支氣管擴(kuò)張的治療進(jìn)展

支氣管擴(kuò)張的治療進(jìn)展

氣管擴(kuò)張是指慢性呼吸道損傷引起的氣管導(dǎo)管肌肌腱和彈性支撐組織破壞引起的部分或多個支架的不可逆性擴(kuò)張。在歐美國家,一般將支氣管擴(kuò)張劃分為囊性纖維化與非囊性纖維化性支氣管擴(kuò)張兩大類。我國多為非囊性纖維化性支氣管擴(kuò)張(以下簡稱支擴(kuò))。隨著高分辨率CT(HRCT)成為診斷支擴(kuò)的主要手段,使支擴(kuò)的診斷更為容易且敏感,一部分被漏診的支擴(kuò)得以確診,發(fā)現(xiàn)一些常見病如慢性阻塞性肺疾病常伴發(fā)支擴(kuò)。意大利學(xué)者根據(jù)MEDLINE資料分析,支擴(kuò)總的發(fā)病率不明,但隨年齡而增長,治療的目的在于抑制感染與炎癥的惡性循環(huán),減少急性發(fā)作頻率,提高生活質(zhì)量。美國學(xué)者抽取了12個州1993—2006年與支擴(kuò)有關(guān)的經(jīng)過年齡矯正的住院率,呈現(xiàn)上升趨勢。同時(shí)有人發(fā)現(xiàn)一部分HRCT下的支擴(kuò)是可逆的,某些輕度支擴(kuò)可能取得影像學(xué)上的逆轉(zhuǎn)。這些發(fā)現(xiàn)更新了人們對支擴(kuò)的認(rèn)識。支擴(kuò)是以反復(fù)氣道感染為主要特征的,由許多不同的發(fā)病機(jī)制引起的共同結(jié)果,與其說它是一種單獨(dú)的疾病,不如稱其為一種綜合征。支擴(kuò)在臨床上仍然常見。目前對于支擴(kuò)的處理很大程度上是經(jīng)驗(yàn)性的,較少臨床對照試驗(yàn)的依據(jù)?，F(xiàn)將近年來國內(nèi)外治療支擴(kuò)的進(jìn)展情況綜述如下。1抗原發(fā)酵型感染在一項(xiàng)對150例成年人支擴(kuò)患者的研究中,47%的患者被發(fā)現(xiàn)具有1種以上的致病因素,15%對于預(yù)后和治療方案具有重要意義。因而病因治療十分重要。如先天或獲得性低丙種球蛋白血癥(尤其是IgG或IgG亞型缺乏者),應(yīng)定期補(bǔ)充免疫球蛋白。變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病(ABPA)常伴發(fā)支擴(kuò),此病屬于對曲菌的超敏反應(yīng),推薦口服潑尼松,而后根據(jù)患者的反應(yīng)逐漸減量,合用抗真菌藥伊曲康唑,可減少皮質(zhì)醇用量。此外,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、鳥復(fù)合型分枝桿菌感染(MAC)引起的支擴(kuò),針對原發(fā)病的治療也很重要。合并胃食管反流者應(yīng)加強(qiáng)抑酸治療。2支架擴(kuò)建急性惡化期的治療2.1合并用藥時(shí)安全性評價(jià)抗生素治療無疑是支擴(kuò)急性加重期治療的主要療法。綠膿桿菌、副流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌是常見的致病菌。對于近期接受抗生素治療或囊性纖維化患者應(yīng)高度懷疑銅綠假單胞菌感染,首次分離出的銅綠假單胞菌通常為非黏液性。具有抗綠膿桿菌活性的藥物包括口服環(huán)丙沙星或左氧氟沙星。若無效,則應(yīng)靜脈應(yīng)用抗生素。