第四章 毒性機(jī)制

第四章毒性機(jī)制

10/18/20231第四章毒性機(jī)制第一節(jié)外源化學(xué)物的增毒與終毒物的形成第二節(jié)終毒物與靶分子的反應(yīng)第三節(jié)細(xì)胞功能障礙與毒性10/18/20232中毒是有毒化學(xué)物與機(jī)體交互作用，導(dǎo)致機(jī)體的功能或結(jié)構(gòu)產(chǎn)生不良改變的結(jié)果。除與機(jī)體自身有關(guān)外，主要取決于化學(xué)物暴露的程度與途徑。10/18/20233中毒表現(xiàn)多種多樣，毒性機(jī)制不一。與靶分子反應(yīng)，引起細(xì)胞功能失調(diào)；對生物學(xué)環(huán)境(微環(huán)境)產(chǎn)生有害的影響，引起分子、細(xì)胞器、細(xì)胞或器官等不同水平的功能失調(diào)，導(dǎo)致毒效應(yīng)。10/18/20234總體把握：化學(xué)物對生物體的原發(fā)性毒作用可分為：物理性毒作用、化學(xué)性毒作用和生理性毒作用。由于不同毒作用間存在著相互聯(lián)系或相互影響，故對某一化合物來說可能在毒作用發(fā)展過程中，先后或同時(shí)有幾種中毒機(jī)理存在。由于它的復(fù)雜性，要想正確地、完整地闡明一個(gè)化學(xué)物的毒作用機(jī)理是比較困難的。但不管怎樣，一個(gè)化學(xué)物總歸有其主要的毒作用機(jī)理。10/18/202351、物理性毒作用（1）脂溶性化學(xué)物能損傷皮膚的保護(hù)層或靶細(xì)胞的脂質(zhì)生物膜。如接觸有機(jī)溶劑和兩性去污劑后可發(fā)生膜的溶解。（2）惰性氣體（N2、CO2、甲烷等）被大量吸入時(shí)，可降低肺泡中的氧分壓而造成窒息。（3）空氣中飄塵吸附有害氣體或蒸氣造成機(jī)體的危害。（4）放射性物質(zhì)對機(jī)體的輻射。10/18/202362、化學(xué)性毒作用（1）強(qiáng)酸強(qiáng)堿的腐蝕作用。（2）CO與Hb結(jié)合形成碳氧Hb癥。破壞血液攜O2

