糖尿病患者大血管保護(hù)與積極他汀治療

糖尿病患者大血管保護(hù)與積極他汀治療

——從指南到實(shí)踐的思考XX醫(yī)院XXX動(dòng)脈粥樣硬化性大血管疾病

嚴(yán)重威脅糖尿病患者糖尿病患者約65%死于心血管疾病卒中風(fēng)險(xiǎn)↑2-4倍冠心病死亡風(fēng)險(xiǎn)↑2-4倍BellDSH.DiabetesCare.2003;26:2433-41.CentersforDiseaseControl(CDC)..糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化特征發(fā)生早，進(jìn)展快女性保護(hù)作用消失病變彌漫，多支血管病變比例更高遠(yuǎn)端病變更多，難于血管重建即使血管重建，預(yù)后也更差支架術(shù)后更容易發(fā)生再狹窄ACBG圍術(shù)期與遠(yuǎn)期預(yù)后更差糖尿病vs.非糖尿病：動(dòng)脈粥樣硬化病變更重JAmCollCardiolImg2009;2:339-349多支病變的比例(%)斑塊負(fù)擔(dān)(mm2)P<0.001P<0.00165%29%79.7±9.874.2±8.9ACS患者(N=422)，進(jìn)行冠脈血管內(nèi)超聲檢查(IVUS)糖尿病患者血管重建術(shù)后預(yù)后更差死亡或心肌梗死發(fā)生率(%)NorhammarA,etal.JAmCollCardiol.2004.43:585-591.非糖尿病患者2158名和糖尿病患者299名，隨機(jī)給予侵入性和非侵入性治療，評估糖尿病對冠心病結(jié)局的影響非侵入性治療，DM侵入性治療，DM侵入性治療，非DM非侵入性治療，非DM0510152025300OR=0.72(0.54-0.95)P=0.019OR=0.61(0.36-1.04)P=0.06660120180240300360毋庸置疑，糖尿病患者大血管保護(hù)需要更早、更積極盡早啟動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)管理遠(yuǎn)比補(bǔ)救性治療更重要！更早、更積極保護(hù)大血管UKPDS：LDL-C是糖尿病最重要的

大血管事件危險(xiǎn)因素TurnerRC.etalBMJ1998;316:823-828.調(diào)整多種危險(xiǎn)因素后，危險(xiǎn)因素與CHD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性排序相關(guān)性排序冠心病變量P值No.1LDL-C<0.0001No.2HDL-C0.0001No.3HbA1c0.0022No.4收縮壓0.0065No.5吸煙0.056他汀研究薈萃分析：T2DM患者

LDL-C每↓1mmol/L，大血管事件風(fēng)險(xiǎn)↓20%26項(xiàng)隨機(jī)研究，共170000例患者數(shù)據(jù)，其中DM患者32210例(19%)20%治療1年，LDL-C每↓1mmol/L大血管事件風(fēng)險(xiǎn)Lancet2010;376:1670–81入選患者(n=499)美國4個(gè)臨床中心的美洲印第安人2型糖尿病，既往無CVD事件年齡≥40歲隨機(jī)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、盲終點(diǎn)研究（2003年4月－2007年7月）SANDS研究：2型糖尿病患者中，

積極vs.標(biāo)準(zhǔn)降壓降脂對AS病變的影響積極降壓、降脂治療組(n=252):LDL-C≤70mg/dL(1.8mmol/L)SBP≤115mmHg標(biāo)準(zhǔn)降壓、降脂治療組(n=247):LDL-C≤100mg/dL(2.6mmol/L)SBP≤130mmHg參照J(rèn)NCⅥ和NCEPⅢ指南主要終點(diǎn)：以頸總動(dòng)脈的IMT評價(jià)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展次要終點(diǎn)：其它頸部和心臟超聲學(xué)指標(biāo)和臨床事件JAMA.2008;299(14):1678-1689JAMA2008;299:1718JAMA.2008;299(14):1678-1689SANDS研究：

積極

vs.標(biāo)準(zhǔn)降壓降脂能逆轉(zhuǎn)AS病變進(jìn)展逆轉(zhuǎn)+0.038mm-0.012標(biāo)準(zhǔn)降壓、降脂組n=247P<0.001積極降壓、降脂n=247積極降壓降脂：最后12個(gè)月平均LDL-C72mg/dL(1.87mmol/L)，SBP117mmHg標(biāo)準(zhǔn)降壓降脂：最后12個(gè)月平均LDL-C104mg/dL(2.7mmol/L)，SBP129mmHg2008ACC/ADA共識：

