非甾體抗炎藥物的不良反應(yīng)及其機制

非甾體抗炎藥的研究進展安徽醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院李俊教授1引言歷史回顧非甾體抗炎藥的作用機制非甾體抗炎藥的臨床應(yīng)用非甾體抗炎藥的不良反應(yīng)及其機制預(yù)防措施選擇性COX-2抑制劑安全性的相關(guān)研究及展望2一、引言

人類使用非甾體抗炎藥（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）已有100多年的歷史；全球每天約有3千萬人使用NSAIDs，僅美國每年就有7～10億張NSAIDs處方。在國內(nèi)，NSAIDs銷量僅次于抗感染藥，位居第二；NSAIDs致不良反應(yīng)的發(fā)生率之高，同樣不容忽視。在所有有關(guān)藥物不良反應(yīng)的報道中，NSAIDs占25％。預(yù)防NSAIDs的不良反應(yīng)及如何改善抗炎藥物治療已成為醫(yī)藥工作者共同關(guān)注的課題！3二、非甾體抗炎免疫藥（NSAIDs）的歷史回顧1763年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治療發(fā)熱和間日瘧1860年：合成了水楊酸1899年：德國拜耳公司Hoffman合成了乙酰水楊酸1952年：保泰松問世，開始使用NSAIDs名稱1960年：吲哚乙酸類藥物—吲哚美辛上市1971年：JohnVane等發(fā)現(xiàn)NSAIDs抑制COX，使PGs產(chǎn)生減少。隨后相繼推出了丙酸類（布洛芬等）、苯乙酸類（雙氯芬酸）、昔康類（吡羅昔康），不同劑型的開發(fā)也相繼進行。1991年：Herschman等用分子克隆技術(shù)證實了COX有兩種同工酶41998年：根據(jù)COX理論研制的兩個昔布類特異性COX-2抑制劑相繼誕生了

塞來昔布——輝瑞公司的西樂葆羅非昔布——默沙東公司的萬絡(luò)

2004年9月：因患者服用環(huán)氧化酶COX-2抑制劑萬絡(luò)導(dǎo)致心血管疾病，默沙東公司宣布在全球范圍內(nèi)撤回萬絡(luò)

5三、非甾體抗炎藥的作用機制6膜磷脂的代謝途徑環(huán)氧酶（COX）的作用機制NSAIDs對COX的選擇性作用對脂氧酶的影響對炎癥細胞的功能與氧自由基產(chǎn)生的抑制作用7（一）膜磷脂的代謝途徑細胞膜磷脂花生四烯酸白三烯LTS環(huán)內(nèi)過氧化物PGG2PGH2PGF12血栓素TXA2磷脂酶A25-脂氧化酶NSAIDsCOX合成酶合成酶抑制血小板凝集舒張血管促進血小板凝集血管收縮PGE2PGF2支氣管平滑肌舒張維持腎臟、血小板的正常功能抑制胃酸分泌、維護胃黏膜使支氣管平滑肌收縮發(fā)炎、疼痛8COX-1和COX-2的特性COX的具體作用機制COX-1與COX-2的結(jié)構(gòu)差異非特異性COX抑制劑特異性COX抑制劑（二）環(huán)氧酶（COX）的作用機制9COX-1和COX-2的特性COX是一個位于細胞膜上的分子量為71kD的糖蛋白，它由兩個不同的基因所編碼，基因編碼的產(chǎn)物分別為COX-1和COX-2；兩者結(jié)構(gòu)不同，氨基酸序列有60％的同源性；最近研究推測還存在其它的COX亞型,并猜想有7種COX同功酶存在，如COX-3可被對乙酰氨基酚選擇性抑制。10表COX-1和COX-2的特性COX-1COX-2生成固有的需經(jīng)誘導(dǎo)功能生理學(xué)：生理學(xué)：妊娠時，PG生成增加保護胃腸病理學(xué)：生成蛋白酶、PG及其他致炎介質(zhì)，引起炎癥調(diào)節(jié)血小板聚集（TXA2）調(diào)節(jié)外周血管阻力（PGI2）調(diào)節(jié)腎血流量分布（PGI、PGE）抑制劑選擇性吲哚美辛、阿司匹林、吡羅昔康非選擇性萘普生、布洛芬、雙氯芬酸鈉美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮1112COX的具體作用機制

