清潔驗證培訓(xùn)課件

清潔清潔是生產(chǎn)工藝的重要內(nèi)容。狹義：清潔工藝。（末端清潔）廣義：一切降低污染和交叉污染的措施（體現(xiàn)在全過程）第一頁第二頁，共54頁。清潔管理的目的目的：最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中的污染、交叉污染、混淆及差錯等風(fēng)險，確保持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)出符合預(yù)期用途和注冊要求的藥品。

被污染的藥品：按假藥處理（藥品管理法）

控制污染與交叉污染的因素：人機料法環(huán)第二頁第三頁，共54頁。清潔管理的三個關(guān)鍵環(huán)節(jié)1設(shè)計是基礎(chǔ)2管理是關(guān)鍵3清潔是保障第三頁第四頁，共54頁。設(shè)計是基礎(chǔ)

質(zhì)量源于設(shè)計。在工藝和產(chǎn)品設(shè)計時，要充分考慮清潔的要求，采用污染物排放量少的工藝技術(shù)和設(shè)備。

生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計便于徹底清潔，清潔工藝的設(shè)計要便于達到預(yù)期的目的，盡可能降低污染和交叉污染的風(fēng)險

第四頁第五頁，共54頁。2管理是關(guān)鍵物料清潔管理、設(shè)備清潔管理、生產(chǎn)過程清潔管理、環(huán)境清潔管理、人員的清潔管理。預(yù)防為主，在藥品生產(chǎn)的全過程把污染和交叉污染的風(fēng)險降到最低，這是清潔管理的重中只重。第五頁第六頁，共54頁。清潔是保障：過程保潔和末端清潔

過程保潔：生產(chǎn)過程實施清潔生產(chǎn)，嚴(yán)格控制生產(chǎn)過程的污染和交叉污染。包括：1連續(xù)地消除生產(chǎn)的污染及交叉污染空氣凈化系統(tǒng)2預(yù)防污染物進入造成污染及交叉污染氣體過濾、壓差、氣鎖。3限制污染及交叉污染的產(chǎn)生人員行為的限制第六頁第七頁，共54頁。末端清潔末端清潔確保清潔效果的有效性。包括：設(shè)計科學(xué)的清潔sop實施嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那鍧嵎椒炞C嚴(yán)格執(zhí)行已驗證的清潔方法持續(xù)不斷改進清潔sop第七頁第八頁，共54頁。GMP要求72條：應(yīng)當(dāng)建立設(shè)備使用、清潔、維護和維修的操作規(guī)程84條：應(yīng)當(dāng)按照詳細(xì)規(guī)定的操作規(guī)程清潔生產(chǎn)設(shè)備。生產(chǎn)設(shè)備清潔的操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)規(guī)定：1具體而完整的清潔方法2清潔用設(shè)備或工具3清潔劑的名稱和配制方法去除前一批次標(biāo)識的方法保護已清潔設(shè)備在使用前免受污染的方法已清潔設(shè)備最長的保存時限使用前檢查設(shè)備清潔狀況的方法目的：使操作者可以重現(xiàn)的、有效的方式對各類設(shè)備進行清潔143條：清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。

第八頁第九頁，共54頁。交叉污染案例美國某制藥企業(yè)1988年從市場撤回了消膽胺成品制劑，原因是生產(chǎn)該制劑的原料藥受到農(nóng)用殺蟲劑生產(chǎn)中的中間體和降解物的污染。污染的原因是使用了回收溶劑，回收溶劑的桶管理不善，那些桶原用以貯存殺蟲劑生產(chǎn)中的回收溶劑，此后又用來貯存消膽胺樹酯生產(chǎn)的回收溶劑。受殺蟲劑污染的原料藥發(fā)往另一個制劑生產(chǎn)廠，結(jié)果污染了流化床干燥器，由此引起許多制劑的交叉污染第九頁第十頁，共54頁。為什么要進行清潔驗證？很多情況下，同一設(shè)備用于多個產(chǎn)品的生產(chǎn)，為了避免后續(xù)產(chǎn)品產(chǎn)生污染，充分的清潔程序是必要的；即使是同一個設(shè)備用于同一產(chǎn)品，也應(yīng)考慮殘留物是否會產(chǎn)生有毒的降解物。清潔驗證時為了證明清潔程序可以對設(shè)備的物料、產(chǎn)品、清潔劑、微粒、微生物殘留始終如一地清潔到一個可接受的限度，避免污染和交叉污染。第十頁第十一頁，共54頁。清潔工藝驗證清潔：從設(shè)備表面去除可見及不可見物質(zhì)的過程：活性成分及活性物質(zhì)的衍生物輔料清潔劑（來自清潔過程）

