第八章 穩(wěn)定性研究

第八章中藥穩(wěn)定性研究一、概述二、穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)三、穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)方法（一）影響因素試驗(yàn)（二）加速試驗(yàn)（三）長(zhǎng)期試驗(yàn)（四）藥品上市后的穩(wěn)定性研究四、穩(wěn)定性研究要求與結(jié)果評(píng)價(jià)（一）穩(wěn)定性研究要求（二）穩(wěn)定性研究結(jié)果評(píng)價(jià)《中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》1.中藥、天然藥物的穩(wěn)定性：是指中藥、天然藥物的化學(xué)、物理及生物學(xué)特性發(fā)生變化的程度。2.穩(wěn)定性研究目的：通過(guò)穩(wěn)定性試驗(yàn)，考察中藥、天然藥物在不同環(huán)境條件（如溫度、濕度、光線(xiàn)等）下藥品特性隨時(shí)間變化的規(guī)律，以認(rèn)識(shí)和預(yù)測(cè)藥品的穩(wěn)定趨勢(shì)，為藥品生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件的確定和有效期的建立提供科學(xué)依據(jù)。第一節(jié)

概述中藥穩(wěn)定性研究3.分類(lèi)：根據(jù)研究目的和條件的不同，穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容可分為：

影響因素試驗(yàn)加速試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)

3.1影響因素試驗(yàn)：是在劇烈條件下探討藥物的穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及所含成份的變化情況。為制劑處方設(shè)計(jì)、工藝篩選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定、有關(guān)物質(zhì)的控制提供依據(jù)。并為加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)應(yīng)采用的溫度和濕度等條件提供參考。

3.2加速試驗(yàn)：是在加速條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)，其目的是在較短的時(shí)間內(nèi)，了解原料或制劑的化學(xué)、物理和生物學(xué)方面的變化，為制劑設(shè)計(jì)、質(zhì)量評(píng)價(jià)和包裝、運(yùn)輸、貯存條件等提供試驗(yàn)依據(jù)，并初步預(yù)測(cè)樣品的穩(wěn)定性。3.3長(zhǎng)期試驗(yàn)：是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)，為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。4.穩(wěn)定性研究的特點(diǎn)：具有階段性，不同階段具有不同的目的。一般始于藥品的臨床前研究，貫穿藥品研究與開(kāi)發(fā)的全過(guò)程，在藥品上市后還要繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性研究。