COX-1與COX-2都有一個發(fā)夾狀(hairpinshaped)結(jié)構(gòu)，彎曲的頂端將兩股連在一起，中間是一條狹長的憎水性通道。在催化PG合成時，底物花生四烯酸自通道口旁的磷脂膜上釋放出來，隨即被吸入通道內(nèi)，在發(fā)夾狀的頂部發(fā)生扭轉(zhuǎn)，插入兩個氧原子，抽去一個自由基，構(gòu)成PG結(jié)構(gòu)中的五碳環(huán)，并轉(zhuǎn)化為PGG2與PGH2(附圖)13

COX-1與COX-2的結(jié)構(gòu)差異

COX-1與COX-2都在通道一側(cè)的120位有一個極性較大，可與藥物分子建立氫鍵結(jié)合的精氨酸殘基。在通道另一側(cè)的523位，COX-1是一個異亮氨酸殘基，COX-2則為纈氨酸殘基。由于纈氨酸的分子小于異亮氨酸，因而在其旁留下了一點空隙，稱為側(cè)袋(sidepocket)。具有某種特殊結(jié)構(gòu)的藥物分子可在此建立共價鍵結(jié)合。COX-2的通道開口要比COX-1稍寬一些，通道的末段比COX-1更具有柔性。14COX-1和COX-2的結(jié)構(gòu)COX-2COX-1C-端活性片斷疏水【通道】N端523位有結(jié)構(gòu)較大的異亮氨酸(isoleucine)將親水的[側(cè)袋][封閉]120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片斷120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有結(jié)構(gòu)較小的氨酸(valine)讓親水的[側(cè)袋]可以形成親水的[側(cè)袋]N端頡AdaptedfromKurumballetal,199615非特異性COX抑制劑非特異性COX抑制劑一般分子略小，易于通過COX-1或COX-2的開口進入通道，與120位的精氨酸殘基建立氫鍵結(jié)合，從而競爭性地阻礙正常底物花生四烯酸的進入，使酶無從發(fā)揮催化作用。16特異性COX抑制劑特異性抑制劑由于帶有一個剛性側(cè)鏈，且整個分子較大，難以進入開口較小的COX-1通道，故而不能對其產(chǎn)生抑制作用。但此類藥物仍能進入口徑稍大，后段略有柔性的COX-2通道，不僅能與120位的精氨酸殘基建立氫鍵，而且其帶有特殊基團的側(cè)鏈還能伸入523位纈氨酸旁的側(cè)袋內(nèi)，在此建立共價鍵結(jié)合，故而仍能對COX-2產(chǎn)生抑制作用。17

非特異性COX抑制劑對COX-1或COX-2的抑制作用都是瞬時發(fā)生的和可逆性的；特異性COX-2抑制劑對酶的抑制作用是逐漸發(fā)展的(約需15～30min才能充分作用)，而且是不可逆的。18（三）

NSAIDs對COX的選擇性

NSAIDs對COX-1和COX-2作用的不同可能是其藥理作用和不良反應(yīng)不一致的原理；

對COX-1的抑制作用越強，導(dǎo)致的不良反應(yīng)就越大；而對COX-2的抑制作用越強，其抗炎、鎮(zhèn)痛效果就越顯著。19IC50（COX-2/COX-1）

將NSAIDs對COX-1和COX-2的選擇性抑制作用強弱用IC50（COX-2/COX-1）的比值來表示；比值越大，說明其對COX-1的選擇性抑制作用越強，該藥的不良反應(yīng)越大；比值越小，說明該藥對COX-2的選擇性抑制作用越大，不良反應(yīng)則較少。

