丁周志-難治性腎病的處理

難治性腎病綜合征的規(guī)范化治療

蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院兒科丁周志腎病綜合征的定義1.大量蛋白尿：1周內(nèi)3次尿蛋白定性(+++)～(++++)，或隨機(jī)或晨尿尿蛋白/肌酐(mg/mg)≥2.0；24h尿蛋白定量≥50mg/kg。2.低蛋白血癥：血漿白蛋白低于25g/L。3.高脂血癥：血漿膽固醇高于5.7mmol/L。4.不同程度的水腫。以上4項(xiàng)中以1和2為診斷的必要條件‘”。10/17/20232Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren臨床分型1．依據(jù)臨床表現(xiàn)可分為以下兩型：(1)單純型NS(simpletypeNS)：只有上述表現(xiàn)者。(2)腎炎型NS(nephritictypeNS)：除以上表現(xiàn)外。尚具有以下4項(xiàng)之1或多項(xiàng)者：①2周內(nèi)分別3次以上離心尿檢查RBC≥10個(gè)/高倍鏡視野(HPF)，并證實(shí)為腎小球源性血尿者；②反復(fù)或持續(xù)高血壓(學(xué)齡兒童≥130/90mnlHg，學(xué)齡前兒童≥120/80mmHg)，并除外使用GC等原因所致；③腎功能不全。并排除由于血容量不足等所致；④持續(xù)低補(bǔ)體血癥。10/17/20233Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren2000年珠海會(huì)議有關(guān)小兒腎功能診斷的指標(biāo)(1)腎功能正常期：血尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)及內(nèi)生肌酐清除率(CCr)正常；(2)腎功能不全代償期：血BUN、SCr值正常，CCr為50一80ml/(min·1.73m2)；(3)腎功能不全失代償期：血SCr和BUN增高，CCr為30一50ml(min·1.73m2)；(4)腎功能衰竭期(尿毒癥期)：CCr為l0一30ml/(min·1.73m2)，SCr>353.6μmol/L，并出現(xiàn)臨床癥狀，如疲乏、不安、胃腸道癥狀、貧血、酸中毒等；(5)終末腎：CCr<10ml/(min·1.73m2)，如無(wú)腎功能替代治療難以生存。10/17/20234Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren難治性腎病綜合征概念25年前：指在足量激素治療8至12周以上病情仍未緩解的腎病綜合征?，F(xiàn)在：比較廣泛初治激素耐藥、初治敏感繼之無(wú)效（遲發(fā)性耐藥）頻復(fù)發(fā)（反復(fù)）、激素依賴10/17/20235Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)激素敏感型NS(Steroid-sensitiveNS，SSNS)：以潑尼松足量[2mg/(kg·d)或60mg/(m2·d)]治療≤4周尿蛋白轉(zhuǎn)陰者。激素耐藥型NS(Steroid-resistantNS，SRNS)：以潑尼松足量治療>4周尿蛋白仍陽(yáng)性者。激素依賴型NS(Steroid-dependentNS,SDNS)：指對(duì)激素敏感，但連續(xù)兩次減量或停藥2周內(nèi)復(fù)發(fā)者。10/17/20236ProgressofmanagementofkidneydiseasesinchildrenResponsetocorticosteroidtherapy遲發(fā)性耐藥：在1次或多次完全緩解后出現(xiàn)用藥4周及以上時(shí)間仍蛋白尿持續(xù)存在KDIGO10/17/20237ProgressofmanagementofkidneydiseasesinchildrenNS復(fù)發(fā)與頻復(fù)發(fā)1．復(fù)發(fā)(Relaps)連續(xù)3d，晨尿蛋白由陰性轉(zhuǎn)為(+++)或(++++)．或24h尿蛋白定量≥50mg/kg或尿蛋白/肌酐(mg/mg)≥2.0。2．頻復(fù)發(fā)(Frequentlyrelaps，F(xiàn)R)指腎病病程中半年內(nèi)復(fù)發(fā)≥2次，或1年內(nèi)復(fù)發(fā)≥3次。10/17/20238ProgressofmanagementofkidneydiseasesinchildrenNS的轉(zhuǎn)歸判定1．臨床治愈：完全緩解，停止治療>3年無(wú)復(fù)發(fā)。2．完全緩解(CR)：血生化及尿檢查完全正常。3．部分緩解(PR)：尿蛋白陽(yáng)性<(+++)。4．未緩解：尿蛋白≥(+++)。10/17/20239Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren完全緩解與部分緩解(1)完全緩解(CR)：至少連續(xù)3d，滿足下列3項(xiàng)中任何1項(xiàng)：①試紙條法尿蛋白(－)或(±)；②尿蛋白定量<4mg/(h·m2)；③隨機(jī)或晨尿尿蛋白/肌酐(mg/mg)<0.2。(2)部分緩解(PR)：尿蛋白較基線值減少≥50％和(或)尿蛋白/肌酐(mg/mg)在0.2~2.0和(或)水腫消失和(或)血白蛋白>25g／L。KDIGO10/17/202310Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren初治是否正規(guī)？激素初治：可分以下兩個(gè)階段[A/I]：(1)誘導(dǎo)緩解階段：足量潑尼松(潑尼松龍)60mg/(m2·d)或2mg/(kg·d)(按身高的標(biāo)準(zhǔn)體重計(jì)算)，最大劑量80mg/d，先分次口服，尿蛋白轉(zhuǎn)陰后改為每晨頓服，療程6周。