病理生理學(xué)設(shè)計(jì)性試驗(yàn)123

PAGEPAGE1 一、簡表項(xiàng)目名稱延胡索的鎮(zhèn)痛作用研究項(xiàng)目組主要成員∧不含申請(qǐng)者∨姓名學(xué)號(hào)專業(yè)年級(jí)所在院部項(xiàng)目中的分工簽字楊瑞奇20105578中西醫(yī)臨床1005班基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院主設(shè)計(jì)楊瑞奇二、立項(xiàng)依據(jù)（項(xiàng)目的意義、國內(nèi)外研究現(xiàn)狀分析）疼痛是一種因?qū)嶋H的或者潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺，常伴有不愉快的情緒或心血管和呼吸方面的變化。它既是機(jī)體的一種保護(hù)性反應(yīng)，提醒機(jī)體避開或處理傷害，同時(shí)也是疾病的一種癥狀，可使人感到痛苦。劇烈疼痛除反映在感覺上的痛苦和情緒上的不安外，且可導(dǎo)致生理功能紊亂，引起失眠，甚至誘發(fā)休克而危及生命。因此，臨床上適當(dāng)使用鎮(zhèn)痛藥以緩解劇痛并預(yù)防休克是必要的，在治療疾病和創(chuàng)傷救護(hù)中有重要意義。關(guān)于鎮(zhèn)痛藥的原理，目前資料認(rèn)為，中樞內(nèi)存在嗎啡受彩帶與內(nèi)啡肽能神經(jīng)原，通過嗎啡樣物質(zhì)的信息傳遞作用，將二者聯(lián)系在一起，共同組成體內(nèi)的“抗痛系統(tǒng)”，維持著正常痛閾，并使生理性抗痛機(jī)能。嗎啡等鎮(zhèn)痛藥，可能作為嗎啡受體的激動(dòng)劑，激動(dòng)該受體，通過多種環(huán)節(jié)，增加腦內(nèi)抗痛系統(tǒng)的功能，提高痛閾，減弱機(jī)體對(duì)內(nèi)外環(huán)境刺激的感受性，而呈現(xiàn)出鎮(zhèn)痛作用。臨床應(yīng)用的鎮(zhèn)痛藥主要有阿片生物堿類、人工合成類鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)痛中草藥西藥鎮(zhèn)痛藥是一類主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性地消除或緩解痛覺的藥物。此類藥鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)大，多用于各類劇痛，反復(fù)應(yīng)用易致成癮，又稱為麻醉性鎮(zhèn)痛藥（narcoticanalgesics）。典型的鎮(zhèn)痛藥為阿片生物堿類（嗎啡、可待因）與人工合成品（哌替啶、阿法羅定、芬太尼、美沙酮、噴他佐辛二氫埃托啡等）。嗎啡是阿片中的主要生物堿?？诜o藥首過消除明顯，生物利用度低。皮下、肌內(nèi)注射吸收較好。而這次討論研究的延胡索是中藥中臨床最常用的止痛中藥。延胡索的多種制劑均具有鎮(zhèn)痛作用，其主要成分為生物堿，其中以延胡索乙素，延胡索甲素，延胡索丑素為主。其中，延胡索乙素鎮(zhèn)痛作用最強(qiáng)，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度雖較嗎啡弱，但無成癮性，無呼吸抑制性、無便秘、停藥后無戒斷癥狀等副作用。與復(fù)方阿司匹林鎮(zhèn)痛作用相比，乙素的鎮(zhèn)痛作用較阿司匹林為優(yōu)，對(duì)鈍痛作用優(yōu)于銳痛。