功能而造成窒息。（3）氰化物與氧化型細(xì)胞色素氧化酶的含鐵輔基相結(jié)合，使呼吸鏈的電子傳遞中斷，組織細(xì)胞不能攝取和利用氧，造成細(xì)胞內(nèi)窒息。（4）絡(luò)合劑如氰化物和二硫代氨基甲酸酯可去除金屬輔酶如銅和鋅而抑制金屬依賴性酶。10/18/202373、生理性毒作用（1）影響機(jī)體代謝過程：①干擾糖元的合成或分解：例如，CCl4抑制糖元轉(zhuǎn)移酶，導(dǎo)致肝糖元量減少，并損害肝細(xì)胞線粒體，障礙三羧酸循環(huán)，影響糖的氧化和產(chǎn)能。金屬有機(jī)物可阻礙腦組織中葡萄糖的氧化。②引起脂質(zhì)代謝障礙：例如，CCl4損害肝臟亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，使脂蛋白減少，甘油三酯堆積。③干擾蛋白質(zhì)及核酸的代謝：化學(xué)物與復(fù)制的DNA和RNA共價(jià)結(jié)合可引起致癌、致突變、和致畸等嚴(yán)重?fù)p害。④破壞機(jī)體的能量代謝：例如，二硝基酚類農(nóng)藥能使作用物氧化產(chǎn)生的能量不能用于二磷酸腺苷（ADP）的磷酸化，使氧化和磷酸化的偶聯(lián)作用被解除。10/18/20238（2）損害生物膜的結(jié)構(gòu)和功能：生物膜最易受到毒物的損害。例如，鉛離子能使細(xì)胞膜的脆性增加，導(dǎo)致溶血。汞作用于細(xì)胞膜的巰基，改變細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能，進(jìn)而損害整個(gè)細(xì)胞。麻醉性醚類等親脂性物質(zhì)在細(xì)胞膜中蓄積，從而干擾了氧和葡萄糖轉(zhuǎn)入細(xì)胞的過程。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞對低氧和低血糖特別敏感，故最先受到影響。（3）干擾酶系統(tǒng)：酶往往是毒作用的靶分子。外來化合物引起的中毒反應(yīng)都要涉及正常酶活性的變化，包括酶活性的增高和抑制等。10/18/20239①誘導(dǎo)作用：苯巴比妥、氯化烴類殺蟲劑等到注入大鼠體內(nèi)，可使細(xì)胞色素P-450氧化酶系大量增加，葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活力增高，明顯加速外來化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化作用。對一些經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化而“生物活化”的化學(xué)物則使毒性增強(qiáng)。許多臟器或組織受到外來化學(xué)物損傷時(shí)，常見到血清中酶活性增高，例如，肝細(xì)胞損傷時(shí)，血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶活性明顯提高；腎小球受損傷時(shí)，尿中酸性磷酸酶活性增高；腎小管受損時(shí)，尿中氨基肽酶活力增高等。10/18/202310②抑制作用：外來化學(xué)物對酶活性的抑制作用較為常見。例如：有機(jī)磷農(nóng)藥抑制膽堿酯酶；鉛抑制氨基酮戊二酸脫水酶；有機(jī)氯化合物抑制K+-Na+-ATP酶等。10/18/202311致死性合成：酶可被毒物在體內(nèi)合成的產(chǎn)物所抑制，此產(chǎn)物屬異常的中間代謝產(chǎn)物，可阻斷正常的中間代謝，造成生物化學(xué)損害，甚至生物死亡，稱之。例如：氟乙酸在體內(nèi)與乙酰輔酶A作用生成氟乙酰CoA，再與草酰乙酸縮合成氟檸檬酸。后者競爭地抑制烏頭酸酶，使用權(quán)檸檬酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)楫悪幟仕岫谷人嵫h(huán)受阻，造成心臟和CNS損害。10/18/202312外來化學(xué)物對酶活性的抑制方式：A、一般性抑制，不具有特異性：例如，對某些需要特殊金屬作為活化劑的酶，對任何能置換該金屬或使該金屬失活的物質(zhì)，都可使該酶滅活。B、特異性抑制酶活性中心：外來化學(xué)物與酶蛋白部分活性中心的功能基團(tuán)如-SH，-OH，-COOH相結(jié)合，如果此酶很重要，且無其它旁路可通，則將造成細(xì)胞死亡。C、抑制輔酶：外來化學(xué)物與酶活性必需的輔助因子競爭酶的作用部位，阻斷酶的正常功能，造成正常代謝的抑制。10/18/202313（4）損害細(xì)胞大分子：有些毒物作用于細(xì)胞遺傳物質(zhì)——核酸，對機(jī)體產(chǎn)生致突變、致癌和致畸等作用。毒物對細(xì)胞遺傳物質(zhì)的作用主要包括：基因突變和染色體畸變。①基因突變:主要是外來化學(xué)物與DNA結(jié)合，包括共價(jià)結(jié)合和嵌入，使DNA鏈產(chǎn)生一些變化，形成化學(xué)致突變作用。突變的結(jié)果可能是細(xì)胞死亡或遺傳性狀的改變，亦有可能使正常細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化。②染色體畸變:化學(xué)誘變物亦可引起細(xì)胞染色體畸變，即在染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)上發(fā)生變化，引起嚴(yán)重后果。10/18/202314（5）影響機(jī)體免疫功能：外來化學(xué)物對機(jī)體免疫功能有興奮或抑制兩方面的影響，可對機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的損害。①興奮誘導(dǎo)作用：有些化學(xué)物可作為半抗原或全抗原對機(jī)體誘發(fā)Ag-Ab反應(yīng)，包括：過敏反應(yīng)、溶細(xì)胞型變態(tài)反應(yīng)、抗原-抗體免疫復(fù)合物型反應(yīng)、細(xì)胞免疫或遲發(fā)型反應(yīng)等。它們都以變態(tài)反應(yīng)為特征，故又稱化學(xué)致敏作用。引起這種作用的化學(xué)物質(zhì)為化學(xué)致敏原。10/18/202315②抑制消退作用：指在免疫反應(yīng)過程中出現(xiàn)某一環(huán)節(jié)或多環(huán)節(jié)的障礙，致使免疫水平不同程度地下降。例如：臭氧、SO2等可損害呼吸器官的巨噬細(xì)胞吞噬力和粘膜纖毛的清除力，使進(jìn)入體內(nèi)的微生物得以迅速增殖。有的外來化學(xué)物可損害淋巴系統(tǒng)，影響T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的功能，造成免疫抑制，其后果是機(jī)體對微生物感染的易感性提高。10/18/202316第一節(jié)外源化學(xué)的增毒與終毒物的形成終毒物（ultimatetoxicant）是指與內(nèi)源靶分子（如受體、酶、DNA、微絲蛋白、脂質(zhì)）反應(yīng)或嚴(yán)重地改變生物學(xué)（微）環(huán)境、啟動(dòng)結(jié)構(gòu)和（或）功能而表現(xiàn)出毒性的物質(zhì)。終毒物可為機(jī)體所暴露的原化學(xué)物（母化合物）；而另外一些毒物的毒性主要是由于其代謝物引起，生物轉(zhuǎn)化為有害產(chǎn)物的過程稱為增毒（toxication）或代謝活化（metabolicactivation）。最為多見的情況是增毒使外源化學(xué)物如氧和氧化氮（NO）轉(zhuǎn)變?yōu)椋河H電子、自由基、親核物、氧化還原性反應(yīng)物。毒效應(yīng)的強(qiáng)度主要取決于終毒物在其作用位點(diǎn)的濃度及持續(xù)時(shí)間。