如果明確是銅綠假單胞菌感染,建議應(yīng)用具有抗假單胞菌活性的β內(nèi)酰胺類聯(lián)合環(huán)丙沙星或氨基糖苷類,必要時(shí)三者合用。對于藥物應(yīng)用的時(shí)間,則較慢阻肺急性加重期更長,通常為2周。同時(shí)建議在每次治療開始時(shí)交替換用不同的抗生素,及時(shí)送痰培養(yǎng),嚴(yán)重病例應(yīng)通過支氣管鏡獲取標(biāo)本,根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整用藥。當(dāng)黏液性銅綠假單胞菌產(chǎn)生并成為慢性感染時(shí),抗生素的目標(biāo)只能是抑菌而非根除。霧化吸入妥布霉素結(jié)合口服環(huán)丙沙星治療銅綠假單胞菌的支擴(kuò)急性加重,可以改善細(xì)菌學(xué)結(jié)果且與臨床結(jié)果相關(guān),但臨床療效與對照組比較未出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,其原因可能與吸入妥布霉素引起的喘息癥狀(發(fā)生率50%,對照組15%)有關(guān)。江興堂等研究了30例兒童支擴(kuò)急性加重的特點(diǎn),發(fā)現(xiàn)預(yù)防性使用抗生素與口服抗生素治療失敗有關(guān)。2.2局部注入藥物由于血-支氣管屏障,常規(guī)治療藥物難以到達(dá)患病部位,效果欠佳。支氣管鏡技術(shù)的發(fā)展為肺部難治性感染的治療開辟了一條新途徑,運(yùn)用支氣管鏡下吸痰、局部支氣管灌洗的方法,可清除黏液和膿性分泌物,減少毒素的吸收,使氣道引流通暢,解除支氣管阻塞,有利于支擴(kuò)病灶的愈合;同時(shí)局部注入敏感抗生素,可提高局部抗生素的濃度。支氣管鏡下局部治療與常規(guī)療法比較,對支擴(kuò)急性加重期可縮短療程,盡快減輕癥狀,尤其對于不易控制的嚴(yán)重支擴(kuò)感染有效,無嚴(yán)重不良反應(yīng),有肯定的近期療效。黃海茵等將72例支擴(kuò)急性加重期患者隨機(jī)分為3組:中藥+灌洗組(23例)、灌洗組(24例)、中藥組(25例)。觀察治療1a后急性發(fā)作次數(shù)以及圣喬治呼吸問卷評分、肺功能FVC%或FEV1%等指標(biāo),評價(jià)各組的遠(yuǎn)期臨床療效,并用Logistic回歸分析評價(jià)1a及2a臨床療效的影響因素。結(jié)果中藥+灌洗組1a期臨床療效好轉(zhuǎn)率為82.6%,灌洗組為45.5%,中藥組為45.8%,中藥+灌洗組高于灌洗組、中藥組。多因素分析表明中藥治療有助于提高1a、2a期臨床療效,支氣管鏡局部灌洗有助提高1a期臨床療效,但對2a期療效無明顯影響。提示中藥治療與支氣管鏡局部灌洗都是提高支擴(kuò)遠(yuǎn)期療效的獨(dú)立因素。2.3有極高安全性的患者,應(yīng)選擇氣管動脈栓塞治療垂體后葉素仍然是最有效的內(nèi)科止血藥物之一。有研究顯示,纖維支氣管鏡下局部用藥治療支擴(kuò)小、中量咯血療效好,且無明顯不良反應(yīng)。若發(fā)生威脅生命的大咯血,應(yīng)立即患側(cè)臥位,若條件許可,首選支氣管動脈栓塞治療。支氣管動脈栓塞治療支擴(kuò)大咯血,微創(chuàng)、安全性高,已成為治療支擴(kuò)大咯血的首選方法。