20NSAIDs對COXⅠ和COXⅡ作用的比較

（IC50：μmol·L-1）藥物COXⅠCOXⅡCOXⅡ/COXⅠ吡羅昔康0.00150.906600阿司匹林1.6277.0173吲哚美辛0.0281.68068布洛芬4.872.815.16氟布洛芬0.0820.1021.25美洛昔康0.2140.1710.08雙氯芬酸1.571.100.70萘普生9.55.00.58萘丁美酮7.01.00.143尼美舒利>100.07<0.07賽來昔布150.040.0027羅非昔布0.0180.0015<0.0013氯美昔布>300.007<0.0002

兩者比值越小，提示療效越好，不良反應(yīng)越小。21NSAIDs對COX-1和COX-2不同作用如下圖所示

NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性PGs合成減少致炎性PGs合成減少結(jié)構(gòu)酶生理作用誘導(dǎo)酶，致炎作用解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等作用不良反應(yīng)22（四）對脂氧酶的影響

前列腺素PGs生物合成減少花生四烯酸AA白三烯LTs的生成增多COXLOXNSAIDs制作用炎癥反應(yīng)當環(huán)氧酶通路抑制后,脂氧酶通路將被加強，其產(chǎn)物白三烯等作用相應(yīng)增加。23（五）對炎癥細胞的功能與氧自由基產(chǎn)生的抑制作用

NSAIDs能抑制與中性粒細胞結(jié)合的磷脂酶A2和磷脂酶C以及超氧陰離子的生成；抑制中性粒細胞活化和T、B淋巴細胞增殖；抑制溶酶體酶和5－羥色胺的釋放。24COX抑制劑的作用過程

（動畫）25四、非甾體抗炎藥的臨床應(yīng)用及相關(guān)機制

26抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛作用

解熱作用特點：降低發(fā)熱者體溫，對正常者無影響（與氯丙嗉不同）機理：抑制PG合成有關(guān)。（PG是致熱物質(zhì)）鎮(zhèn)痛作用中等度鎮(zhèn)痛作用，臨床主要用頭痛、牙痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)等，對劇痛及平滑肌絞痛無效?？寡鬃饔肞G既是致痛物質(zhì)，又是致炎物質(zhì)，這類藥物通過抑制PG合成達到抗炎作用。27其他方面的臨床應(yīng)用

對腫瘤的防治作用

腦和Aizheimer病(Alzheimer’sdisease，AD)

防治心血管疾病28（一）對腫瘤的防治作用

NSAIDs對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移均有抑制作用與其他抗腫瘤藥物有協(xié)同作用機制：抑制PGS的產(chǎn)生誘導(dǎo)腫瘤細胞的凋亡

29研究發(fā)現(xiàn)：對大鼠用氧偶氨甲烷誘導(dǎo)的結(jié)腸腫瘤組織中

COX-1RNA在腫瘤和正常組織之間為等價強度，COX-2RNA在腫瘤中比正常粘膜顯著升高在潰瘍性結(jié)腸炎伴早期腫瘤(肉眼未能覺察),在腫瘤部位用原位雜交和免疫組化檢測到COX-2表達增加。這些研究提示COX-2可能是大腸癌的早期診斷和預(yù)防的一個靶標。

30結(jié)論：從離體到在體動物實驗，直到人類的流行病學(xué)群體資料，均證明COX抑制劑和消化系反應(yīng)較小的選擇性COX-2抑制劑至少對一種類型的結(jié)腸腫瘤、直腸癌的防治是有價值的。31（二）腦和Aizheimer?。ˋlzheimer’sdisease,AD）

Alzheimer病為常見的老年性退行疾病，以識別、記憶功能衰退為主要癥狀的癡呆性疾?。恢饕±碜兓铅?淀粉樣蛋白的斑塊沉著，后者能激活小膠質(zhì)細胞，經(jīng)脂多糖刺激COX-2高表達；

