸鉀氧化顯深藍色→隨即變?yōu)樽鼐G色吲哚美辛:溶液在硫酸酸性下與重鉻酸鉀溶液共熱,被氧化顯紫色在鹽酸溶液中與亞硝酸鈉溶液反應顯綠色,放置后漸變黃色五、水解反應阿司匹林,水解得水楊酸鈉與醋酸鈉,酸化生成水楊酸白色沉淀;并發(fā)生醋酸的臭氣雙水楊酯水解后酸化,生成白色水楊酸沉淀;2CH3COONa+H2SO4→2CH3COOH+Na2SO4六、特征元素的反應氯的鑒別——與堿共熱分解產生氯化物,顯氯化物的鑒別反應雙氯芬酸鈉:與碳酸鈉熾灼灰化,加水煮沸,濾過,濾液顯氯化物鑒別反應

硫的鑒別——經高溫分解產生硫化氫氣體,遇醋酸鉛生成硫化鉛黑色沉淀美洛昔康:試管中熾灼,產生的氣體使?jié)駶櫟拇姿徙U試紙顯黑色七、光譜法(一)紫外-可見分光光度法最大吸收波長法:雙氯芬酸鈉溶液:276nm有最大吸收吡羅昔康片,含量測定溶液:243與334nm最大吸收最大與最小吸收波長法:布洛芬及制劑氫氧化鈉溶液:265,273nm最大吸收245,271nm最小吸收259nm肩峰

(一)紫外-可見分光光度法吸光度法:甲芬那酸鹽酸-甲醇溶液:279與350nm最大吸收吸光度(20μg/ml)分別:0.69~0.74與0.56~0.60吸光度比值法:二氟尼柳鹽酸-乙醇溶液:251與315nm最大吸收吸光度比值應為4.2~4.6

(二)紅外分光光度法 阿司匹林

峰位(cm-1)歸屬3300~2300vO-H(羧基)1760,1690vC=O(羧酸酯和羧酸)1610,1570,1480,1460vC=C(苯環(huán))1310,1230,1180vC-O(羧酸酯和羧酸)775δAr-H(鄰位取代苯環(huán))3300~23001760,16901610~14601310~1180775八、色譜法(一)薄層色譜法個別藥物制劑采用溶劑提取法去除輔料后IR鑒別;部分藥物制劑采用TLC鑒別:二氟尼柳,美洛昔康等

(二)高效液相色譜法隨著HPLC在藥物制劑含量測定中的大量應用,更多應用HPLC進行制劑的鑒別:阿司匹林等多種制劑均直接取含量測定項下記錄的HPLC色譜圖進行鑒別

藥物名稱特殊雜質游離水楊酸與有關物質/FeCl3阿司匹林/雙水楊酯甲芬那酸二氟尼柳第三節(jié)特殊雜質及其檢查法2.3-二甲基苯胺有關物質

6-甲氧基-2-萘乙酮

氨基酚和對氯苯乙酰胺A.TLC;B.HPLCGC萘普生對乙酰氨基酚一、阿司匹林與雙水楊酯(一)阿司匹林與雙水楊酯的合成(二)阿司匹林中游離水楊酸與有關物質1.游離水楊酸:酚羥基易被空氣(氧)逐漸氧化生成淡黃,紅棕至深棕色醌型化合物1.游離水楊酸:

ChP

用水楊酸與Fe3+生成紫堇色配離子的原理,用稀硫酸鐵銨溶液顯色法檢查

供試品溶液制備過程中阿司匹林水解ChP2010采用1%冰醋酸甲醇溶液制備供試品溶液(防阿司匹林水解);并用RP-HPLC檢查2.有關物質:阿司匹林中“有關物質”系指除“游離水楊酸”外的合成原料(苯酚)及副產物阿司匹林

水楊酸 乙酰水楊酰水楊酸a:阿司匹林供試品(10mg/ml)；b:0.5%自身對照(50

g/ml)；c:0.05%自身對照(靈敏度試驗5g/ml)；d:水楊酸對照(10

g/ml)；e:空白(三)雙水楊酯中游離水楊酸利用水楊酸與三價鐵生成有色配離子的原理,用硝