從指南變遷解讀他汀類在缺血性卒中預防中的地位

從指南變遷解讀他汀類

在卒中預防中的地位

他汀類指南如何影響臨床實踐研究結果如何影響指南更新指南如何鞏固他汀類的臨床地位指南——循證醫(yī)學頂端的證據(jù)指南是循證醫(yī)學中級別最高、對臨床指導意義最大的證據(jù)。體外研究動物研究想法，社論，觀點連續(xù)個案報導個案報導病例對照研究隊列研究隨機雙盲臨床研究隨機雙盲臨床研究系統(tǒng)回顧、薈萃分析、指南

原意是指向南方，引申為指導等含義。

比喻辨別正確發(fā)展方向的依據(jù)。指南是指導臨床實踐的最權威工具

-----從循證證據(jù)到指南指南醫(yī)療決策臨床實踐基礎和臨床研究指南≠實踐卒中領域：2010全球最有影響的十大研究進展之一全球最成功的卒中醫(yī)療質量改進項目“跟著指南走-卒中”項目----2003年

GetWithTheGuideline（GWTG）-StrokeCircCardiovascQualOutcomes.2010;3:291-302該項目旨在縮短臨床實踐與指南間的差距。目前已有超過1400家醫(yī)院參與，收集超過百萬的卒中和TIA患者的數(shù)據(jù)。參與的醫(yī)院和患者時間2003-2009年，歷時7年遍布美國每一個州，1392家醫(yī)院參與，占美國醫(yī)院總數(shù)的39.5%納入超過100萬例患者缺血性卒中占60.2%，TIA占22.8%分布依次為：南部（n=500），東北部（n=346），中西部（n=325），西部（n=252）CircCardiovascQualOutcomes.2010;3:291-302GetWithTheGuidelineCircCardiovascQualOutcomes,2010,3(3):291-302.Circulation,2010,121(7):879-891.關鍵績效指標（%）所有P＜0.0001患者預后循證推動指南更新，指南不斷提高他汀地位雙擊此處添加文字內容HPS及亞組分析2006AHA/ASA卒中指南既往他汀研究入選患者有腦卒中史者極少試驗患者數(shù)(N)有卒中/TIA病史(n)有卒中/TIA病史(%)TNT10,0015185.2IDEAL8,8887298.2*ASCOT-LLA10,3051,0019.7PPP?19,768553?2.8HPS20,5363,28015.7*有腦血管病史的患者?來自CARE、LIPID和WOSCOPS的總數(shù)據(jù)?由百分比計算得出TIA：短暫性腦缺血發(fā)作；PPP：普伐他汀研究綜合分析TNT：LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.;IDEAL:PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445;ASCOT-LLA:SeverPSetal.Lancet.2003;361:1149-1158;PPP:ByingtonRPetal.Circulation.2001;103:387-392;HPS:HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2004;363:757-767.HPS回顧性亞組分析：辛伐他汀用于卒中患者未能預防卒中再發(fā)卒中其他事件有腦血管病史

n=3,280無腦血管病史

n=17,2563020100主要血管事件風險百分比(%)辛伐他汀辛伐他汀安慰劑安慰劑未降低卒中再發(fā)HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2004;363:757-767.2006年指南：他汀治療依附于冠心病，

將卒中合并CHD人群使用他汀列為首條推薦Stroke2006;37;577-6172006ASA卒中二級預防指南的首條推薦：合并膽固醇升高、冠心病或有動脈粥樣硬化病因證據(jù)的缺血性卒中或TIA患者，應依據(jù)NCEPATPIII指南進行生活方式改變、飲食調整和藥物治療循證推動指南更新，指南不斷提高他汀地位雙擊此處添加文字內容HPS及亞組分析2006AHA/ASA卒中指南2008AHA/ASA卒中指南2008ESO卒中指南2011ESC/EAS血脂指南SPARCL及亞組分析2006AHA/ASA卒中指南立普妥80mg/天安慰劑540個主要終點事件平均隨訪5年入選患者(n=4732)全球200多個中心6個月內發(fā)生過卒中或TIA（除外心源性）無CHD史LDL-C≥100mg/dl且≤190mg/dlSPARCL研究：首次專門針對