10/18/202317使生物學(xué)微環(huán)境發(fā)生了不利于機(jī)體的變化；化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生了不利于機(jī)體的變化；通過生物轉(zhuǎn)化而獲得更有效地與特定受體或酶相互作用的結(jié)構(gòu)特征和反應(yīng)性。增毒作用機(jī)理10/18/202318增毒使外源化學(xué)物轉(zhuǎn)變?yōu)橛H電物（electrophiles）；自由基（freeradicals）；親核物（nucleophiles）；氧化還原性反應(yīng)物（redox-activereductants）10/18/202319毒物進(jìn)入大循環(huán)前的排除；從作用部位分布到其他部位；排泄與解毒，促進(jìn)終毒物在其靶部位蓄積的因素毒物的吸收；作用部位的分布重吸收；增毒(代謝活化)減少終毒物在其靶部位蓄積的因素10/18/20232010/18/202321化學(xué)毒物產(chǎn)生毒性的可能途徑

化學(xué)毒物吸收、分布、代謝、排泄與靶分子相互作用細(xì)胞功能失調(diào)、損傷細(xì)胞修復(fù)功能失調(diào)毒性①②③10/18/202322親電子劑的形成親電子劑是含有一個(gè)缺電子原子（帶部分或全部正電荷）的分子。該缺電子原子中的部分或全部陽電荷使其很容易通過共享電子對的方式與親核劑中富含電子的原子反應(yīng)?；瘜W(xué)物在代謝活化時(shí)形成非離子親電子劑。親電子劑經(jīng)常是在外源化合物被細(xì)胞色素P-450或其他酶氧化成酮類、環(huán)氧化物及芳烴氧化物、α,β-不飽和酮及醛類、醌類或醌亞胺類以及酰基鹵等過程中形成的。10/18/202323親電物的形成機(jī)理插入一個(gè)氧原子，從其附著的原子中抽取一個(gè)電子，使其具有親電性。通過氧的去電子作用而被極化，使得雙鍵碳之一發(fā)生電子缺失