(2)鞏固維持階段：隔日晨頓服1.5mg/kg或40mg/m2(最大劑量60mg/d)，共6周，然后逐漸減量。10/17/202311Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren特別注意1.激素用量有性別和年齡的差異。初始的大劑量潑尼松對(duì)>4歲的男孩更有效，男孩最大劑量可用至80mg/d。2.對(duì)<4歲的初發(fā)患兒，每日潑尼松60mg/m24周，然后改為隔日60mg/m24周，以后每4周減10mg/m2至停藥，此種長(zhǎng)隔日療法比每日60mg/m26周，然后改為隔日40mg/m26周的方法能減少患兒的復(fù)發(fā)率。3.誘導(dǎo)緩解時(shí)采用甲潑尼龍沖擊治療3次后口服潑尼松治療與單純口服潑尼松治療相比，經(jīng)1年隨訪觀察，緩解率并無(wú)區(qū)別，因此不建議初治時(shí)采用甲潑尼龍沖擊治療。10/17/202312Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren減少?gòu)?fù)發(fā)的機(jī)會(huì)1．積極尋找復(fù)發(fā)誘因，積極控制感染，少數(shù)患兒控制感染后可自發(fā)緩解。2.重新誘導(dǎo)緩解：潑尼松(潑尼松龍)每日60mg/m2或2mg/(kg·d)(按身高的標(biāo)準(zhǔn)體系計(jì)算)，最大劑量80mg/d，分次或晨頓服，直至尿蛋白連續(xù)轉(zhuǎn)陰3d后改40mg/m2或1.5mg/kg隔日晨頓服4周，然后用4周以上的時(shí)間逐漸減量。10/17/202313Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren注意3.在感染時(shí)增加激素維持量：患兒在鞏固維持階段患上呼吸道感染時(shí)改隔日口服激素治療為同劑量每日口服，可降低復(fù)發(fā)率。10/17/202314ProgressofmanagementofkidneydiseasesinchildrenCorticosteroidtherapyforFRandSDSSNS(1)拖尾療法：同上誘導(dǎo)緩解后潑尼松每4周減量0.25mg/kg，給予能維持緩解的最小有效激素量(0.5~0.25mg/kg)，隔日口服，連用9~18個(gè)月。(2)在感染時(shí)增加激素維持量：患兒在隔日口服潑尼松0.5mg/kg時(shí)出現(xiàn)上呼吸道感染時(shí)改隔日口服激素治療為同劑量每日口服，連用7d，可降低2年后的復(fù)發(fā)率。10/17/202315ProgressofmanagementofkidneydiseasesinchildrenCorticosteroidtherapyforFRandSDSSNS(3)改善腎上腺皮質(zhì)功能：因腎上腺皮質(zhì)功能減退患兒復(fù)發(fā)率顯著增高，對(duì)這部分患兒可用氫化可的松7.5~15mg/d口服或促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)靜滴來(lái)預(yù)防復(fù)發(fā)。對(duì)SDNS患兒可予ACTH0.4U/(kg·d)(總量不超過(guò)25U)靜滴3-5d，然后激素減量，再用1次ACTlt以防復(fù)發(fā)。每次激素減量均按上述處理，直至停激素。10/17/202316ProgressofmanagementofkidneydiseasesinchildrenCorticosteroidtherapyforFRandSDSSNS(4)更換激素種類：去氟可特(Deflazacort)與相等劑量的潑尼松比較，能維持約66％的SDNS患兒緩解，而副作用無(wú)明顯增加。10/17/202317ProgressofmanagementofkidneydiseasesinchildrenTreatmentofFRandSDSSNSwithcorticosteroidsparingagents烷化劑：環(huán)磷酰胺(CTX)，苯丁酸氮芥(CHL)左旋咪唑鈣神經(jīng)蛋白抑制劑（CNIs）：環(huán)孢霉素A（CsA)，他克莫司（FK506)霉酚酸酯（MMF)利妥昔單抗（rituximab）10/17/202318Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren環(huán)磷酰胺Cyclophosphamide口服劑量：2~3mg/(kg·d)分次口服，共8周,總劑量≤200mg/kg.CTX3mg/(kg·d)聯(lián)合潑尼松治療的效果較2mg/(kg·d)聯(lián)合潑尼松的效果好.治療時(shí)患兒的年齡大于5.5歲效果較好，緩解率為34％，而<5.5歲患兒的緩解率為9％.FRNS治療效果好于SDNSCyclophosphamide(2mg/kg/d)begivenfor8–12weeks(maximumcumulativedose168mg/kg).Cyclophosphamidenotbestarteduntilthechildhasachievedremissionwithcorticosteroids.Thesecondcoursesofalkylatingagentsnotbegiven.KDIGO10/17/202319Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren環(huán)磷酰胺靜脈沖擊療法CTX8~12mg/(kg·d)靜脈沖擊療法，每2周連用2d，總劑量≤200mg/kg.CTX500mg／(m2.