32在病程早期COX-2的數(shù)量與β-淀粉樣蛋白的沉著呈現(xiàn)相關(guān)，所以選擇性COX-2抑制劑將在Alzheimer病的防治中占有一席之地；COX-2在大腦信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程和某些基因調(diào)控也發(fā)揮著重要作用。33（三）防治心血管疾病

臨床將阿司匹林作為抗血小板藥，成功地用于防止心血管病的高凝狀態(tài)。機制：阿司匹林同時抑制血小板和內(nèi)皮細胞中的COX，當阿司匹林血濃度降低后，內(nèi)皮細胞可繼續(xù)合成新的COX，加以阿司匹林對內(nèi)皮細胞的酶遠不如血小板中的該酶敏感，所以采用小劑量阿司匹林可減少對內(nèi)皮COX及PGI2的影響。34血小板膜磷脂PLA2AACOXNSAIDs大劑量TXA2PGI2

擴張血管抑制血小板聚集收縮血管促進血小板聚集

NSAIDs小劑量100mg/dCOX??35五、非甾體抗炎藥的不良反應(yīng)及相關(guān)機制

36胃腸道損害腎損害肝損害變態(tài)反應(yīng)其他不良反應(yīng)37胃腸道損害臨床表現(xiàn)：胃十二指腸糜爛、潰瘍及威脅生命的胃腸穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、惡心消化不良、食管炎及膠原性結(jié)腸炎。出血相關(guān)的高危因素,即:高齡、同時使用皮質(zhì)激素、消化性潰瘍病史、大劑量使用NSAIDs、胃腸道功能低下、同時使用抗凝劑、喝酒等。每年因NSAIDs引起消化道潰瘍而住院的患者約11萬人，其中死亡1.6萬人。38機制：主要是抑制前列腺素的合成

PG有保護粘膜完整性、增加粘膜血流量和粘液的產(chǎn)生，減少氫離子反流以及改善粘膜復(fù)原的作用；PG合成抑制又使血小板中血栓素A2生成減少，減少了血小板的聚集作用，易引起粘膜受損出血；39白三烯與氧自由基可能參與NSAIDs相關(guān)的粘膜毒性；NSAIDs一類弱酸性藥物,在以非解離方式透入上皮細胞后,解離成離子形成為氫離子障(trappingofhydrogenion),加以內(nèi)源性的酸、酶、膽鹽等的參與,最終導(dǎo)致胃腸道粘膜損傷、潰瘍、出血等并發(fā)癥。40胃上皮組織PH7胃小凹粘液層HCO3-HCO3-HCO3-HCO3-HCLHCL酸和胃蛋白酶胃內(nèi)PH1-2粘液層的厚度PH梯度碳酸氫鹽分泌粘膜血流PG提供的保護作用正常胃腸道的保護機制41預(yù)防措施：在使用NSAIDs時并用外源性PG類藥物，如米索前列醇等；同時應(yīng)用H2受體拮抗劑和胃粘膜保護劑如硫糖鋁等；選用不良反應(yīng)小的NSAIDs，可以用腸溶制劑代替常規(guī)制劑；開發(fā)和應(yīng)用選擇性抑制環(huán)氧化酶－2（COX-2）的NSAIDs。42腎損害臨床表現(xiàn)：急性腎功能不全、間質(zhì)性腎炎、腎乳頭壞死及水鈉潴留、高血鉀等，布洛芬、萘普生可致腎病綜合征，酮洛芬可致膜性腎病，吲哚美辛可致腎衰和水腫。高危因素：原來已有腎臟疾病、腎臟低灌注狀態(tài)(充血性心力衰竭、使用利尿劑、肝硬化)、高齡、糖尿病、高血壓、動脈硬化。43臨床使用注意合并腎臟危險因素的患者應(yīng)慎用或不用此類藥物；