糖尿病患者降膽固醇治療力度應(yīng)加強(qiáng)危險(xiǎn)程度目標(biāo)值LDL-C極高危患者包括：1)已知CVD；2)糖尿病，合并至少一個(gè)其它主要CVD危險(xiǎn)因素<70mg/dL(1.8mmol/L)高危患者包括：1)無糖尿病或已知的臨床CVD，但至少有兩個(gè)其它主要CVD危險(xiǎn)因素；2)糖尿病，但無其它主要CVD危險(xiǎn)因素<100mg/dL(2.6mmol/L)對有心血管危險(xiǎn)因素和血脂異常的患者，推薦的治療目標(biāo)值：其它主要CVD危險(xiǎn)因素（血脂異常以外），包括：吸煙、高血壓、CAD早發(fā)的家族史JACC2008;51(15):1512-1524回歸實(shí)踐，積極他汀治療保護(hù)糖尿病大血管的臨床思考1.何時(shí)啟動(dòng)？DIABETESCARE,2012;35(S1):S11-S632012最新ADA指南推薦：大部分DM患者啟動(dòng)他汀無需考慮基線LDL-C水平DM+CVDDM無CVD>40歲，≥1個(gè)RFDM無CVD<40歲無論基線LDL-C水平，立即啟動(dòng)他汀LDL-C>100mg/dl或存在多個(gè)RF時(shí)啟動(dòng)他汀RF：心血管危險(xiǎn)因素，包括高血壓，吸煙，蛋白尿，CVD家族史指南推薦“DM無CVD，>40歲，≥1個(gè)RF”

無論基線LDL-C水平立即啟動(dòng)他汀，依據(jù)何在？DM+CVDDM無CVD>40歲，≥1個(gè)RF無論基線LDL-C水平，立即啟動(dòng)他汀RF：心血管危險(xiǎn)因素，包括高血壓，吸煙，蛋白尿，CVD家族史DIABETESCARE,2012;35(S1):S11-S63已有動(dòng)粥性疾病，他汀治療抗動(dòng)粥毋庸置疑依據(jù)何在？2型糖尿病無MI和CHD40

-75歲至少1個(gè)其它冠心病危險(xiǎn)因素，LDL-C≤4.14mmol/L(160mg/dL),TG≤6.78mmol/L(600mg/dL)阿托伐他汀10mg/天安慰劑304個(gè)主要終點(diǎn)事件隨機(jī)主要終點(diǎn)：首次發(fā)生主要終點(diǎn)事件的時(shí)間，包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括無癥狀型心梗、不穩(wěn)定性心絞痛）、CABG或其它冠脈血管成形術(shù)、心臟驟停復(fù)蘇、腦卒中ColhounHM,ThomasonMJ,MacknessMI,etal.DiabetMed.2002;19:201-211.指南重要依據(jù)：

CARDS（阿托伐他汀糖尿病協(xié)作研究）入選患者(n=2,838)唯一專門針對糖尿病患者的他汀臨床終點(diǎn)研究CARDS：阿托伐他汀顯著降低糖尿病患者的心腦血管事件

隨訪時(shí)間（年）安慰劑（n=1410)阿托伐他汀10mg/日（n=1428)累積危險(xiǎn)(%)051015012344.75ColhounHM,etal.Lancet.2004;364:685-696.37％P=0.001原計(jì)劃隨訪6年，因中期分析獲益顯著，提前2年終止亞組[mmol/L(mg/dL)]

安慰劑n(%)阿托伐他汀n(%)HR(95%CI)LDL-C≥3.1(120)66(9.5)44(6.1)0.62(0.43,0.91)LDL-C<3.1(120)61(8.5)39(5.6)0.63(0.42,0.94)P=.96HDL-C≥1.35(54)62(8.4)36(5.2)0.59(0.39,0.89)HDL-C<1.35(54)65(9.6)47(6.4)0.66(0.45,0.95)P=.71TG≥1.7(150)67(9.6)40(5.5)0.56(0.38,0.82)TG<1.7(150)60(8.4)43(6.1)0.71(0.48,1.05)P=.40TC≥5.4(200)71(10.1)44(6.2)0.59(0.41,0.86)TC<5.4(200)56(7.9)39(5.5)0.67(0.45,1.01)P=.67CARDS:糖尿病患者使用阿托伐他汀普遍獲益

與基線LDL-C水平無關(guān).2.4.6.811.2阿托伐他汀更好

安慰劑更好ColhounHM,BetteridgeDJ,DurringtonPN,etal.Lancet.2004;364:685-696.2008薈萃分析：無論基線血脂水平，

糖尿病患者均能從他汀治療中獲益CTTCollaboration.Lancet2008;371:117-125他汀使LDL-C每降低1mmol/L，相對風(fēng)險(xiǎn)下降：基于CARDS研究，2012ADA指南更新DiabetesCare.2012;35(Suppl1):S11-63ADA糖尿病血脂異常管理指南---2003合并CVD或LDL-C水平很高（≥200mg/dl,5.15mmol/L)的糖尿病患者，應(yīng)在生活方式干預(yù)的同時(shí)啟動(dòng)藥物治療

不合并CVD的糖尿病患者，

當(dāng)LDL-C≥130mg/dl(3.35mmol/L)時(shí)應(yīng)啟動(dòng)藥物治療ADA糖尿病診療指南--2012對以下糖尿病患者，無論基線血脂水平如何，在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上，均應(yīng)給予他汀藥物治療：