；鍵異裂形成陽離子親電物10/18/202324由無機(jī)化學(xué)物形成親電毒物的實(shí)例金屬汞氧化為Hg2+；

CrO42-還原為CrO33+；

AsO43-還原為AsO32-/As3+10/18/202325苯并(a)芘[benzo(a)pyrene，BaP]P-4507,8-環(huán)氧苯并(a)芘7,8-二羥-BaP7,8-二羥基-9,10-環(huán)氧BaP環(huán)氧化物水解酶(終致癌物)10/18/202326自由基形成自由基（freeradicals）是獨(dú)立游離存在的帶有不成對電子的分子、原子或離子。自由基主要是由于化合物的共價(jià)鍵發(fā)生均裂而產(chǎn)生。其共同特點(diǎn)是：具有順磁性、其化學(xué)性質(zhì)十分活潑、反應(yīng)性極高，因而半減期極短，一般僅能以μs計(jì)，作用半徑短。在與生物體有關(guān)的自由基中，最主要的是氧中心自由基，這類自由基持續(xù)不斷地在機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生?；钚匝?reactiveoxygenspecies,ROS)這個(gè)術(shù)語實(shí)際上是一個(gè)集合名詞，不僅包括氧中心自由基如O2-??，和·OH，而且也包括某些氧的非自由基衍生物，如H2O2、單線態(tài)氧和次氯酸，甚至還包括過氧化物、氫過氧化物和內(nèi)源性脂質(zhì)及外來化合物的環(huán)氧代謝物，因?yàn)樗鼈兌己谢瘜W(xué)性質(zhì)活潑的含氧功能基團(tuán)。

10/18/202327最主要的是活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）自由基的類型氧中心自由基：O2-·和·OH；氧的非自由基衍生物：H2O2、單線態(tài)氧Δg和次氯酸（HOCl），過氧化物、氫過氧化物和內(nèi)源性脂質(zhì)及外源化學(xué)物的環(huán)氧代謝物。10/18/202328分子氧的反應(yīng)性很低。氧的活性可以通過使其兩個(gè)外層電子中的一個(gè)電子改變自旋方向或依次單價(jià)還原為自由基而增加。10/18/202329雙原子氧經(jīng)單電子還原而形成，其化學(xué)特性主要取決于溶液環(huán)境。超氧陰離子自由基(O2-·)水溶液中，弱氧化劑，能氧化某些分子（維生素C和巰基）；

強(qiáng)還原劑，能還原幾種含鐵復(fù)合物，（細(xì)胞色素C和Fe2+-EDTA）。10/18/202330O2-·是兩種增毒途徑的啟動(dòng)物質(zhì)形成過氧化氫，然后形成羥基自由基(·OH)；產(chǎn)生過氧亞硝基[peroxynitrte（ONOO-)]，最終形成二氧化氮(·NO2)和碳酸鹽陰離子自由基(CO3-·)。10/18/20233110/18/202332產(chǎn)生O2-·的系統(tǒng)都可產(chǎn)生H2O2。許多酶通過直接轉(zhuǎn)移2個(gè)電子給氧而產(chǎn)生H2O2。