微生物（來自物料污染、清潔污染）

消毒劑設(shè)備運行過程中施放的異物沖洗水中殘留的異物清潔工藝驗證：證明去除以上污染物的方法。第十一頁第十二頁，共54頁。一般來說只有與產(chǎn)品直接接觸的表面進行清潔驗證。FDA清潔工藝的驗證1993年7月當(dāng)清潔只用于同一產(chǎn)品的不同批次生產(chǎn)中時，只需要滿足設(shè)備的“看得見的清潔”即可。目視檢查即可。-----------批與批之間的清場。清潔驗證針對的是大清場。第十二頁第十三頁，共54頁。常用清潔方法：1手工清潔：由操作人員拆、擦洗或高壓水槍清洗2自動清洗：有自動控制進行沖洗的清潔，可帶干燥功能3半自動清洗：兩種結(jié)合第十三頁第十四頁，共54頁。清洗的原理：如圖第十四頁第十五頁，共54頁。湍流層流：湍流是流體的一種流動狀態(tài)。當(dāng)流速很小時，流體分層流動，互不混合，稱為層流。湍流：當(dāng)流速增加到很大時，流線不再清楚可辨，流場中有許多小漩渦，層流被破壞，相鄰流層間不但有滑動，還有混合。這時的流體作不規(guī)則運動，有垂直于流管軸線方向的分速度產(chǎn)生，這種運動稱為湍流。我們清潔要求湍流第十五頁第十六頁，共54頁。第十六頁第十七頁，共54頁。第十七頁第十八頁，共54頁。第十八頁第十九頁，共54頁。清潔方法的分類和特點：在線清潔的特點：1.設(shè)備、容器、管道能夠自動進行清洗；2.對容器采用噴林法清潔，對管道采用壓力法清潔；3.極少的手工操作，重復(fù)性高。第十九頁2023/10/1719李宏業(yè)第二十頁，共54頁。噴淋球的覆蓋率檢查核黃素（維生素B2）實驗：將核黃素均勻涂布在設(shè)備內(nèi)表面干燥按照sop清潔干燥黑光燈檢查合格標(biāo)準(zhǔn)：無核黃素殘留，黑光燈下無熒光。容器內(nèi)壁達到湍流的雷諾系數(shù)>2000第二十頁第二十一頁，共54頁。第二十一頁第二十二頁，共54頁。第二十二頁第二十三頁，共54頁。

溶液分布在容器上部的25％-30％區(qū)域第二十三頁2023/10/1723李宏業(yè)第二十四頁，共54頁。管道盲管人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）L/D<2第二十四頁第二十五頁，共54頁。管道盲管為了有效和可重復(fù)的清洗通常要求管路系統(tǒng)中的分叉口或交接口的L/D<2.0儀器形分叉口閥門形分叉口

25第二十五頁2023/10/17李宏業(yè)第二十六頁，共54頁。20℃水中圓形管道湍流所要求的流速和速度因為：有效的沖洗垂直管道；排出垂直管道中的空氣；完全潤濕管路0.1615米/秒1.52米/秒

26第二十六頁2023/10/17李宏業(yè)第二十七頁，共54頁。20℃水中圓形管道湍流所要求的流速和速度管子直徑（英寸）速度（米/秒）流速（升/分）0.50.30482.7281.00.16155.9101.50.10678.6372.00.0823011.820通常，對于盲管和垂直管路為了清潔干凈要求管道中水的流速要大于湍流所需要的流速1.52米/秒(5英尺/秒)。

27第二十七頁2023/10/17李宏業(yè)第二十八頁，共54頁。防止容器底部積水排水速度>進水速度1英寸=0.0254米底部出口大小（英寸）容器排水速率估算（L/M）0.55145.51.5140.92268.22.5454.6第二十八頁第二十九頁，共54頁。清潔方法的開發(fā)和設(shè)計要點1湍流清潔2盲管和垂直管道清潔液的速率>湍流速率，通常>1.52米/秒3盲管清潔問題：L/D<2或1.54噴淋球的覆蓋率5cip清潔中避免設(shè)備底部的積水第二十九頁第三十頁，共54頁。

