革蘭氏陽性菌感染的抗菌策略

革蘭氏陽性菌感染的抗菌策略G+球菌是ICU患者感染主要致病菌且耐藥嚴重2010年CHINET耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示：MRSA檢出率較高，在金黃色葡萄球菌中，其平均檢出率為51.7%21、VincentJLetal.JAMA.2009;302(21):2323-2329

2、汪復等。中國感染與化學雜志。2010;10(5):325-334。2010年1月-12月收集我國不同地區(qū)14所醫(yī)院臨床分離的47850株細菌，了解臨床分離菌株對常用抗菌藥物的耐藥性。采用K-B法按統(tǒng)一方案進行細菌耐藥監(jiān)測，按CLSI2009判斷結(jié)果。共分離到13568株陽性菌，占28.4%；陰性菌34282株，占71.6%。檢出率(%)北京醫(yī)院甘肅省人民醫(yī)院安徽醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院上海兒童醫(yī)院上海華山醫(yī)院昆明醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院武漢同濟醫(yī)院上海瑞金醫(yī)院重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院浙江醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院新疆醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院復旦大學附屬兒童醫(yī)院G+球菌已成為ICU患者感染主要致病菌，其檢出率高達46.8%1G+球菌46.8%一項對75個國家1265個ICU機構(gòu)的14414例ICU患者進行的研究，結(jié)果顯示：G+球菌已成為ICU患者感染主要致病菌，其檢出率高達46.8%INICC*報道的院內(nèi)MRSA

檢出率

INICC搜集了2003-2008年全球173個綜合醫(yī)院ICU中155,358例患者的院內(nèi)感染監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示：MRSA是全球院內(nèi)感染重要致病菌*INICC國際院內(nèi)感染監(jiān)控協(xié)會檢出率(%)(N=155,358)InternationalNosocomialInfectionControlConsortium(INICC).AmericanJournalofInfectionControl.2010;2(38):95-106.MRSA感染死亡率明顯高于MSSA死亡率(%)18/3222/548/328/5431.3%CarmenGonazalezetal.ClinicalInfectiousDiseases.1999;29:1171-1177.一項比較MRSA與MSSA死亡率的前瞻性研究結(jié)果顯示同濟醫(yī)院連續(xù)3年耐甲氧西林葡萄球菌發(fā)生率

2008年2009年2010年MRSA發(fā)生率57.9%62.5%62.7%MRSCN發(fā)生率78%83.4%84.6%05年～09年MRSA/MSSA分布TJ-data

ICU呼吸內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科血液內(nèi)科腎內(nèi)科ICU獲得性感染的好發(fā)部位肺炎下呼吸道感染泌尿道感染菌血癥ICU患者感染構(gòu)成比(%)967/2064368/2064363/2064247/2064傷口感染142/2064一項來自于EPIC研究項目，對17個國家1417ICU中心的10038例患者感染調(diào)查研究結(jié)果，44.5%患者感染，20.6%為ICU獲得性感染VincentJL,etal.JAMA.1995;274:639-4488%以上的ICU獲得性感染均來源于組織藥物在組織中的穿透性顯得尤為重要16.3%外科傷口感染20.4%泌尿道感染49%呼吸道感染10.2%靜脈導管感染4%腹腔內(nèi)感染ICU患者菌血癥的來源