但術(shù)后因各種原因?qū)е聫?fù)咯血的病例亦較多,所以對于支擴(kuò)大咯血患者,尤其繼發(fā)支擴(kuò)咯血病例,栓塞止血治療僅是治療的初始,不能代替病因治療,在止血后進(jìn)一步治療原發(fā)疾病仍是極為重要的,它影響著療效鞏固和疾病的轉(zhuǎn)歸。2.4手術(shù)切除及第一階段近年手術(shù)治療支擴(kuò)已明顯減少。對于內(nèi)科治療反應(yīng)不佳的局部支擴(kuò)或反復(fù)大咯血藥物治療不佳,及可能有難治性病原菌如多耐藥結(jié)核分枝桿菌或鳥胞內(nèi)綜合型分枝桿菌感染的受損肺部,可考慮手術(shù)切除。嚴(yán)重支擴(kuò)且第一秒時(shí)間肺活量小于30%預(yù)計(jì)值,可考慮雙肺移植,其1a生存率達(dá)75%,5a生存率48%。對于晚期的大齡兒童及成人支擴(kuò)患者,肺移植有明確的獲益。3支架緩沖治療3.1下頜物理療法也稱為胸部物理療法,運(yùn)用人力或機(jī)械,包括胸部叩擊、震動、體位引流、機(jī)械輔助的咳嗽以及氣道震蕩等,以幫助黏痰的排出。但效果有限,尤其對于依從性欠佳的患者。有研究證明,胸部物理療法可以提高生活質(zhì)量,增加活動耐量,增加痰量,但對痰細(xì)菌學(xué)與肺功能無影響。同時(shí),目前的研究表明沒有一種氣道清理方法顯著優(yōu)于另一種方法,應(yīng)根據(jù)患者的依從性和喜好來確定個體化方案。3.2治療支擴(kuò)的作用14或15元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(如紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、羅紅霉素等)用于預(yù)防或治療支擴(kuò)除了其抗感染的作用,還可能涉及降低宿主免疫反應(yīng);減少了刺激中性粒細(xì)胞的炎癥反應(yīng),或通過影響細(xì)菌致病毒力使患者受益。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的免疫調(diào)節(jié)、對定植菌和生物膜的作用以及減少黏液的形成與其治療支擴(kuò)的作用有關(guān)。Cymbala等對15例支擴(kuò)患者給予阿奇霉素500mg(每周2次)口服連續(xù)6個月,在服用阿奇霉素期間,急性加重頻率及痰量都有減少,但肺功能無明顯變化。顧曉花等報(bào)道35例支擴(kuò)患者在急性發(fā)作期后連續(xù)使用阿奇霉素6個月后,患者的平均惡化次數(shù)從4次減少到2.2次;痰量從治療前的平均0.068L/d減少至0.034L/d;痰微生物學(xué)檢查提示銅綠假單胞菌的陽性率明顯降低;而且肺功能平均FEV1值由治療前的1.38L上升到1.63L;PEF值由治療前的0.19L上升到0.21L。目前有關(guān)大環(huán)內(nèi)酯類治療支擴(kuò)的研究存在樣本量小、療效指標(biāo)不一、隨訪時(shí)間較短、沒有設(shè)計(jì)方案以觀察潛在的危害等不足。因此,需要大樣本、長時(shí)間的前瞻性研究來確認(rèn)其潛在的利弊。3.3甘露醇霧化獨(dú)立成分安全性妥布霉素是少數(shù)被FDA批準(zhǔn)可通過霧化吸入方式給藥的抗生素之一。在囊性纖維化患者,妥布霉素霧化治療對于改善患者一般狀況及肺功能,減少急性加重及住院率有肯定療效。