是一種弱氧化劑和弱還原劑，在缺乏過渡金屬離子時(shí)是相對穩(wěn)定的。能迅速與水混合，在機(jī)體迅速通過細(xì)胞膜擴(kuò)散并被處理為水分子。過氧化氫(H2O2)10/18/202333機(jī)體對抗H2O2的防御體系過氧化氫酶（catalase）；谷胱甘肽過氧化物酶（glutathioneperoxidase）；其他過氧化物酶。10/18/202334·OH是分子氧三電子還原的產(chǎn)物，是一種化學(xué)活性極強(qiáng)的自由基，能與任何生物分子起反應(yīng)?！H的半減期不到1μs，作用直徑很短（3nm）。羥基自由基(·OH)10/18/202335·OH主要來源于金屬催化的Haber-Weiss反應(yīng)或稱Fenton型Haber-Weiss反應(yīng)。Fe3+-絡(luò)合物能加快反應(yīng)速度。Fe3++O2-·O2+Fe2+(1)Fe2++H2O2Fe3++OH-+·OH(2)O2-·+H2O2O2+OH-+·OH(3)10/18/202336臭氧是一種有毒的氧化污染物。在污染的城市空氣中存在臭氧，同時(shí)也由科學(xué)儀器和某些光復(fù)印機(jī)中使用的強(qiáng)光源產(chǎn)生。臭氧可損害肺，能迅速氧化蛋白質(zhì)、DNA和脂質(zhì)。臭氧10/18/202337NO和NO2含奇數(shù)電子，屬自由基。氮的氧化物NO可能與O2-·反應(yīng)產(chǎn)生活性中間產(chǎn)物過氧亞硝基（ONOO-），損害許多生物分子，并能在酸性pH下降解，釋放出少量羥基自由基。10/18/202338ONOO-與CO2反應(yīng)產(chǎn)生亞硝基過氧碳酸鹽（ONOOCO-），它可自發(fā)地均裂為二氧化氮（·NO2）和碳酸陰離子自由基（CO3-·）。ONOO-及其以后的自由基形成代表著O2-·與NO的增毒機(jī)制。10/18/202339次氯酸（HOCl），強(qiáng)氧化劑，由活化的中性粒細(xì)胞形成。吞噬細(xì)胞胞漿中的含血紅素的酶（髓過氧化物酶）催化H2O2和氯離子形成HOCl。次氯酸H2O2+Cl-+H+HOCl+H2O10/18/202340HOCl可通過依賴或不依賴鐵的反應(yīng)而形成羥基自由基。HOCl+O2-··OH+Cl·+O2HOCl+Fe2+·OH+Cl·+Fe3+10/18/202341自由基的來源與類型10/18/202342自由基在生物體內(nèi)來源有二：一是細(xì)胞正常生理過程產(chǎn)生；二是化學(xué)毒物在體內(nèi)代謝過程產(chǎn)生。許多外來化合物可通過各種不同途徑產(chǎn)生自由基，但其中最主要的途徑是通過氧化還原反應(yīng)（redoxcycling）。它通過加入一個(gè)單電子使化學(xué)物還原為不穩(wěn)定的中間產(chǎn)物，隨后這個(gè)電子轉(zhuǎn)移給分子氧而形成超氧陰離子自由基(O2-·)，而中間產(chǎn)物則再生為原化學(xué)物。如：百草枯(PQ++)、阿霉素(DR)和硝化呋喃托英(NF)可從還原酶接受一個(gè)電子形成自由基。自由基形成10/18/202343自由基在腫瘤、輻射損傷、老化和某些疾病發(fā)生發(fā)展中的作用得到了進(jìn)一步的證實(shí)。自由基在體內(nèi)雖然不斷產(chǎn)生，但也不斷為機(jī)體的防御體系所清除。10/18/202344當(dāng)環(huán)境中的物理因素或外源化學(xué)物質(zhì)直接或間接誘導(dǎo)產(chǎn)生的大量自由基超過了機(jī)體的清除能力，或內(nèi)源性自由基產(chǎn)生和清除失去平衡，就會(huì)使機(jī)體處于氧化應(yīng)激（oxidativestress），進(jìn)而造成機(jī)體的損害。10/18/202345親核物的形成親核物的形成是毒物活化作用較少見的一種機(jī)制。例如：苦杏仁經(jīng)腸道β－糖苷酶催化形成氰化物；丙烯氰環(huán)氧化和隨后谷胱甘肽結(jié)合形成的氰化物；以及硝普鈉經(jīng)巰基誘導(dǎo)降解后形成氰化物，等。