合并CVD

無CVD，但年齡>40歲，合并≥1項(xiàng)其他RFDiabetesCare.2003;26(Suppl1):S83-86無CVD，年齡<40歲的糖尿病患者，如果LDL-C>100mg/dl或合并多個(gè)RF，在生活方式干預(yù)上應(yīng)給予他汀治療CARDSRF：心血管危險(xiǎn)因素，包括高血壓，吸煙，蛋白尿，CVD家族史一項(xiàng)丹麥研究顯示，越來越多的糖尿病患者

在糖尿病發(fā)病第一年就開始服用他汀1997-2006年丹麥全國超過30歲、服用降糖藥的成年人（N=128,106）結(jié)果顯示：越來越多的丹麥糖尿病患者在開始降糖藥治療的第一年啟動(dòng)他汀治療1997年，開始降糖治療第一年他汀治療率：7%2006年，開始降糖治療第一年他汀治療率：~60%TheOpenCardiovascularMedicineJournal,2009,3,152-159回歸實(shí)踐，積極他汀治療保護(hù)糖尿病大血管的臨床思考1.何時(shí)啟動(dòng)？→啟動(dòng)降糖，啟動(dòng)他汀→高危者無論LDL-C水平回歸實(shí)踐，積極他汀治療保護(hù)糖尿病大血管的臨床思考2.治療目標(biāo)？26項(xiàng)隨機(jī)研究，共170000例患者數(shù)據(jù)，其中DM患者32210例(19%)20%治療1年，LDL-C每↓1mmol/L大血管事件風(fēng)險(xiǎn)Lancet2010;376:1670–81針對T2DM患者（積極降LDL-C治療的薈萃分析）：

LDL-C每↓1mmol/L，大血管事件風(fēng)險(xiǎn)↓20%糖尿病患者的LDL-C治療目標(biāo)越來越低DM+CVDDM無CVD>40歲<40歲中國2型糖尿病防治指南2010<80mg/dl（2.0mmol/L）<100mg/dl（2.6mmol/L）AACE2011<70mg/dl（1.8mmol/L）≥2個(gè)RF者<70mg/dl（1.8mmol/L）風(fēng)險(xiǎn)低危者<100mg/dl（2.6mmol/L）ESC/EAS2011<70mg/dl（1.8mmol/L）≥1個(gè)RF或靶器官損害者<70mg/dl（1.8mmol/L）<100mg/dl（2.6mmol/L）ADA2012<70mg/dl（1.8mmol/L）<100mg/dl（2.6mmol/L）DIABETESCARE,2012;35:(Suppl1):S11-S63.2.EndocrPract.2011;17(Suppl2):1-53.3.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–1818.4.中國2型糖尿病防治指南，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社2010版遵循指南，降脂達(dá)標(biāo)：

中國醫(yī)生通常參考的兩大指南DM+CVDDM無CVD>40歲<40歲中國2型糖尿病防治指南2010<80mg/dl（2.0mmol/L）<100mg/dl（2.6mmol/L）ADA2012<70mg/dl（1.8mmol/L）<100mg/dl（2.6mmol/L）DIABETESCARE,2012;35:(Suppl1):S11-S63.2.EndocrPract.2011;17(Suppl2):1-53.3.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–1818.4.中國2型糖尿病防治指南，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社2010版所有患者：常規(guī)、定期檢查血脂既往研究中糖尿病患者

LDL-C降至<100mg/dl(2.6mmol/L)均顯著獲益研究他汀及劑量基線LDL-C（mg/dl）(mmol/L)治療后LDL-C（mg/dl）(mmol/L)死亡或事件風(fēng)險(xiǎn)降低CARDS阿托伐他汀118(3.1)71(1.8)37%，P=0.001ASCOT-DM阿托伐他汀125(3.3)82(2.1)22%，P=0.036GREACE-DM阿托伐他汀188(4.9)96(2.5)58%，P<0.0001ColhounHM,ThomasonMJ,MacknessMI,etal.DiabetMed.2002;19:201-211.SeverPS,etal.DiabetesCare.2005;28:1151–1157VasiliosG,etal.Angiology.2003;54(6):679-690回歸實(shí)踐，積極他汀治療保護(hù)糖尿病大血管的臨床思考2.治療目標(biāo)？→DM+CVD：LDL-C<80mg/dl(2.0mmol/L)→DM無CVD：LDL-C<100mg/dl(2.6mmol/L)回歸實(shí)踐，積極他汀治療保護(hù)糖尿病大血管的臨床思考3.如何選擇合適的他汀及劑量？心血管疾病的主要病理機(jī)制：

大血管動(dòng)脈粥樣硬化逆轉(zhuǎn)AS病變是DM患者積極他汀治療帶來大血管獲益的機(jī)制基礎(chǔ)ESTABLISH：

阿托伐他汀20mg/日6個(gè)月逆轉(zhuǎn)冠脈斑塊OkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-68p<0.0001阿托伐他汀20mg(n=24)常規(guī)治療n=24斑塊體積變化百分比(%)*#*與基線相比P<0.0001#與基線相比P=0.0276GAI