次)，每月1次靜注，共6次。同時(shí)水化和堿化尿液靜脈每月1次沖擊治療，與口服治療相比，兩者有效率無(wú)差異，而WBC減少、脫發(fā)、感染等不良反應(yīng)較口服法輕。10/17/202320Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren苯丁酸氮芥ChlorambucilCHL可明顯減少6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)的復(fù)發(fā)，且與CTX的療效相似，但其致死率、感染率、誘發(fā)腫瘤、驚厥發(fā)生率均高于CTX。其性腺抑制劑量與治療有效劑量十分相近目前已很少推薦用于臨床Wesuggestthatchlorambucil(0.1–0.2mg/kg/d)maybegivenfor8weeks(maximumcumulativedose11.2mg/kg)asanalternativetocyclophosphamide.(2C)KDIGO10/17/202321Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren左旋咪唑Levamisole適用于常伴感染的FRNS和SDNS。劑量：2.5mg/kg，隔日服用12~24個(gè)月。治療6個(gè)月以上，其降低復(fù)發(fā)效果相當(dāng)于CTX8~12周的效果，可降低6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn).可減少激素的用量，在某些患兒可誘導(dǎo)長(zhǎng)期的緩解。Wesuggestthatevamisolebegivenatadoseof2.5mg/kgonalternatedaysforatleast12monthsasmostchildrenwillrelapsewhenlevamisoleisstopped.Asmallerdose(2.5mg/kgoflevamisoleon2consecutivedaysperweek)didnotreducetheriskofrelapsecomparedtoPlacebo.KDIGO10/17/202322Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren環(huán)孢素A(CsA)劑量：3~7mg/(kg·d)或100~150mg/(m2·d)，調(diào)整劑量使血藥谷濃度維持在80～120ng/ml，療程1～2年。CsA治療6個(gè)月時(shí)的療效和CTX或苯丁酸氮芥(CHL)無(wú)差異，但后二者在2年時(shí)維持的緩解率明顯高于CsACyclosporinebeadministeredatadoseof4–5mg/kg/d(startingdose)intwodivideddoses.3–6mg/kg/dintwodivideddosestargeting12-hourtroughlevelsof80–150ng/ml[67–125nmol/l].KDIGO10/17/202323Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren環(huán)孢素A(CsA)CsA用藥時(shí)能維持持續(xù)緩解，停藥后即刻或90d內(nèi)90％患兒復(fù)發(fā)，30％的患兒重復(fù)使用時(shí)無(wú)效.每日較小劑量單次服用CsA治療，可增加藥物的峰濃度，對(duì)谷濃度無(wú)影響，能達(dá)到同樣的治療效果，同時(shí)可減少不良反應(yīng)，并能增加患兒的依從性。10/17/202324Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren環(huán)孢素A(CsA)聯(lián)合應(yīng)用CsA和小劑量酮康唑(50mg/d)，可提高CsA的血藥濃度，減少CsA用量，不僅能達(dá)到同樣的療效，還可減輕腎損害的發(fā)生率，降低治療費(fèi)用。CsA治療時(shí)間>36個(gè)月、CsA治療時(shí)患兒年齡<5歲及大量蛋白尿的持續(xù)時(shí)間(>30d)是CsA腎毒性(CBAN)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。10/17/202325Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren他克莫司(FK506，Tacrolimus)劑量：0.10～0.15mg/(kg·d)，維持血藥濃度5~10ug/L，療程12～24個(gè)月。FK506的生物學(xué)效應(yīng)是CsA的10～100倍，不良反應(yīng)較CsA小。對(duì)嚴(yán)重SDNS治療的效果與CsA效果相似。Suggest：Tacrolimus0.1mg/kg/d(startingdose)givenintwodivideddosesbeusedinsteadofcyclosporinewhenthecosmeticside-effectsofcyclosporineareunacceptable.KDIGO10/17/202326Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren鈣神經(jīng)蛋白抑制劑應(yīng)用時(shí)要注意MonitorCNIlevelsduringtherapytolimittoxicity.治療期間監(jiān)測(cè)CNIs血藥濃度，以減少毒性。CNIsbegivenforatleast12months,asmostchildrenwillrelapsewhenCNIsarestopped.