呼吸道感染是ICU患者發(fā)生菌血癥最主要的原發(fā)病灶MathurP,etal.IndianJMedRes.2005;122:305-8臟器受累，藥物在全身各組織的穿透力原發(fā)疾病、藥物相互作用臟器受累，藥物在肺組織的穿透力需要使用利奈唑胺、糖肽類等藥物經(jīng)驗性抗感染治療ICU患者的特點感染率高G+菌耐藥率高肝腎功能異常呼吸存在問題循環(huán)存在問題藥物在肺組織的穿透性藥物在全身各組織的穿透性肝腎功能的安全性呼吸和循環(huán)功能下降會導致組織灌注不足，從而影響藥物在感染組織的有效濃度分布。組織灌注的不足，機體優(yōu)先保證心、腦的血供，導致肝腎功能受累。呼吸存在問題循環(huán)存在問題AKI的診斷標準2012年KDIGO（kidneyDiseaseImprovingGlobalOutcomes)發(fā)布了最新的、全球統(tǒng)一的AKI診斷及分期標準AKI的診斷標準：具有以下任一情況，可診斷為AKI：在48小時內(nèi)，SCr(血清肌酐）增加≥0.3mg/dl(≥26.5μmol/l)或，已知或推測在之前的7天內(nèi)，SCr增加到基線值的≥1.5倍（即：增加基線值的50%及以上）尿量<0.5ml/kg/h,持續(xù)達6小時單獨應(yīng)用尿量的改變作為診斷標準時，需要除外尿路梗阻或其他可導致尿量減少的原因KDIGOAKI指南AKI流行病學發(fā)生率逐年上升

院內(nèi)3.2-20%(7%)ICU22-67%(30%)死亡率高

ICU透析病人>50%預(yù)后不佳

ICU透析病人即使存活，25%在3年內(nèi)進展至ESRD重癥病人主要器官功能損傷的發(fā)生率MuruganR,KellumJA.NatRevNephrol.2011AKI的危險因素當患者暴露于AKI的損傷因素下或AKI易感性因素增加，使得患者發(fā)生AKI的風險明顯增加1具有AKI損傷因素和或易感因素的患者為高風險患者具體的AKI損傷因素和易感因素如下：導致非特異性AKI的損傷因素和易感因素1損傷因素易感因素膿毒血癥脫水狀態(tài)或容量不足危重疾病高齡循環(huán)性休克女性燒傷黑種人創(chuàng)傷CKD(慢性腎臟疾病)心臟外科手術(shù)(尤其是CPB*)慢性疾病(心臟,肺和肝臟)非心臟大手術(shù)糖尿病腎毒性藥物癌癥放射對比劑貧血植物和動物毒素*CPB:心肺分流術(shù)HA-MRSA對常見抗菌藥物的平均MIC值抗菌藥物MIC值MIC50MIC90MIC范圍頭孢唑林128>1281->128環(huán)丙沙星>16>160.25->16克拉霉素>16>16≤0.25->16克林霉素>8>8≤0.25->8達托霉素0.120.250.06-1左氧氟沙星>32>320.12->32利奈唑胺22≤0.12–4莫西沙星8>16≤0.06->16替加環(huán)素0.250.50.12–0.5TMP-SMX≤0.128≤0.12->8萬古霉素11≤0.25-4

NicholKAetal.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease.2011;69:320–325.抗耐藥陽性菌藥物的組織穿透比較組織/體液萬古霉素替考拉寧利奈唑胺骨7-13%150-60%860%12腦脊液0-18%2,310%970%13肺上皮細胞襯液11-17%4,548-332%450%13炎性滲出液-77%10104%14肌肉30%640%1194%12腹透液20%740%1061%15汗液--55%1.Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Wise1986;11.Frank1997;12.Lovering2002;13.SmPC;14.Gee2001;15.Gendjar2001.

美國IDSA指南對使用萬古霉素的建議萬古霉素在肺組織藥物濃度遠低于血清濃度給藥6h后，血清中濃度為6.87mg/L，肺組織藥物濃度為2.44mg/kgCrucianiMetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.1996;38:865-869.肺組織濃度血清濃度僅為0.36萬古霉素治療MRSA所致院內(nèi)肺炎失敗率高達40％以上

ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005萬古霉素在肺組織中的穿透性MRSA對萬古霉素的MIC值高漂01020304050607080901000.1250.150.250.380.50.7511.5234MIC