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)曾報(bào)道大鼠對(duì)乙素和丑素的鎮(zhèn)痛作用能產(chǎn)生耐受性，但是產(chǎn)生速度比嗎啡慢。初步認(rèn)為左旋四氫巴斯汀的鎮(zhèn)痛機(jī)制和腦內(nèi)阿片受體無關(guān)，不是麻醉性鎮(zhèn)痛劑；不抑制腦內(nèi)前列腺素生成物合成，不直接影響前列腺素的釋放，也不屬于消炎鎮(zhèn)痛藥。鎮(zhèn)痛機(jī)制可能主要與以下環(huán)節(jié)有關(guān)：一是抑制腦內(nèi)的多巴胺系統(tǒng)功能，阻斷腦內(nèi)D1受體，二是增加紋狀體亮氨酸腦啡肽含量。其左旋體l-THP又稱顱痛定,具有鎮(zhèn)痛作用。THP是新中國成立以來,用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)研究中醫(yī)藥獲得成功的第一個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)藥物,已列入國家藥典和大學(xué)藥理學(xué)教本。相較于嗎啡等藥物治療量可引起眩暈、惡心、嘔吐、便秘、呼吸抑制、尿少、排尿困難、但到壓力升高甚至膽絞痛、直立性低血壓和免疫抑制、情緒煩躁不安等，且阿片類藥物有交叉耐受性，表現(xiàn)身體依賴性，戒斷癥狀等。嗎啡用藥過量還可以引起急性中毒等后果嚴(yán)重的不良反應(yīng)。延胡索的鎮(zhèn)痛研究就顯得重要且不可替代。鎮(zhèn)痛作用：1.用電刺激小鼠尾巴法證明，延胡索粉有鎮(zhèn)痛作用，其效價(jià)為阿片的1/10，作用持續(xù)2小時(shí)。小鼠熱板法證明，延胡索甲素、丑素均有顯著的鎮(zhèn)痛作用。兔乙熱刺激法和電總和刺激法證明，iv乙素15-20mg/kg、丑素10-15mg/kg或甲素30-40mg/kg均有鎮(zhèn)痛作用。而以乙素、丑素為最強(qiáng)，甲素次之。大鼠sc乙素50mg/kg或丑素40mg/kg也具有與兔相似的鎮(zhèn)痛效力。而丙素對(duì)小鼠腹腔注射醋酸所致扭體反應(yīng)以及電刺激法等鎮(zhèn)痛試驗(yàn)亦有明顯的鎮(zhèn)痛作用，但較嗎啡弱。大鼠對(duì)乙素和丑素的鎮(zhèn)痛作用能產(chǎn)生耐受性，產(chǎn)生的速度比嗎啡慢1倍，并與嗎啡之間有交叉耐受性；實(shí)驗(yàn)還表明乙素未發(fā)現(xiàn)有成癮性。2.催眠、鎮(zhèn)靜與安定作用：經(jīng)兔、鼠、犬、猴等試驗(yàn)，較大劑量延胡索乙素有明顯的催眠作用。乙素能明顯降低小鼠自發(fā)活動(dòng)與被動(dòng)活動(dòng)，但不能消除其翻正反射，顯示無麻醉作用。乙素能對(duì)抗咖啡因和苯丙胺的中樞興奮作用，對(duì)抗戊四氨所致的驚厥，但對(duì)土的寧所致的驚厥可增敏。乙素對(duì)動(dòng)物的條件反射有選擇性的抑制作用。與氯丙嗪和利血平相似。丑素和癸素的鎮(zhèn)靜作用均較乙素弱，乙素的中樞作用原理為，對(duì)大腦皮層及皮層下的電活動(dòng)都能抑制，尤以皮層運(yùn)動(dòng)區(qū)較為敏感。但把藥液直按涂于皮層上或孤離皮層的實(shí)驗(yàn)中，均證明乙素不是直接影響皮層。把藥液注入腦室，大劑量時(shí)可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛及鎮(zhèn)靜作用，乙素能明顯的抑制刺激皮膚引起的驚醒反應(yīng)，并能阻斷網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)及下行性功能。