卒中/TIA無冠心病人群，評估他汀療效雙盲階段主要終點：致死或非致死卒中TheSPARCLInvestigators.CerebrovascDis.2003;16:389-395立普妥組LDL-C：132.7→72.9mg/dl，

顯著降低卒中再發(fā)和其他心血管事件AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-559.16%P=0.0323%P<0.00135%P=0.003心腦血管事件風險降低（%）卒中缺血性卒中/TIA主要冠脈事件SPARCL-卒中亞型分析：立普妥一致性降低各缺血性卒中亞型的再發(fā)卒中風險AmarencoP,etal.Stroke.2009;40:1405-9所有卒中大血管亞組TIA亞組小血管亞組不明原因組16％30％19％15％13％HR:0.70(0.49,1.02)HR:0.81(0.57,1.17)HR:0.85(0.64,1.12)HR:0.87(0.61,1.24)各卒中亞型再發(fā)卒中風險的變化HR:0.84(0.71,0.99)SPARCL研究使他汀防治卒中不再依附冠心病SPARCL是第一個，也是目前唯一的專門針對卒中二級預防患者進行的他汀類藥物研究，是他汀防治卒中的里程碑SPARCL研究中他汀治療的獲益是在積極降壓/抗血小板治療基礎上獲得的SPARCL提示我們應該更加重視他汀在卒中二級預防中的使用，不要再像以往那樣總是跟著心內科的證據(jù)和指南ASA方案2008年歐洲缺血性卒中管理指南、2010年中國缺血性卒中防治指南、2011年美國心臟學會（AHA）/美國卒中學會（ASA）缺血性卒中二級預防指南等多項指南均指出：抗血小板+他汀+降壓（ASA治療方案）是卒中二級預防的基石，推薦所有動脈粥樣硬化性卒中患者均應接受ASA治療方案。

基于SPARCL研究，2008AHA/ASA推薦：

所有動脈粥樣硬化性卒中或TIA患者應積極他汀治療卒中合并冠心病或癥狀性動脈粥樣硬化病的患者，他汀降LDL-C的目標值為<100mg/dl，對合并多種危險因素的極高?；颊週DL-C<70mg/dl。基于SPARCL研究的證據(jù)，對于動脈粥樣硬化性卒中或TIA的患者，即使無冠心病病史，也推薦強化降脂治療，以降低卒中和心血管事件風險。AdamsRJ,etal.Stroke.

2008

May;39(5):1647-52.

2006AHA/ASA2008AHA/ASA基于SPARCL研究,2008ESO和2011ESC/EAS指南

均強調：非心源性缺血性卒中推薦使用他汀2008ESO卒中防治指南2011ESC/EAS血脂指南非心源性缺血性卒中均推薦使用他汀CerebrovascDis2008;25:457–507EuropeanHeartJournal(2011)32,1769–1818I,A循證推動指南更新，指南不斷提高他汀地位雙擊此處添加文字內容SPARCL及亞組研究HPS及亞組分析2008AHA/ASA卒中指南2011AHA/ASA卒中指南2006AHA/ASA卒中指南2008AHA/ASA卒中指南2008ESO卒中指南2011ESC/EAS血脂指南SPARCL及亞組分析2006AHA/ASA卒中指南SPARCL-LDL-C亞組：

LDL-C降幅≥50%進一步降低卒中風險卒中HR(95%CI)**P值全部卒中LDL-C沒有變化*(作為參考值)下降幅度<50%下降幅度50%1.000.89(0.73,1.08)0.69(0.55,0.87)

0.220.002缺血性卒中LDL-C沒變化*(作為參考值)降低幅度<50%降低幅度

50%1.000.90(0.73,1.12)0.67(0.52,0.86)

0.340.002LDL-C降幅<50%組未顯著獲益，可能與該組數(shù)據(jù)更多來自安慰劑組患者有關（該組8735個測量數(shù)據(jù)來自立普妥組，12959個測量數(shù)據(jù)來自安慰劑）Stroke.2007;38:3198-3204*自基線變化百分比；**對性別和基線年齡進行校正后，用Cox模型計算風險的百分比變化支持缺血性卒中患者強化他汀治療LDL-C降至<70mg/dlvs≥100mg/dl