使用劑量不易過大，應(yīng)個體化用藥；用藥過程中要監(jiān)測腎功能，發(fā)現(xiàn)Ccr下降則立即停止用藥。44肝損害大多數(shù)NSAIDs可導(dǎo)致肝損害，從輕度的肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高到嚴重的肝細胞損害致死。大劑量使用保泰松可致肝損害，產(chǎn)生黃疸、肝炎；長期或大劑量服用對乙酰氨基酚，常易導(dǎo)致嚴重肝毒性，以肝壞死常見，總死亡率為1％－2％。

45對乙酰氨基酚肝臟毒性的機制

對乙酰氨基酚經(jīng)肝臟內(nèi)細胞色素P450混合功能氧化酶代謝，轉(zhuǎn)變成N－乙酰－對苯醌亞胺，當其大量產(chǎn)生而超越肝細胞解毒功能時，它就與肝細胞內(nèi)許多重要的生物大分子結(jié)合，造成肝細胞功能紊亂。46變態(tài)反應(yīng)主要表現(xiàn)：皮疹、蕁麻疹、瘙癢、剝脫性皮炎、光敏等皮膚反應(yīng)，也可見血管神經(jīng)性水腫、粘膜水腫和哮喘。

哮喘癥狀：以阿司匹林較多見，阿司匹林性哮喘占它所引起不良反應(yīng)的2/3，一般在用藥后20min內(nèi)出現(xiàn)，癥狀與一般哮喘相同，30－50歲中年人較易發(fā)生，女性多于男性，嚴重者可出現(xiàn)哮喘持續(xù)狀態(tài)，甚至窒息死亡。47其他不良反應(yīng)抑制血小板聚集，使出血時間延長，但只有阿司匹林引起不可逆反應(yīng)；阿司匹林、氨基比林、對氨基水楊酸可致粒細胞減少；NSAIDs致血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的機制尚未闡明，可能由變態(tài)反應(yīng)所致；多數(shù)NSAIDs引起頭痛、頭暈、耳鳴、視神經(jīng)炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。徊悸宸?、蘇林酸偶可致無菌性腦膜炎；其他如味覺異常，心動過速和高血壓也有報道。48六、不良反應(yīng)的預(yù)防

49嚴格掌握NSAIDs的使用適應(yīng)癥和禁忌癥,防止濫用,盡量避免不必要的大劑量長期使用；避免和糖皮質(zhì)激素及抗凝劑同時使用,以免加重對胃腸道的損害及增加出血傾向；避免同時使用兩種或更多種的NSAIDs；50根據(jù)病情不同,選擇合適的劑量；舉例：一次小劑量的阿司匹林或吲哚美辛就可使高熱患者的體溫下降,但如用于抗炎鎮(zhèn)痛,就需要增加它們的劑量和療程；雙氯芬酸和阿西美辛的鎮(zhèn)痛劑量就可達到抗炎和解熱作用。NSAIDs具有共同的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用,但不同的藥物這三種作用并非完全平行。

51根據(jù)藥物特點及疾病,選用不良反應(yīng)少的品種或劑型；舉例：布洛芬對上消化道的危險度較其它NSAIDs低50％,而吡羅昔康較其它NSAIDs高50％；對乙酰氨基酚對骨關(guān)節(jié)炎與低劑量布洛芬同樣有效,但對胃腸道損害比布洛芬少,因此可用其代替布洛芬；腸溶阿司匹林或腸溶萘普生對胃腸道的損害較普通制劑輕,而其水楊酸或萘普生的血藥濃度與普通制劑相似，因此必要時可用腸溶制劑代替普通制劑；可以選用新一代NSAIDs即選擇性COX-2抑制劑,它們的不良反應(yīng)較少。52在NSAIDs用藥前及用藥后2周開始監(jiān)測血漿肌酐,若肌酐≥2.0mg/dL,要停用NSAIDs；若用藥前1.4≤血肌酐<2.0mg/dL，應(yīng)密切注意監(jiān)測，以防腎損害的發(fā)生；避免有消化性潰瘍或NSAIDs相關(guān)性潰瘍或出血的患者使用NSAIDs,假如一定要用,需同時給予米索前列醇等外源性PG；53一氧化氮釋放型非甾體抗炎藥