但對于非囊性纖維化支擴(kuò),在改善癥狀及生活質(zhì)量評分,部分痰培養(yǎng)消除綠膿桿菌的同時(shí),與治療相關(guān)的咳嗽、氣急、痰量增加、聲嘶等不良反應(yīng)明顯增多,使部分患者難以耐受。Daviskas等比較了不同劑量甘露醇(160,320和480mg)霧化吸入對于支擴(kuò)患者黏液清除率的影響,發(fā)現(xiàn)隨著劑量增加,黏液清除亦增加。霧化吸入多黏菌素也已被證明對囊性纖維化肺功能的維持與癥狀改善有益。Crosbie等對18例支擴(kuò)與嚴(yán)重慢阻肺患者進(jìn)行前瞻性試驗(yàn),每日霧化吸入多黏菌素30mg,肺功能下降速率明顯降低,生活質(zhì)量提高,未見明顯不良反應(yīng)。3.4抗生素的長期使用對降低痰量與炎性的影響抗生素在支擴(kuò)緩解期的作用不如急性加重期那樣明確,新近的一篇系統(tǒng)綜述根據(jù)6個隨機(jī)對照臨床實(shí)驗(yàn)的結(jié)果,認(rèn)為長期應(yīng)用抗生素有益于減少痰量與膿性,但對于急性發(fā)作頻率與自然病程作用有限,且易于引起耐藥菌的產(chǎn)生、其他耐藥菌在氣道內(nèi)寄植及出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。3.5支擴(kuò)治療常用的藥物由于不少支擴(kuò)患者具有氣道阻塞及氣道高反應(yīng)性,所以臨床治療過程中,包括短效和長效β2受體激動劑、抗膽堿能劑、白三烯拮抗劑以及茶堿等支氣管舒張劑被應(yīng)用于支擴(kuò)治療中。但一篇系統(tǒng)綜述認(rèn)為沒有隨機(jī)對照的臨床實(shí)驗(yàn)支持應(yīng)用支氣管舒張藥物。3.6中醫(yī)病因病所機(jī)體對感染的炎癥反應(yīng)在支擴(kuò)的發(fā)病機(jī)制中具有重要的作用。King總結(jié)了4個吸入高劑量皮質(zhì)激素的小規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果,主要療效為痰量減少,還有可能減輕咳嗽,降低痰液中炎癥細(xì)胞或因子含量。不良反應(yīng)包括有較高的局部不良反應(yīng)率,還可能與眼部并發(fā)癥和骨質(zhì)疏松有關(guān)等。國內(nèi)翁俊育等選擇支氣管擴(kuò)張合并哮喘患者48例,隨機(jī)分為吸入激素組和常規(guī)治療組,結(jié)果吸入激素組療效明顯優(yōu)于常規(guī)治療組。根據(jù)目前的證據(jù),不推薦吸入糖皮質(zhì)激素常規(guī)用于支擴(kuò)患者。3.7疫苗接種4中醫(yī)治療4.1對于支擴(kuò)本虛的認(rèn)識支擴(kuò)屬中醫(yī)學(xué)“咳嗽”、“咯血”、“肺癰”等范疇,其病因主要為外因、內(nèi)因兩個方面,外因?yàn)橥飧辛?內(nèi)因多為肺體虧虛、飲食不當(dāng)及七情內(nèi)傷。支擴(kuò)的病機(jī)重點(diǎn)是痰、熱、瘀、虛,病位在肺,與脾、腎、肝、胃有關(guān),病情為本虛標(biāo)實(shí)。對于支擴(kuò)的本虛,一種觀點(diǎn)認(rèn)為以肺弱陰虛為本,痰熱、風(fēng)熱、風(fēng)燥、瘀血為標(biāo)。氣陰脈絡(luò)受損,痰瘀伏肺是支擴(kuò)發(fā)病的夙根。另一些學(xué)者則認(rèn)為支擴(kuò)基本病機(jī)為肺脾氣虛為本,痰瘀、熱為標(biāo)。