醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：第二章 可溶性免疫分子-補(bǔ)體

第二章可溶性免疫分子-補(bǔ)體免疫識(shí)別自己，排除異己免疫識(shí)別、免疫防御、免疫監(jiān)視

第一節(jié)補(bǔ)體一、基本概念

(一)補(bǔ)體系統(tǒng)（complementsystem)

是由存在于人和動(dòng)物血清及組織液中的一組不耐熱經(jīng)活化后具有酶樣活性，可介導(dǎo)免疫和炎癥反應(yīng)的蛋白質(zhì)。(二)補(bǔ)體系統(tǒng)的組成及命名

1.補(bǔ)體系統(tǒng)組成（1）固有成分

C1(C1q，C1r，C1s)C4，C2；MBL、Ficolin、絲氨酸蛋白酶；

B、D、P因子；C3，C5-C9。（2）補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白

①可溶性調(diào)節(jié)因子：fH，fI；C1INH，S蛋白等。

②膜結(jié)合性調(diào)節(jié)分子：CD46,CD55,CD59。（3）受體成分

C1qR，CR1，CR2，CR3，CR4，CR5，C3aR.，C4aR，C5aR、C3eR、fH受體等。2.補(bǔ)體成分命名(1)固有成分：用C后加阿拉伯?dāng)?shù)字表示，如C1,C4,C2等。(2)其他成分：用英文大寫字母表示，如B因子、D因子、P因子、H因子等。(3)裂解片段：小片段用a表示,如C3a;大片段用b表示,如C3b。(4)酶活性成分：符號(hào)上劃一橫線,如C3bBb。

(5)滅活補(bǔ)體片段：符號(hào)前加i表示，如iC3b。(三)補(bǔ)體一般性質(zhì)1.主要產(chǎn)生細(xì)胞為肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。2.多數(shù)組分為糖蛋白。3.血清中各成分含量不等，C3含量最多，D因子最少。4.正常生理情況下，以非活化形式存在。5.性質(zhì)不穩(wěn)定，加熱56℃，30min失活。二、補(bǔ)體系統(tǒng)的五條激活途徑經(jīng)典途徑（classicalpathway）旁路途徑（alternativepathway）MBL途徑（MBLpathway）備解素途徑：蛋白酶解途徑：凝血、纖溶、激肽系統(tǒng)(一)

經(jīng)典（傳統(tǒng)）激活途徑1.激活劑Ag-Ab復(fù)合物(IgG、IgM)2.參與成分C1～C93.激活過程（三個(gè)階段）識(shí)別階段活化階段膜攻擊階段C1sC1由一個(gè)C1q、兩個(gè)C1r和兩個(gè)C1s分子的共同組成C1q(C1r-C1s)2C1qC1rC1分子的結(jié)構(gòu)C1q分子由6個(gè)花蕾狀亞單位組成。C端球狀結(jié)構(gòu)是與Ig結(jié)合部位.C1r起連接C1q和C1s的作用C1s分子是酶原，可被C1r激活成具有酯酶活性的C1s.活化的C1(C1s)作用于C4和C2，引起酶促連鎖反應(yīng)。(1)C1分子的結(jié)構(gòu)和功能N端C端1.識(shí)別階段C1脂酶形成Ag-Ab復(fù)合物

C1q

C1r活化

C1s活化2.活化階段C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶的形成SSSSC3aC3dC3bC3cC3轉(zhuǎn)化酶I因子補(bǔ)體結(jié)合至靶細(xì)胞或免疫復(fù)合物上C3的分子結(jié)構(gòu)及其功能C3bR3.膜攻擊階段：膜攻擊復(fù)合體（C5b6789n）形成

C5aC4b2b3b

C5

C5b+C6+C7

C5b67+C8

C5b678+C9

C5b6789n(膜攻擊復(fù)合體)

細(xì)胞裂解C9分子C9為單鏈結(jié)構(gòu),N端以親水性氨基酸為主，C端均以疏水性氨基酸為主。被活化后形成管狀結(jié)構(gòu)的多聚體，由10個(gè)以上的單體分子組成，可通過其疏水性的C末端插入細(xì)胞膜,導(dǎo)致細(xì)胞溶解。(二)旁路（替代）激活途徑

1.激活劑細(xì)菌、真菌、病毒感染細(xì)胞。2.參與成分B、D、P因子、C3、C5～C93、無需抗體激活即可激活補(bǔ)體，在感染早起或初次感染即可發(fā)揮防御作用。(三)MBL（甘露糖結(jié)合凝集素）激活途徑1.激活劑MBL(mannan-bindinglectin)

MBL或Ficolin2.MBL復(fù)合物MASP-1（MBL-associated

serineprotease-1）

MASP-2補(bǔ)體激活途徑經(jīng)典（傳統(tǒng)）途徑替代（旁路）途徑激活C5細(xì)胞裂解抗體依賴甘露糖凝集素途徑非抗體依賴激活C3形成C5轉(zhuǎn)化酶三種途徑的比較