這些都證明乙素對(duì)皮層下結(jié)構(gòu)有一定的選擇作用。乙素的作用部位廣泛，不象嗎啡作用部位專一，其鎮(zhèn)痛作用雖不如嗎啡強(qiáng)大，但有較好的鎮(zhèn)靜和安定效能。乙素的光學(xué)異構(gòu)體作用亦不同，左旋乙素有鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用，較大劑量對(duì)猴子有震顫表現(xiàn)；右旋體反而有短時(shí)興奮作用。左、右旋體都有增敏士的寧驚厥的作用，但以右旋體為明顯。乙素對(duì)犬有輕度的中樞性鎮(zhèn)吐作用，對(duì)大鼠有輕度的降溫作用。臨睡前服用延胡索乙素100-200mg，有助于入睡，沒有致幻致興奮，次日無頭昏、頭暈等不良反應(yīng)，作用安全，因此特別適用于防治夜間疼痛的疾病。3.對(duì)消化系統(tǒng)的作用：延胡索浸劑對(duì)豚鼠離體腸管（1：1000-1：10，000）呈興奮作用，但對(duì)兔及大鼠離體小腸無顯著作用。而乙索在1：2×10濃度時(shí)，能抑制兔離體腸管活動(dòng)，并能阻斷乙酰膽堿、氯化鋇及腦垂體后葉素和5一HT對(duì)腸肌的興奮作用。乙素對(duì)大鼠離體的胃和結(jié)腸，能對(duì)抗5-HT引起的收縮。但在整體動(dòng)物，如在巴甫洛夫小胃的犬做試驗(yàn)，乙素20-40mg/kg，對(duì)胃液分泌及胃酸無明顯影響，應(yīng)用大劑量（80mg/kg）時(shí)胃液的分泌才受到明顯抑制，胃液酸度及消化力亦有減弱。去氫延胡索甲素能保護(hù)因饑餓或藥物（考的松、利血平等）所產(chǎn)生的大鼠實(shí)驗(yàn)性潰瘍病，減少胃液分泌、胃酸及胃蛋白酶的量，在切斷迷走神經(jīng)后仍有抗分泌作用，可見對(duì)副交感神經(jīng)無阻斷作用。消旋體四氫巴馬汀對(duì)麻醉開胸犬iv后，LVSP，dp/dtmax及VcE±dp/dtmax等指標(biāo)均出現(xiàn)明顯的先興奮后抑制的雙向作用，另dl-四氫巴馬汀有抗失律失常作用。延胡索乙素胃腸道吸收迅速而完全，對(duì)內(nèi)臟疾病所致疼痛，神經(jīng)痛等就具有良好的緩解效果，因此延胡索制劑口服給藥，治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、慢性胃炎等，均有較好的療效。三、項(xiàng)目實(shí)施方案及實(shí)施計(jì)劃實(shí)施方案、實(shí)施辦法、具體實(shí)施計(jì)劃實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)驗(yàn)證延胡索的鎮(zhèn)痛的作用實(shí)驗(yàn)原理：腹膜有廣泛的感覺神經(jīng)分布，把醋酸等化學(xué)刺激物注入腹腔，可使小鼠很快產(chǎn)生疼痛反應(yīng)，表現(xiàn)為腹部兩側(cè)內(nèi)凹、軀體扭曲和后肢伸展，成為扭體反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：小白鼠十只實(shí)驗(yàn)器材：1ml注射器，1ml灌胃器，電子稱，鼠籠實(shí)驗(yàn)藥品：延胡索水煎液0.2ml/10g生理鹽水0.2ml/10g醋酸、苦味酸一組1-5號(hào)小白鼠用延胡索水煎液進(jìn)行灌胃，對(duì)照組6-10號(hào)用生理鹽水進(jìn)行灌胃，記錄給藥時(shí)間。給藥20min,各小鼠均腹腔注射醋酸0.2溶液，觀察20min內(nèi)各組出現(xiàn)扭體鼠數(shù)和扭體次數(shù)數(shù)據(jù)記錄組別藥物劑量扭體鼠數(shù)