10/18/202346親核物的形成是毒物活化作用較少見的一種機(jī)制。親核物的形成丙烯腈環(huán)氧化后和谷胱甘肽結(jié)合形成氰化物；硝普鈉(sodiummitroprusside)經(jīng)巰基誘導(dǎo)降解后形成氰化物；

CO是二鹵甲烷經(jīng)過氧化脫鹵的有毒代謝產(chǎn)物；硒化氫是由亞硒酸鹽與谷胱甘肽或其他巰基反應(yīng)形成的。10/18/202347氧化還原活性還原劑的形成除了上述那些機(jī)制外，還存在著一種特殊的產(chǎn)生氧化還原活性還原劑的機(jī)制。引起高鐵血紅蛋白的亞硝酸鹽，既可在小腸中由硝酸鹽經(jīng)細(xì)菌還原生成，也可由亞硝酸酯或硝酸酯與谷胱甘肽反應(yīng)而生成。還原性化合物如抗壞血酸等以及NADPH依賴性黃素酶等還原酶可使Cr6+還原為Cr5+。Cr5+反過來又可催化HO·生成。

10/18/202348硝酸鹽通過腸道細(xì)菌還原、亞硝酸酯或硝酸酯與谷胱甘肽反應(yīng)而形成亞硝酸鹽；氨苯砜(dapsone)羥胺和5-羥伯氨喹啉通過協(xié)同氧化作用而引起高鐵血紅蛋白的形成；還原劑如維生素C以及還原酶如NADPH依賴的黃素酶使Cr6+還原為Cr5+。氧化還原活性還原劑的形成10/18/202349解毒（1）無功能基團(tuán)毒物的解毒

一般情況下，苯和甲苯等不含功能基團(tuán)化學(xué)物的解毒分兩相首先，通常由細(xì)胞色素P—450將羧基和羥基等功能基團(tuán)引入分子中。隨后，通過轉(zhuǎn)移酶將內(nèi)源性酸如葡糖醛酸、硫酸或氨基酸結(jié)合到這些功能基團(tuán)上。除了某些例外，多數(shù)化合物的最終產(chǎn)物無反應(yīng)活性，是易于排泄的高度親水的有機(jī)酸。10/18/202350以兩相方式解毒。最常見的是通過細(xì)胞色素P-450酶將功能基團(tuán)引入到分子中，隨后發(fā)生結(jié)合反應(yīng)，形成失活的、高度親水的、易于排泄的有機(jī)酸。無功能基團(tuán)毒物的解毒10/18/202351（2）親電子劑的解毒

親電性毒物較為普遍的解毒方式是與親核劑谷胱苷肽結(jié)合。該結(jié)合反應(yīng)可以是自發(fā)的，也可由谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶催化。Ag+、Cd2+、Hg2+和CH3Hg+等金屬離子易與谷胱甘肽結(jié)合而解毒。親電子劑較為特殊的解毒機(jī)制是環(huán)氧化物和芳烴環(huán)氧化物被環(huán)氧化物水化酶催化分別生成二醇類及二氫二醇類化合物。其他的解毒方式還有，由DL-黃遞酶催化氫醌的雙電子還原反應(yīng)；醇脫氫酶催化α,β-不飽和醛還原成醇，或醛脫氫酶催化α,β-不飽和醛氧化成酸;金屬硫蛋白與有巰基反應(yīng)活性的金屬離子形成復(fù)合物；具有氧化-還原活性的亞鐵離子可為鐵蛋白結(jié)合解毒。解毒10/18/202352與谷胱甘肽（巰基親核物）結(jié)合，可自發(fā)地發(fā)生，也可由谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶催化。金屬離子與谷胱甘肽反應(yīng)并通過谷胱甘肽來解毒。親電物的解毒10/18/202353環(huán)氧化物水化酶催化的環(huán)氧化物與芳烴氧化物分別生物轉(zhuǎn)化為二醇類和二氫二醇類；羧基酯酶催化的有機(jī)磷酸酯殺蟲劑的水解。親電化學(xué)物解毒的特殊機(jī)制醌經(jīng)黃遞酶(DT)雙電子還原為氫醌；