主要機制：

1、一氧化氮(NO)能阻斷經(jīng)典NSAIDs產(chǎn)生的副 作用，即NO在胃腸道能起到PGs相同的作 用；2、激活生物體內(nèi)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶,升高細 胞內(nèi)鳥苷酸水平，從而產(chǎn)生多種生物效應(yīng)。拼合原理在NSAIDs上耦聯(lián)一個能釋放NO的部分，當藥物進入體內(nèi)后，立即釋放出NO和NSAIDs

，NO通過抑制嗜中性粒細胞聚集，增強粘膜血流量和粘液分泌以及減少自由基生成等四個方面減少胃腸道副作用。54選擇性COX-2/LOX雙重抑制劑生成PGs的花生四烯酸(AA)有兩條代謝途徑（如前所示）:①環(huán)氧合酶(COX)代謝途徑，即AA在環(huán)氧合酶催化下經(jīng)一系列轉(zhuǎn)變代謝生成PGs；②脂氧酶(LOX)代謝途徑，即AA在LOX的催化下，經(jīng)一系列轉(zhuǎn)變代謝生成白三烯(LTs)。AA的兩條代謝途徑中存在一定的平衡關(guān)系。即當COX的活性受到抑制時，LOX的活性增強，當LOX的活性受到抑制時，則有更多的AA進入COX代謝途徑使PGs生成增加，結(jié)果都使炎癥進一步發(fā)展，因而設(shè)計COX-2/LOX雙重抑制劑可以達到協(xié)同消炎的目的。55提醒老年患者,NSAIDs對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害可引起精神恍惚和癡呆的癥狀,如出現(xiàn)后要及時調(diào)整劑量或停藥！注意事項56常用藥物舉例阿司匹林對乙酰氨基酚保泰松（phenylbutazone）吲哚美辛（indomethacin,消炎痛）布洛芬（ibuprofen）萘普生（naproxen）吡羅昔康（piroxicam）尼美舒利(nimesulide)57阿司匹林（aspirin）又稱乙酰水楊酸（acety1salicylicacid）[藥理作用及臨床應(yīng)用]1．解熱鎮(zhèn)痛及抗風(fēng)濕常用劑量（0.5g）具有明顯解熱鎮(zhèn)痛作用，也可與其他藥物配成復(fù)方（APC、去痛片）用于頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等。大劑量（3-5g）有明顯消炎抗風(fēng)濕，使急性風(fēng)濕熱患者退熱，關(guān)節(jié)紅、腫、痛緩解，血沉下降，主觀感覺良好，是臨床首選藥之一。2．抗血栓形成小劑量（50~100mg）阿司匹林可用于防止血栓形成（心 梗、腦血栓）其機理：小劑量TXA2↓

（血小板）、（血管內(nèi)皮）PGI2↑ （抗聚集）大劑量抑制血管內(nèi)皮PG合成酶，PGI2↓（促聚集）583．其他最近報道，腦內(nèi)COX-2過度表達與老年性癡呆有關(guān)，認為每天服用100mg對老年癡呆發(fā)生有阻遏作用。[不良反應(yīng)]1．胃腸道反應(yīng)最常見，口服直接刺激胃粘膜引起上腹不適，惡心、嘔吐，飯后服用，將藥片嚼碎可減輕，抗風(fēng)濕劑量（高濃度）可刺激延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）也可致惡心、嘔吐。PGs對胃粘膜有保護作用，抑制PGs合成可誘發(fā)潰瘍病，故潰瘍病患者禁用。592．凝血障礙本藥一般劑量長期使用因抑制血小板聚集功能，使出血時間延長。大劑量可抑制肝臟合成凝血酶原（Vitk對抗）。3．過敏反應(yīng)少數(shù)患者可出現(xiàn)蕁麻疹，皮膚粘膜過敏反應(yīng)，罕見“阿司匹林哮喘”是由于抑制了環(huán)氧酶途徑，使