以上觀點(diǎn),可通過具體患者,結(jié)合辨證論治得以體現(xiàn)。支擴(kuò)乃經(jīng)年宿疾,痰濕深伏不去,久郁必化熱。痰、熱、瘀是三個病理環(huán)節(jié),但不是獨(dú)立存在的,而是在疾病的發(fā)展過程中相互兼雜,互為因果的,起著主次不同的病理作用。4.2痰熱類證候和活用活藥目前多主張將支擴(kuò)分為急性期和緩解期治療。張惠勇等通過回顧性分析和前瞻性較大樣本研究提出的支擴(kuò)辨證規(guī)范化分型,目前臨床上支擴(kuò)的辨證分型多分為痰熱壅肺、肝火犯肺、肺脾氣虛、氣陰兩虛等,此外還有肺胃熱盛、寒痰阻肺、肺腎氣虛證等,而痰熱類證候?yàn)橹U(kuò)臨床的最常見證候(占45%左右),說明痰熱是支擴(kuò)辨證論治的一個主要矛盾,清肺化痰是治療支氣管擴(kuò)張的主要原則之一,應(yīng)貫穿于治療的整個過程。另外中醫(yī)治療咯血的對象一般均為輕、中度咯血患者。根據(jù)辨證類型,分別予以清熱瀉火、清肝降氣、涼血止血、滋陰清熱、益氣攝血、活血寧絡(luò)之法。因?yàn)橹U(kuò)病程中存在著“瘀”的病理,在辨治中應(yīng)靈活加用活血藥,如行血止血藥三七、蒲黃、益母草,或桃仁、大黃等,有止血不留瘀的作用。此外,根據(jù)“血見黑則止”的理論,一些炭類藥,如蒲黃炭、貫眾炭、地榆炭、茜草炭、炒梔子、血余炭、藕節(jié)炭等,增強(qiáng)收斂止血功效。4.2.1急性發(fā)作4.2.1.方中之常用草及發(fā)酵治則:清熱、化痰、祛瘀、止血。方用葦莖湯或清金化痰湯加減。常用中藥:桑白皮、浙貝母、全瓜蔞、紫草、蒲公英、薏苡仁、冬瓜子、黃芩、南沙參、蘆根、橘皮、魚腥草、金蕎麥、山海螺、桔梗、仙鶴草等。其中桔梗一味,為方中之舟楫,可引藥留于肺,為排膿要藥,用量宜大,常用量為10~30g。唯獨(dú)支擴(kuò)合并出血時(shí),則短時(shí)不用桔梗,因出血時(shí)重在降,不宜升提。4.2.1.用于常用藥及用藥治宜清肝瀉肺、降氣、涼血止血。方用旋復(fù)代赭湯合黛蛤散加減。常用藥:旋覆花、代赭石、桑白皮、黃芩、黃連、大黃、焦山梔、丹皮、黛蛤散、仙鶴草、夏枯草、花蕊石、地骨皮、白茅根、白及、側(cè)柏葉、石上柏、重樓、蛇莓、藕節(jié)等。4.2.2支擴(kuò)穩(wěn)定方聯(lián)合用藥以調(diào)補(bǔ)為主,培土生金以治生痰之源,潤燥養(yǎng)陰以護(hù)陰液,輔以清熱化痰、化瘀通絡(luò)。肺脾氣虛證以“培土生金”為法,兼理氣止咳,燥濕化痰。方選六君子湯合三子養(yǎng)親湯加味,常藥用陳皮、法半夏、萊菔子、蘇子、黨參、白術(shù)、茯苓、薏苡仁、桔梗、黃芪、木香、桔梗、甘草、淮山藥、雞內(nèi)金、谷麥芽等。氣陰兩虛證治以益氣養(yǎng)陰法,方用百合固金湯或生脈飲加減,常用藥有人參、南北沙參、麥冬、百合、玉竹、川貝、十大功勞葉、生地、天冬、玄參、蘆根、黃芪、當(dāng)歸等。洪廣祥等提出由脾氣虛或陽氣虛所致者,臨床治療濕痰非溫不化,用補(bǔ)藥溫藥后痰量反減。黃海茵等將84例支擴(kuò)穩(wěn)定期患者隨機(jī)分為對照組和中藥組各42例,對照組予西醫(yī)常規(guī)治療,中藥組在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予中藥支擴(kuò)穩(wěn)定方(桔梗10g、麥冬15g、生黃芪20g、茯苓15g、薏苡仁30g、金蕎麥30g、紫草15g、白芨15g等)隨