(mg/L)百分比(%)200120032005(年)SteinkrausGetal.JAntimicrobChemother.2007;60:788-94萬古霉素對金葡菌MIC≥1ug/mL比例日益增加WangGetal.JClinMicrobiol.2006;44:3883-3886年近年來，萬古霉素對70%金黃色葡萄球菌的MIC值≥1μg/mL*分離菌株的百分比(%)*一項自2000年1月至2004年12月UCLA醫(yī)學中心對6003例臨床分離金黃色葡萄球菌菌株進行的分析監(jiān)測結(jié)果2000(n=945)2001(n=1026)2002(n=1317)2003(n=1297)2004(n=1418)MRSA對萬古霉素MIC越高，

治療MRSA感染失敗率越高(10/21)(12/17)(23/25)治療失敗率(%)0.512MIC,μg/mLMoise-BroderPA,etal.ClinInfectDis.2004Jun15;38(12):1700-5美國IDSA指南對使用萬古霉素的建議

萬古霉素谷濃度*≥15μg/mL療程超過14天22治療醫(yī)院獲得性MRSA感染21?*谷濃度：體內(nèi)藥物的最低濃度按照指南建議使用萬古霉素需要面對的問題大劑量、長療程使用萬古霉素可明顯增加腎毒副反應(yīng)20.HidayatLKetal.ArchIntMed.2006;116:2138-2144.21.Lee-SuchSCetal.2006ICAAC.AbstractL-1298.腎毒副反應(yīng)發(fā)生率(%)萬古霉素11/63萬古霉素的腎臟毒性替考拉寧的血藥濃度WhitehouseT,etal.JAntimicrobChemother.2005r;55:333-40給藥后時間(小時)血漿平均藥物濃度(mg/L)24681012一項隨機、雙盲、安慰劑對照性研究，比較利奈唑胺與替考拉寧治療ICU患者的藥代動力學，用法用量：斯沃600mgivq12h；替考拉寧安慰劑400mgivq12h，給藥3次后400mgq24h；替考拉寧400mgivq12h，給藥3次后400mgq24h一項比較替考拉寧與利奈唑胺藥代動力學研究結(jié)果顯示給藥一次后血藥濃度不到3小時，血藥濃度低于10mg/L替考拉寧替考拉寧在組織中濃度較低組織劑量藥代動力學血漿濃度靜脈注射3mg/kg和6mg/kg血藥峰濃度分別為11.8mg/L和53.5mg/L；給藥后8h內(nèi)血藥濃度下降快骨松質(zhì)單劑量給予人400mg靜注后骨松質(zhì)：注射0.5和24h后的濃度分別為10.8μg/ml和7.1μg/ml肺組織

注射0.5和1h后濃度分別為7.9和4.5μg/ml腹膜液1h濃度峰值為27.9mg/L胸膜液6小時后達到高峰，其平均濃度為2.8mg/L替考拉寧不進入紅細胞，腦脊液和脂肪

替考拉寧說明書替考拉寧在組織中的穿透性他格適說明書替考拉寧的肝腎安全性糖肽類藥物與AKI發(fā)病的關(guān)系糖肽類腎毒性機制，雖沒有完全闡明，但有許多研究進行了探索，以萬古霉素為例：1.動物研究:通過萬古霉素的積聚，導致近端腎小管細胞壞死2.動物研究:氧化應(yīng)激可能是萬古霉素誘導的腎毒性發(fā)病機制的基礎(chǔ)3.研究發(fā)現(xiàn):在萬古霉素誘導的腎毒性與補體激活之間有關(guān)聯(lián)4.糖肽類的腎臟毒性，不僅限于近端腎小管，也包含腎單位的髓質(zhì)部分1.A.Gupta1etal.NethJMed.2011Sep;69(9):379-83.2.DieterichCetal.ToxicolSci.2009Jan;107(1):258-69.3.Epub2008Oct16.4.LeMoyecLetal.CritCareMed.2002，Jun;30(6):1242-5.糖肽類藥物與AKI發(fā)病的關(guān)系最新版希氏內(nèi)科學(24版),認為萬古霉素腎毒性與急性間質(zhì)性腎炎相關(guān)66，LeeGoldman,ANDREWISCHAFER,CECILMEDICINE24th.萬古霉素腎毒性增加的危險因素萬古霉素治療時間是誘發(fā)腎毒性的重要因素另有研究發(fā)現(xiàn)：當萬古霉素達到高谷濃度（15-20mg/l）時，隨著萬古霉素治療時間的延長，腎毒性的風險遞增：≤7天，腎毒性發(fā)生率6%；8-14天，腎毒性發(fā)生率：21%；>14天，腎毒性發(fā)生率30%有研究顯示：超過10天的治療，腎毒性發(fā)生率由12%增加至22%其它情況萬古霉素誘發(fā)腎毒性的危險因素包括：萬古霉素大劑量使用高谷濃度水平入住ICU高APACHE(急性