卒中再發(fā)風險顯著降低28%卒中事件數(shù)危險比率HR(95CI)P值≥2.6mmol/L(100mg/dl)3361.00NA1.8-2.6mmol/L(70-100mg/dl)1041.01(0.81-1.27)0.9076<1.8mmol/L(<70mg/dl)1360.72(0.59-0.89)0.0018Stroke2007;38:3198-3204不同LDL-C水平的卒中風險比率結論:LDL-C降低≥50%，獲益更多AscomparedwithhavingnochangeoranincreaseinLDL-C,achievinga50%loweringwasassociatedwithagreaterreductionintheriskofstrokeandmajorcoronaryeventswithnoincreaseinbrainhemorrhages.與LDL-C無變化或降幅<50%相比，LDL-C降幅≥50%，能更大幅度降低卒中和主要心血管事件的風險，同時不增加出血性卒中風險.Stroke2007;38:3198-3204SPARCL研究小結2006年認為：合并冠心病、有癥狀的動脈硬化的卒中，他汀可預防心腦血管疾病復發(fā)。非心源性卒中或TIA他汀二級預防有效。強化降脂可使卒中總體風險下降16%。LDL≤70mg/dl，卒中復發(fā)風險下降28%。LDL下降50%以上卒中預防效果更好。SPARCL研究中他汀治療的獲益是在積極降壓/抗血小板治療基礎上獲得的。2010薈萃分析進一步支持SPARCL研究結果：

強化他汀治療進一步降低缺血性卒中風險入選5項強化他汀治療研究，n＝39612，平均隨訪5.1年主要終點：主要血管事件定義為所有主要冠脈事件、冠脈血管重建或卒中事件（%）RR（CI）LDL-C每降低1mmol/L他汀強化組他汀標準組他汀強化vs.標準(5項研究：LDL-C降低1mmol/L)缺血性卒中440(0.5%)526(0.6%)0.69(0.50-0.95)出血性卒中69(0.1%)57(0.1%)1.39(0.57-3.39)無法分型63(0.1%)80(0.1%)0.63(0.24-1.66)所有卒中572(0.6%)663(0.7%)0.74(0.59-0.92)P=0.0070.50.7511.251.5Lancet.2010November13;376(9753):1670–168131%26%LDL-C每降低1mmol/L:缺血性卒中風險降低31%，總卒中風險降低26%基于SPARCL及亞組分析，2011AHA/ASA指南對動脈粥樣硬化性卒中的他汀治療強調了強化對無已知CHD的動脈粥樣硬化性缺血性卒中/TIA患者，為達到最佳療效，合適的靶目標是LDL-C下降≥50%或LDL-C<70mg/dL（Ⅱa,B）FurieKL,etal.Stroke.2011;42:00-00首次提出LDL-C降幅≥50%概念推薦使用具有強化降脂效果的他汀有動脈粥樣硬化證據(jù)、LDL-C>100mg/dL、無已知CHD的缺血性卒中/TIA患者使用具有強化降脂作用的他汀

（I，B）立普妥：強化降脂，降低LDL-C幅度高達60%數(shù)據(jù)來自各類常用他汀說明書：他汀隨劑量增加，降低LDL-c幅度增加立普妥中國說明書辛伐他汀中國說明書瑞舒伐他汀中國說明書164項RCT研究的薈萃分析顯示：立普妥具有強化降脂作用1020408010204080102040801020408010204080mgBMJ2003:326;1－7不同劑量他汀LDL-C降低幅度降幅>40%降幅>50%循證推動指南更新，指南不斷提高他汀地位雙擊此處添加文字內容2007《Neurology》RCTSPARCL及亞組研究SPARCL及亞組分析2008AHA/ASA

卒中指南2011AHA/ASA卒中指南2011AHA/ASA卒中指南2013AHA/ASA卒中指南2006AHA/ASA卒中指南2008AHA/ASA卒中指南2008ESO卒中指南2011ESC/EAS血脂指南2006AHA/ASA卒中指南SPARCL及亞組分析他汀