開發(fā)階段

方案準(zhǔn)備階段方案實施階段監(jiān)控及再驗證階段

清潔SOP

制訂培訓(xùn)

設(shè)備取樣點選擇表面積計算確定待檢測物與合格標(biāo)準(zhǔn)選定參照物清潔劑的殘留

驗證方案制訂培訓(xùn)

化驗方法方法開發(fā)驗證

方案執(zhí)行清潔取樣化驗

合格？

驗證報告

原因分析

日常監(jiān)控

再驗證

變更管理

否

是流程圖

否

是

是

第三十頁第三十一頁，共54頁。清潔sop的制定驗證的先決條件！參照設(shè)備說明書制定詳細(xì)的規(guī)程，規(guī)定每一臺設(shè)備的清潔程序，保證每個操作人員都能以可重復(fù)的方式對其清洗，并獲得相同的清潔效果。

無可重復(fù)性的sop無法進行驗證。

若為手工清洗，sop應(yīng)詳細(xì)到每一步驟。保證每一步都能按照規(guī)定來清潔。第三十一頁第三十二頁，共54頁。清潔規(guī)程要點系統(tǒng)的拆卸；預(yù)清潔；清潔劑、濃度、溶液量，水質(zhì)量時間、溫度和頻次、流速、壓力；消毒（消毒劑濃度、消毒方法、消毒劑用量）；裝配：按說明書、示意圖要求裝配；干燥：明確干燥的方式和參速；檢查：符合預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn)。第三十二頁第三十三頁，共54頁。如何制定清潔程序1清潔劑的選擇清潔劑特點：1有效溶解殘留物，2不腐蝕設(shè)備，3且本身易被清除。第三十三頁第三十四頁，共54頁。清潔劑的選擇對于水溶性殘留物，水是首選的清潔劑。不同批號的清潔劑應(yīng)當(dāng)有足夠的質(zhì)量穩(wěn)定性。因此不宜采用一般家用清潔劑，因其成分復(fù)雜、質(zhì)量波動較大且供應(yīng)商不公布詳細(xì)組份。使用這類清潔劑后，還會引起新的問題，即如何證明清潔劑的殘留達到了標(biāo)準(zhǔn)。因此，應(yīng)盡量選擇組份簡單、成分確切的清潔劑。根據(jù)殘留物和設(shè)備的性質(zhì)，企業(yè)還可自行配制成分簡單效果確切的清潔劑，如一定濃度的酸、堿溶液等。企業(yè)應(yīng)有足夠靈敏的方法檢測清潔劑的殘留情況，并有能力回收或?qū)U液進行無害化處理。第三十四頁第三十五頁，共54頁。清潔驗證關(guān)鍵點1選定清潔的參照物（最難清潔物質(zhì)）2最難清潔部位和最難取樣部位的確定3殘留物限度第三十五頁第三十六頁，共54頁。殘留物的選擇一般藥品都由活性成分和輔料組成。對于接觸多個產(chǎn)品的共用設(shè)備，所有這些殘留物都是必須清潔干凈的，在清潔驗證中不必為所有殘留物都制定限度標(biāo)準(zhǔn)并一一檢測，因為這是不切實際且沒有必要的。在一定的意義上，清潔的過程是個溶解的過程，因此，通常的做法是從各組分中確定最難清潔(溶解)的物質(zhì)，以此作為參照物質(zhì)。通常，相對與輔料，人們最更關(guān)注活性成分的殘留，因為它可能直接影響下批產(chǎn)品的質(zhì)量、療效和安全性。第三十六頁第三十七頁，共54頁。殘留物的選擇

確定最難清潔物質(zhì)藥品一般由活性成分+輔料組成單組份產(chǎn)品：組分=參照物（如葡萄糖）

多種成分：溶解度最差的最為清潔參照物（如18氨基酸）清潔中使用清潔劑，其殘留也需要作為草參照物第三十七頁第三十八頁，共54頁。取樣點位置與取樣方法1取樣點的選取：設(shè)備的特性，最難清洗的部位，關(guān)鍵部位。2取樣方法：棉簽取樣法淋洗水取樣法