停止CNIs治療后多數(shù)兒童會(huì)復(fù)發(fā)，因此，建議CNIs治療至少12個(gè)月。KDIGO10/17/202327Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren霉酚酸酯(MMF)劑量：20～30mg/(kg·d)或800～1200mg/m2，分兩次口服(最大劑量1g，每天2次)，療程12～24個(gè)月。①長(zhǎng)療程MMF治療可減少激素用量、降低復(fù)發(fā)率，未見(jiàn)有明顯的胃腸道反應(yīng)和血液系統(tǒng)副作用。②對(duì)CsA抵抗、依賴或CsA治療后頻復(fù)發(fā)患兒，MMF能有效減少潑尼松的用量和CsA的用量，可替代CsA作為激素的替代劑。③MMF停藥后，68.4％患兒出現(xiàn)頻復(fù)發(fā)或重新激素依賴，需其他藥物治療。10/17/202328Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren利妥昔布(rituximab，RTX)劑量：375mg/m2·次)，每周1次，用1～4次。對(duì)其它治療無(wú)反應(yīng)、副作用嚴(yán)重的SDNS患兒，RTX能有效地誘導(dǎo)完全緩解，減少?gòu)?fù)發(fā)次數(shù)，能完全清除CD19細(xì)胞6個(gè)月或更長(zhǎng)，與其他免疫抑制劑合用有更好的療效。Suggest：RituximabbeconsideredonlyinchildrenwithSDSSNSwhohavecontinuingfrequentrelapsesdespiteoptimalcombinationsofprednisoneandcorticosteroid-sparingagents,and/orwhohaveseriousadverseeffectsoftherapy.KDIGO10/17/202329Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren長(zhǎng)春新堿(VCR)劑量：1mg／m2，每周1次，連用4周，然后1.5mg／m2，每月1次，連用4個(gè)月。能誘導(dǎo)80％SDNS緩解，對(duì)部分使用CTX后仍FR的患兒可減少?gòu)?fù)發(fā)次數(shù)。10/17/202330ProgressofmanagementofkidneydiseasesinchildrenAdvantagesanddisadvantagesofcorticosteroid-sparingagentsasfirstagentforuseinFRorSDSSNSCyclophosphamideAdvantages：Prolongedremissionofftherapy；InexpensiveDisadvantages：LesseffectiveinSDSSNS；Monitoringofbloodcountduringtherapy；Potentialseriousshort-andlong-termadverseeffects；Onlyonecourseshouldbegiven.ChlorambucilAdvantages：Prolongedremissionofftherapy；InexpensiveDisadvantages：LesseffectiveinSDSSNS；Monitoringofbloodcountduringtherapy；Potentialseriousadverseeffects；Onlyonecourseshouldbegiven；NotapprovedforSSNSinsomecountries.KDIGO10/17/202331ProgressofmanagementofkidneydiseasesinchildrenAdvantagesanddisadvantagesofcorticosteroid-sparingagentsasfirstagentforuseinFRorSDSSNSLevamisoleAdvantages：Fewadverseeffects；GenerallyinexpensiveDisadvantages：Continuedtreatmentrequiredtomaintainremission；Limitedavailability；NotapprovedforSSNSinsomecountries.Mycophenolatemofetil

Advantages：ProlongedremissionsinsomechildrenwithFRandSDSSNS；FewadverseeffectsDisadvantages：Continuedtreatmentoftenrequiredtomaintainremission；ProbablylesseffectivethanCNIs；Expensive；NotapprovedforSSNSinsomecountries.KDIGO10/17/202332ProgressofmanagementofkidneydiseasesinchildrenAdvantagesanddisadvantagesofcorticosteroid-sparingagentsasfirstagentforuseinFRorSDSSNSCyclosporineAdvantages：ProlongedremissionsinsomechildrenwithSDSSNS.Disadvantages：Continuedtreatmentoftenrequiredtomaintainremission；Expensive；Nephrotoxic；Cosmeticside-effects.TacrolimusAdvantages：Prolongedremiss