α、β-不飽和醛由醇脫氫酶還原為醇、或由醛脫氫酶氧化為酸；具有巰基反應(yīng)活性的金屬離子由金屬硫蛋白形成復(fù)合物；氧化還原活性的二價(jià)鐵由鐵蛋白形成復(fù)合物。10/18/202354（3）

親核劑的解毒

親核劑一般通過親核性功能基團(tuán)的結(jié)合反應(yīng)進(jìn)行解毒。如羥基化合物與硫酸或葡糖醛酸結(jié)合，硫醇類與葡糖醛酸結(jié)合，胺類和肼類化合物被乙?；＿@些結(jié)合反應(yīng)可防止過氧化物酶催化親核劑生成自由基，也可防止酚類、氨基酚類、兒茶酚類以及氫醌類化合物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化形成親電性醌類及醌亞胺類化合物。消除硫醇類、胺類及肼類化合物的另一機(jī)制是含黃素單加氧酶催化的氧化反應(yīng)。乙醇等醇類化合物可通過醇脫氫酶或醛脫氫酶催化的反應(yīng)氧化成羧酸而被解毒。硫氰酸酶催化的氰化物生成硫氰酸是較特殊的親核劑解毒機(jī)制。

解毒10/18/202355羥化的化合物：硫酸、葡萄糖醛酸結(jié)合、偶爾通過甲基化作用；巰基化合物：甲基化或葡萄糖醛酸化；胺類和肼類：乙酰基化，防止由過氧化物酶催化的親核物轉(zhuǎn)變?yōu)樽杂苫?；酚、氨基酚、兒茶酚和氫醌：生物轉(zhuǎn)化為親電性的醌和醌亞胺。親核物的解毒通過在親核功能基團(tuán)上的結(jié)合反應(yīng)解毒。10/18/202356排除巰基化合物和肼類的另一個(gè)途徑是通過含黃素酶的單加氧酶類的氧化作用。醇類經(jīng)醇及醛脫氫酶氧化為羧酸而解毒；氰化物經(jīng)硫氰酸酶生物轉(zhuǎn)化而形成硫氰酸10/18/202357（4）

自由基的解毒

酶性抗氧化系統(tǒng)

aSOD：是一類含有不同輔基的金屬結(jié)合酶家族，如CuZn-SOD、Fe-SOD與Mn-SOD。它們在細(xì)胞內(nèi)定位變化很大，CuZnSOD存在多種臟器內(nèi)如肝臟、紅細(xì)胞，而Mn-SOD主要在線粒體。它的唯一生理功能是歧化超氧陰離子(O2-·)，生成H2O2和O2。

b

過氧化氫酶（CAT）：位于肝細(xì)胞和紅細(xì)胞內(nèi)過氧化小體中，其主要功能是將H2O2轉(zhuǎn)化為水。

c

GSH-Px（GPO）：在機(jī)體內(nèi)廣泛存在，能特異地催化谷胱苷肽對過氧化物的還原反應(yīng)，使過氧化物轉(zhuǎn)化為水或相應(yīng)的醇類?？勺钄嘀|(zhì)過氧化的鏈鎖反應(yīng)。

d谷胱苷肽還原酶（GR）：其分布同GSH-Px，主要功能是產(chǎn)生還原型的谷胱苷肽(GSH)，以保護(hù)機(jī)體解毒功能的執(zhí)行。

e心肌黃酶(DTdiaphorase):葡萄糖-6-磷酸脫氫酶。

解毒10/18/202358通過胞漿（Cu、Zn-SOD）和線粒體（Mn-SOD）中的SOD來實(shí)施。將O2-·轉(zhuǎn)變?yōu)镠OOH，被胞漿中含硒半胱氨酸的谷胱甘肽過氧化物酶（GPO）或過氧化物酶體系中的過氧化氫酶（CAT）還原為水。自由基的解毒O2-·的排除10/18/202359·OH的半衰期極短(10-9s)，沒有任何酶能排除·OH。排除其前體H2O2是惟一有效的手段?！H的排除10/18/202360谷胱甘肽排除自由基時(shí)，其自身被氧化，但可被谷胱甘肽還原酶所逆轉(zhuǎn)。10/18/202361（4）