第二節(jié)穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)內(nèi)容包括：（一）樣品的批次和規(guī)模（二）包裝及放置條件（三）考察時(shí)間點(diǎn)（四）考察項(xiàng)目（五）分析方法（一）樣品的批次和規(guī)模影響因素試驗(yàn)可采用一批小試規(guī)模樣品進(jìn)行；加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)應(yīng)采用3批中試以上規(guī)模樣品進(jìn)行。（二）包裝及放置條件加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)所用包裝材料和封裝條件應(yīng)與擬上市包裝一致。穩(wěn)定性研究中所用控溫、控濕、光照等設(shè)備應(yīng)能較好地對(duì)試驗(yàn)要求的環(huán)境條件進(jìn)行控制和監(jiān)測(cè)，如應(yīng)能控制溫度±2℃，相對(duì)濕度±5％，照度±500lx等，并能對(duì)真實(shí)溫度、濕度與照度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。（三）考察時(shí)間點(diǎn)穩(wěn)定性研究中需要設(shè)置多個(gè)時(shí)間點(diǎn)。考察時(shí)間點(diǎn)的設(shè)置應(yīng)基于對(duì)藥品理化性質(zhì)的認(rèn)識(shí)、穩(wěn)定性變化趨勢(shì)而設(shè)置。如長(zhǎng)期試驗(yàn)中，總體考察時(shí)間應(yīng)涵蓋所預(yù)期的有效期，中間取樣點(diǎn)的設(shè)置要考慮藥品的穩(wěn)定特性和劑型特點(diǎn)。對(duì)某些環(huán)境因素敏感的藥品，應(yīng)適當(dāng)增加考察時(shí)間點(diǎn)。（四）考察項(xiàng)目穩(wěn)定性研究的考察項(xiàng)目（或指標(biāo)）：一般以質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及中國(guó)藥典制劑通則中與穩(wěn)定性相關(guān)的指標(biāo)為考察項(xiàng)目，必要時(shí)，應(yīng)超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的范圍選擇穩(wěn)定性考察指標(biāo)。有效成份及其制劑應(yīng)考察有關(guān)物質(zhì)的變化。有效部位及其制劑應(yīng)關(guān)注其同類(lèi)成份中各成份的變化。（五）分析方法穩(wěn)定性試驗(yàn)研究應(yīng)采用專(zhuān)屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的分析方法，并對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證，以保證穩(wěn)定性檢測(cè)結(jié)果的可靠性。第三節(jié)穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)方法（一）影響因素試驗(yàn)1、高溫試驗(yàn)2、高濕試驗(yàn)3、光照試驗(yàn)（二）加速試驗(yàn)（三）長(zhǎng)期試驗(yàn)（四）藥品上市后的穩(wěn)定性研究（一）影響因素試驗(yàn)影響因素試驗(yàn)：包括高溫、高濕、強(qiáng)光照射試驗(yàn)。將原料置適宜的容器中（如稱(chēng)量瓶或培養(yǎng)皿），攤成≤5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成≤10mm厚的薄層進(jìn)行試驗(yàn)。對(duì)于固體制劑產(chǎn)品，采用除去內(nèi)包裝的最小制劑單位，分散為單層置適宜的條件下進(jìn)行。如試驗(yàn)結(jié)果不明確，應(yīng)加試2個(gè)批號(hào)的樣品。（一）影響因素試驗(yàn)1.高溫試驗(yàn)：供試品置密封潔凈容器中，在60℃條件下放置10天，于0、5、10天取樣檢測(cè)。與0天比較，若供試品發(fā)生顯著變化，則在40℃下同法進(jìn)行試驗(yàn)。如60℃無(wú)顯著變化，則不必進(jìn)行40℃試驗(yàn)。2.高濕試驗(yàn)供試品置恒濕設(shè)備中，于25℃、RH92.5％±5％條件下放置10天，在0、5、10天取樣檢測(cè)。檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)包括吸濕增重等。若吸濕增重在5%以上，則應(yīng)在25℃、RH75％±5％下同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重在5%以下，且其他考察項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。對(duì)水性的液體制劑，可不進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。2.高濕試驗(yàn)恒濕條件可以通過(guò)恒溫恒濕箱或在密閉容器中放置飽和鹽溶液來(lái)實(shí)現(xiàn)。根據(jù)不同的濕度要求，選擇NaCl飽和溶液（15.5-60℃，RH75％±1％）或KNO3飽和溶液（25℃，RH92.5％）。3.強(qiáng)光照射試驗(yàn)供試品置裝有日光燈的光照箱或其它適宜的光照容器內(nèi)，于照度為4500lx±500lx條件下放置10天，在0、5、10天取樣檢測(cè)。試驗(yàn)中應(yīng)注意控制溫度，與室溫保持一致,并注意觀(guān)察供試品的外觀(guān)變化。此外，根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時(shí)應(yīng)設(shè)計(jì)其他試驗(yàn)，探討pH值、氧及其他條件（如冷凍等）對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響。（二）加速試驗(yàn)加速試驗(yàn)一般應(yīng)在40℃±2℃、RH75％±5％條件下進(jìn)行，在試驗(yàn)期間第0、1、2、3、6個(gè)月末取樣檢測(cè)若供試品經(jīng)檢測(cè)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化，則應(yīng)在中間條件下，即在30℃±2℃、RH65％±5％條件下（可用Na2CrO4飽和溶液，30℃，RH64.8％）進(jìn)行試驗(yàn)。（二）加速試驗(yàn)對(duì)采用不可透過(guò)性包裝的液體制劑，如合劑、乳劑、注射液等的穩(wěn)定性研究中可不要求相對(duì)濕度。對(duì)采用半通透性的容器包裝的液體制劑，如多層共擠PVC軟袋裝注射液、塑料瓶裝滴眼液、滴鼻液等，加速試驗(yàn)應(yīng)在40℃±2℃、RH20％±5％的條件下進(jìn)行。對(duì)膏藥、膠劑、軟膏劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑等制劑可直接采用30℃±2℃、RH65％±5％的條件進(jìn)行試驗(yàn)。對(duì)溫度敏感藥物（需在4-8℃冷藏保存）的加速試驗(yàn)可在25℃±2℃、RH60％±5％條件下同法進(jìn)行。需要冷凍保存的藥品可不進(jìn)行加速試驗(yàn)。不同包裝、不同劑型的試驗(yàn)條件和要求