生理學和慢性健康)

?評分應(yīng)用血管加壓藥肥胖ICU多種危險因素伴隨情況下萬古霉素毒性增加與其用藥劑量有關(guān)：

來自各種研究的回顧性數(shù)據(jù)顯示：共307例患者被評估，在沒有其它腎毒性危險因素情況下，應(yīng)用大劑量萬古霉素的患者，腎毒性發(fā)生率為6.6%，應(yīng)用標準劑量萬古霉素的患者腎毒性發(fā)生率為2%沒有其它腎毒性危險因素的情況下

現(xiàn)有研究提示,萬古霉素腎毒性風險增加的因素如下：A.Gupta1etal.NethJMed.2011Sep;69(9):379-83.糖肽類藥物與AKI關(guān)系臨床研究顯示：萬古霉素和替考拉寧治療MRSA感染，兩組患者均有AKI發(fā)生，且萬古霉素發(fā)生率高于替考拉寧7總病例數(shù)N=33例AKI發(fā)生率：45.5%總病例數(shù)N=157例AKI發(fā)生率：17.2%一項由臺北醫(yī)學院WAN-CHENSHEN,等人進行的研究，目的是根據(jù)RIFLE標準評估萬古霉素和替考拉寧的腎毒性．研究納入2003-2008年MRSA菌血癥患者，33例接受萬古霉素，157例接受替考拉寧治療．結(jié)果如圖。AKI發(fā)生率%AKI發(fā)生率%萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識（2011版）Tim(h)利奈唑胺濃度(mg/L)0510152025012345678健康受試者膿毒血癥患者休克患者血漿濃度利奈唑胺的血藥濃度遠高于對MRSA的MIC90值ThallingerC,etal.JAntimicrobChemother.2008;61:173-6利奈唑胺對MRSA的MIC90=1ug/mL利奈唑胺可有效治療各部位感染臨床有效率(%)32/3712/1515/227/1015/1611/1413/169/1413/148/1310/14P<0.06研究結(jié)果顯示：利奈唑胺治療各部位感染的臨床有效率均優(yōu)于替考拉寧C.Tascini.etal.JournalofChemotherapy.2009;21:311-316.

利奈唑胺抑制蛋白質(zhì)合成，與50S亞基的23S位點結(jié)合而阻止70S核糖體復合物的形成，從而阻斷蛋白質(zhì)合成的起始階段。其獨特的結(jié)合位置為蛋白質(zhì)合成的核糖體裝配階段。利奈唑胺與其它藥物有無交叉耐藥性？利奈唑胺與其它藥物沒有交叉耐藥性肝功能不全：輕至中度肝功能不全患者（Child-Pugh分級A或B），利奈唑胺的藥代動力學性質(zhì)未見改變，無須調(diào)整劑量。肝功能嚴重不全的患者尚無資料。腎功能不全：原形藥物利奈唑胺的藥代動力學性質(zhì)不發(fā)生改變。無須對調(diào)整劑量。透析：3小時的透析可清除約30％的藥物劑量，因此，利奈唑