自由基的解毒非酶性抗氧化系統(tǒng)

在生物體系中廣泛分布著許多小分子，它們能通過非酶促反應(yīng)而清除氧自由基。例如，維生素C、維生素E、GSH、尿酸、?；撬岷痛闻；撬岬?。

谷胱苷肽(GSH)參與GSH—Px的作用，使過氧化物還原為H2O和氧化型谷胱苷肽(GSSG)。有些有毒化學(xué)物可耗竭肝臟GSH而繼發(fā)脂質(zhì)過氧化，如丙烯腈、苯乙烯等。

維生素E它必須與膜結(jié)合才能發(fā)揮抗氧化作用。首先與氧自由基反應(yīng)，生成生育酚自由基，再由抗壞血酸—GSH氧化還原偶聯(lián)反應(yīng)而還原。它屬于“鏈斷裂”抗氧化劑，主要通過提供不穩(wěn)定的氧給過氧自由基和烷基自由基，從而防止脂質(zhì)過氧化。

解毒10/18/202362（5）蛋白毒素的解毒

胞內(nèi)或胞外的蛋白酶可能在毒性多肽的解毒中起作用。在蛇毒中發(fā)現(xiàn)的幾種毒素(如α,β-環(huán)蛇毒素，永良部海蛇毒素，磷酯酶)中含有分子內(nèi)二硫鍵，這些二硫鍵是其保持活性必不可少的。硫氧化還原蛋白可使上述幾種蛋白失活。硫氧化還原蛋白是一種可還原必需二硫鍵的內(nèi)源性二巰基蛋白。解毒10/18/202363共底物（cosubstractes）的消耗或細(xì)胞抗氧化劑，如谷胱甘肽、維生素C和α-維生素E的耗竭，導(dǎo)致解毒失效，終毒物的蓄積。解毒過程失效1．毒物可能使解毒過程失效解毒酶耗竭10/18/202364α-萘胺在肝被N-羥化并進(jìn)行葡萄糖醛酸結(jié)合，以葡糖苷酸式排泄到尿中。而在膀胱中，葡糖苷酸被水解，釋放的芳基羥胺經(jīng)質(zhì)子化過程和脫水過程轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂蟹磻?yīng)性的親電子芳基硝鋪離子。3.某些結(jié)合反應(yīng)可被逆轉(zhuǎn)ONOO-使Mn-SOD失效。2．具有反應(yīng)活性的毒物使解毒酶失活10/18/202365在自由基解毒過程中產(chǎn)生如谷胱甘肽自由基和谷胱甘肽二硫化物（圖4-5）。能與蛋白巰基形成混合二硫化物，而谷胱甘肽硫基自由基（GS·）在與硫醇鹽（GS-）反應(yīng)后形成谷胱甘肽二硫化物自由基陰離子（GSSG-·），它能使O2還原為O2-·4．解毒過程產(chǎn)生潛在的有害副產(chǎn)物10/18/202366第二節(jié)終毒物與靶分子的反應(yīng)實(shí)際上所有的內(nèi)源化合物都是毒物潛在的靶標(biāo)，然而毒理學(xué)上相關(guān)的靶標(biāo)是大分子，如核酸（特別是DNA）和蛋白質(zhì)。在小分子中，膜脂質(zhì)最為常見。內(nèi)源性分子作為一個(gè)靶分子必須具有合適的反應(yīng)性和（或）空間構(gòu)型，以容許終毒物發(fā)生共價(jià)或非共價(jià)反應(yīng)。為了發(fā)生這些反應(yīng)，靶分子必須接觸足夠高濃度的終毒物，因此，處于反應(yīng)活性化學(xué)物鄰近或接近它們形成部位的內(nèi)源性分子常常是靶分子?；钚源x