第三十八頁第三十九頁，共54頁。擦拭取樣法棉簽取樣過程的驗證實際上是對：1取樣棉簽2溶劑的選擇3取樣人員操作4殘留物轉(zhuǎn)移到取樣棉簽5樣品溶出(萃取)過程全面考察第三十九頁第四十頁，共54頁。取樣方法回收率①準(zhǔn)備一塊與設(shè)備表面材質(zhì)相同的板材，如平整光潔的316L不銹鋼板；②在鋼板上劃出100mm×100mm的區(qū)域；③將5倍限度量的待檢測物溶液，定量裝入校驗的微量注射器；④將其溶液盡量均勻地涂布在100mm×100mm的區(qū)域內(nèi)；⑤自然干燥或用電吹風(fēng)溫和地吹干不銹鋼板；⑥用選定的擦拭溶劑潤濕擦拭棉簽，擦拭取樣；⑦重復(fù)以上規(guī)程3次；⑧將擦拭棉簽分別放入棉簽管中，加入預(yù)定溶劑5ml，超聲；⑨用經(jīng)驗證的檢驗方法檢驗，計算回收率和回收率的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差。第四十頁第四十一頁，共54頁。棉簽擦拭取樣示意圖第四十一頁第四十二頁，共54頁?？偨Y(jié)取樣過程需經(jīng)過驗證，通過回收率試驗驗證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性。通常取樣回收率和檢驗方法回收率結(jié)合進行，總回收率一般（企業(yè)可以根據(jù)實際情況確定）不低于70％，多次取樣回收率的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于20％。第四十二頁第四十三頁，共54頁。淋洗法通常淋洗法限度檢查不需做回收率驗證；定量檢查應(yīng)做回收率驗證，可以利用淋洗溶劑沖洗已知量（在限度附近）的分析物確定回收率，回收率通常應(yīng)不低于95%。淋洗的取樣方法為根據(jù)淋洗水流經(jīng)設(shè)備的線路，選擇淋洗線路相對最下游的一個或幾個排水口為取樣口。分別按照微生物檢驗樣品和化學(xué)檢驗樣品的取樣規(guī)程收集清潔程序最后一步淋洗即將結(jié)束時的水樣。第四十三頁第四十四頁，共54頁。淋洗法回收率選擇同生產(chǎn)設(shè)備材質(zhì)相同、形狀相似的管道，在管道內(nèi)表面涂抹一定量的標(biāo)記化合物，待干燥后，使用一定體積的淋洗溶液采用一定的速度沖洗管路。在管道的下游末端出口處置一個干凈的體積足夠大的容器，收集全部淋洗液，沖洗完成后，吸取一定體積的淋洗液進行測試，計算回收率。第四十四頁第四十五頁，共54頁?；厥章时鹊陀?5%淋洗法樣品可對沖洗液直接檢測也可對沖洗液做稀釋后檢測；無論直接檢測還是稀釋檢測都應(yīng)在接到樣品后首先將樣品同空白溶劑做視覺檢查，確定是否有顏色差異和異物存在；如果有上述現(xiàn)象發(fā)生，可直接判定樣品不合格。第四十五頁第四十六頁，共54頁。限度的計算1濃度限度：10PPM（十萬分之一）在下一產(chǎn)品的殘留物數(shù)量級別應(yīng)當(dāng)不超過10ppm。2.生物活性的限度，治療劑量的1/10003以目檢為依據(jù)的限度，如不得有可見的殘留物。（光滑的表面目檢能達到1~4μg/cm2的水平）。第四十六頁第四十七頁，共54頁。10ppm設(shè)下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量為B(kg)，因殘留物濃度最高為10×10－6，即10mg／kg，則殘留物總量最大為B×10×10－6＝10B(mg)；單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以測量的與產(chǎn)品接觸的內(nèi)表面積，設(shè)設(shè)備總內(nèi)表面積為SA(cm2)，則表面殘留物限度L為10B／SA(mg／cm2)。第四十七頁第四十八頁，共54頁。企業(yè)可以進一步將其簡化：限度為10mg/kg，用于選定的最難溶解物質(zhì)在水中仍有良好的溶解性。第四十八頁第四十九頁，共54頁。千分之一殘留限度的計算MTDa=清洗前產(chǎn)品最小每日給藥劑量中的活性成分含量；Nb=清洗后產(chǎn)品的批量；MDDb=清洗后