經(jīng)典途徑MBL途徑旁路途徑參與的C1~C9C2~C9C3,C5~C9,B因子,補(bǔ)體部分D因子,P因子所需離子Ca2+,Mg2+Ca2+,Mg2+Mg2+C3轉(zhuǎn)化酶C4b2bC4b2bC3bBb作用參與特異性體液免疫的應(yīng)答階段參與非特異性免疫感染早期發(fā)揮作用參與非特異性免疫在感染早期發(fā)揮作用激活物質(zhì)Ag-Ab復(fù)合物MBP,CRPLPS,凝集素,抗體C5轉(zhuǎn)化酶C4b2b3bC4b2b3bC3bBb3b激活蛋白酶C1sMASPD因子三、補(bǔ)體的生物學(xué)功能主要包括MAC的生物生物效應(yīng)；活化補(bǔ)體片段的生物效應(yīng)。(一)溶解細(xì)胞及溶菌、溶解病毒的作用：MAC介導(dǎo)的細(xì)胞溶解效應(yīng)與CDC效應(yīng)生物學(xué)意義：1）參與宿主抗細(xì)菌、抗病毒與抗寄生蟲等防御機(jī)制2）參與機(jī)體抗腫瘤機(jī)制3）某些病理?xiàng)l件下引起自身細(xì)胞溶解，導(dǎo)致組織損傷與疾病（自身免疫病等）（二）補(bǔ)體對(duì)固有免疫的調(diào)節(jié)作用；1）調(diào)理作用：C3b、C4和iC3b2）炎癥介質(zhì)作用:C3a,C4a,C5a3）清除免疫復(fù)合物:

(1)免疫粘附（2）抑制IC形成或溶解已形成IC（三）補(bǔ)體對(duì)體液免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)作用：1）CR2-C3d調(diào)控B細(xì)胞激活與應(yīng)答2）CR2-C3d參與B細(xì)胞記憶的產(chǎn)生與維持3）CR2-C3d參與維持生發(fā)中心（四）補(bǔ)體對(duì)細(xì)胞免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)作用1）補(bǔ)體參與誘導(dǎo)T細(xì)胞免疫應(yīng)答2）補(bǔ)體參與T細(xì)胞應(yīng)答的消退四、補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白對(duì)補(bǔ)體激活途徑的調(diào)控作用

(一)針對(duì)C3轉(zhuǎn)化酶C4b2a的調(diào)節(jié)作用1、C1inh：抑制C1r/c1s和MASP活性，使之不能裂解C4和C2，阻斷C4b2a形成。2、補(bǔ)體受體1（CR1,CD35)：CR1與C4b結(jié)合，阻斷其與C2結(jié)合，是fI的輔因子，促進(jìn)fI對(duì)C4b的裂解作用3、C4結(jié)合蛋白：可溶，與C2競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合C4b，置換C4b2a中的C2a，滅活C4b2a；促進(jìn)fI對(duì)C4b的裂解作用4、MCP（CD46)：促進(jìn)fI介導(dǎo)的C4b裂解5、I因子：可溶，具SP活性，在fH,C4bp,CR1,MCP等的輔助下，將C4b裂解為C4c和C4d。6、DAF（CD55)：與C2競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合C4b，從而抑制C4b2a的形成并促進(jìn)其分解

四、補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白對(duì)補(bǔ)體激活途徑的調(diào)控作用（二）針對(duì)旁路途徑C3轉(zhuǎn)化酶C3bBb的調(diào)節(jié)作用1、抑制C3bBb形成及其活性1)、I因子：將C3b裂解為C3f和iC3b,后者進(jìn)一步裂解為C3dg，C3c和C3d，既阻斷C3bBb形成，又可抑制已形成C3bBb的活性2)、fH:與fB或Bb競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合C3b,阻斷C3bBb形成或使其解離，同時(shí)是fI的輔因子，促進(jìn)C3b的水解失活，抑制C3bBb酶活性3)、CR1:是C3b受體，fI的輔因子4)、MCP（CD46)：fI的輔因子，增強(qiáng)fI介導(dǎo)的C3b裂解2、穩(wěn)定C3bBb：fP四、補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白對(duì)補(bǔ)體激活途徑的調(diào)控作用（三）針對(duì)攻膜復(fù)合體的調(diào)節(jié)作用1、CD59:阻止C8、C9與C5b-7、C5b-8的結(jié)合，從而抑制MAC形成

2、HRF：抑制C9與C5b-8結(jié)合及C9聚合3、S蛋白（SP）：可與C5b67結(jié)合，妨礙其插入靶細(xì)胞脂質(zhì)雙層膜4、群集素：與C5b-7,C5b-8，C5b-9結(jié)合，抑制MAC組裝，與SP協(xié)同，使膜MAC釋放為可溶性MAC五、補(bǔ)體相關(guān)疾病以及干預(yù)策略(一）遺傳性補(bǔ)體缺陷與臨床:補(bǔ)體相關(guān)疾病以及干預(yù)策略1、經(jīng)典途徑成分缺陷：C1,C2,C42、旁路途徑成分缺陷：fD,fP3、凝集素途徑成分缺陷：MBL，MASP4、補(bǔ)體激活途徑共同成分缺陷：C3，C5-95、補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白及補(bǔ)體受體缺陷：C1INH，fH,fI,CR1,CR3,CD55,CD59補(bǔ)體相關(guān)疾病以及干預(yù)策略臨床表現(xiàn)：1、感染性疾?。?、免疫性疾病：SLE，盤狀狼瘡，腎小球腎炎或血管炎3、特殊的補(bǔ)體缺陷?。?）遺傳性血管神經(jīng)性水腫（HAE）：C1INH缺陷2）夜間陣發(fā)性血紅蛋白尿癥（PNH）：CD55,CD59缺乏補(bǔ)體相關(guān)疾病以及干預(yù)策略補(bǔ)體功能異常相關(guān)的主要臨床疾?。貉装Y性疾?。鹤陨砻庖卟　⑷苎约膊?、腎臟疾病、缺血-再灌注損傷、全身性炎癥反應(yīng)綜合征、年齡相關(guān)變性疾病（ＡＭＤ）、老年癡呆（AD）感染性疾病：病原體表達(dá)