uris-b術前膀胱灌注表柔比星治療非肌層浸潤性膀胱癌的臨床研究

uris-b術前膀胱灌注表柔比星治療非肌層浸潤性膀胱癌的臨床研究

turbt和環(huán)類藥物非肌層性膀胱癌（nmirc）占膀胱癌的80%以上。它可以通過陰道膀胱腫瘤切除術（tur、離子、激光等）有效治療nmirc，但與膀胱腫瘤相關的原位癌（cis）、小細胞癌和不典型增生的重新發(fā)現(xiàn)率較高。TURBt術后有10%~67%的患者在12個月內(nèi)復發(fā),24%~84%的患者5年內(nèi)復發(fā)。蒽環(huán)類抗腫瘤藥物(表柔比星,吡柔比星等)能被變異細胞選擇性吸收、染色細胞核,在膀胱鏡下呈橙紅色,可以顯著提高膀胱鏡下肉眼判斷膀胱CIS及微小病灶的準確率,因此有助于膀胱鏡下判斷膀胱CIS等病變。本研究旨在初步探討TURis-Bt聯(lián)合表柔比星術前膀胱灌注治療NMIUC的臨床療效,現(xiàn)報道如下。1材料和方法1.1年齡及病理鑒定本研究選取2008年9月至2012年1月濰坊市中醫(yī)院和上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院泌尿外科收治的NMIUC患者76例。其中,男性49例,女性27例;年齡45-81歲;腫瘤單發(fā)52例、多發(fā)24例;初發(fā)非肌層浸潤性膀胱移行上皮癌Ta14例、Tis13例、T19例;TURis-Bt(腫瘤切除后基底部組織活檢陰性)復發(fā)的非肌層浸潤性膀胱移行上皮癌Ta13例、Tis12例、T111例,病理證實為NMIUC(Ta~T1);反復肉眼血尿、尿脫落細胞學檢查明確或者高度懷疑膀胱腫瘤患者4例。將上述病人隨機分為兩組,觀察組41例、對照組35例,所有病例3個月內(nèi)均未行膀胱灌注治療。1.2腫瘤組織病理學檢查鹽酸表柔比星(法碼新,10mg/支,輝瑞投資有限公司生產(chǎn))膀胱灌注及膀胱鏡檢查:硬膜外麻醉或靜脈麻醉,將50mg表柔比星溶解于50mL5%葡萄糖注射液,觀察組術前置入導尿管徹底排空膀胱并將藥物灌注入,保留30min,生理鹽水徹底沖洗膀胱,膀胱鏡觀察腫瘤組織及周圍膀胱粘膜染色情況,NMIUC患者檢查后行TURis-Bt。采用Olympus等離子體切割系統(tǒng)(電切功率100-160W,電凝功率60-80W),從腫瘤表面向底部進行電切,直至見到膀胱壁肌纖維,再對腫瘤周圍約2cm膀胱粘膜切除,觀察組先將表柔比星橙染區(qū)域切除并送病理檢查;對照組行TURis-Bt術后取膀胱兩側(cè)壁、三角區(qū)各一塊及可疑區(qū)域膀胱粘膜組織隨機活檢。術后常規(guī)膀胱灌注方法:24小時內(nèi)即可表柔比星灌注1次,然后TURis-Bt術后隨后每周1次,連續(xù)8周;然后改為每月1次,共10次。對照組:TURis-Bt術后行常規(guī)灌注表柔比星。對比分析觀察組和對照組的CIS、非典型性增生及腺性膀胱炎等病變檢出率和腫瘤術后復發(fā)率。1.3術后因素及并發(fā)癥所有入選病例進行隨訪:灌注后第一年每3個月膀胱鏡檢查一次,第二年每6個月膀胱鏡檢查一次。若有可疑病變,立即活檢以明確有無腫瘤復發(fā);每次灌注前行血、尿常規(guī)檢查;ECG檢查每月一次;術后1月、3月、5月、8月、11月各復查肝、腎功能1次;記錄用藥期間出現(xiàn)的局部及全身反應。按照下列標準進行下尿路刺激癥狀的分級記錄:0級:無;1級:不需處理;2級:經(jīng)處理后可恢復;3級:反應較重,需終止治療。1.4術后隨訪及觀察指標自TURis-Bt術后起連續(xù)觀察2年,觀察期滿或觀察期間證實腫瘤復發(fā)即可終止研究,并在觀察表中詳細記錄。根據(jù)隨訪結果計算隨訪間期腫瘤復發(fā)率及不良反應發(fā)生率。隨訪間期是指手術至術后第1次膀胱鏡檢查組織學陽性的間隔。1.5統(tǒng)計方法所得數(shù)據(jù)采用SPSS17.0統(tǒng)計學軟件進行分析,組間率的比較采用x2檢驗,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。2結果2.1染色部位及其人類源組織cis的診斷結果觀察組:手術時間25-75min,平均43min,41例患者表柔比星膀胱灌注腫瘤均染色,瘤旁粘膜橙染56處,其中5例患者共7處病理證實為CIS(圖1),非典型性增生5處(圖2),腺性膀胱炎11處(圖3),病理陽性率41.1%(23/56)。染色部位及其膀胱腫瘤的病理診斷結果見表1。對照組:手術時間15-55min,平均38min,共隨機活檢膀胱粘膜127處,其中CIS1處、非典型性增生3處,腺性膀胱炎13處,其余為膀胱粘膜慢性炎癥,病理陽性率13.4%(17/127),與觀察組比較顯著降低,差異有顯著統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表2。2.2年前復發(fā)率比較觀察組失訪2例,隨訪滿2年者39例,其中6個月內(nèi)復發(fā)2例,18個月復發(fā)1例,24個月復發(fā)1例,2年內(nèi)復發(fā)率10.3%(4/39)。對照組34例隨訪滿2年,其中6個月復發(fā)4例,12個月內(nèi)復發(fā)2例,18個月復發(fā)3例,24個月復發(fā)3例,2年內(nèi)復發(fā)率35.3%(12/34),兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表3。所有復發(fā)病例均為多發(fā)性膀胱腫瘤患者,復發(fā)者均再次給予TURis-Bt手術治療,術前給予表柔比星膀胱灌注。2.3兩組陰血壓之比較兩組不良反應主要是膀胱局部毒性反應,包括膀胱刺激征(尿頻、尿急、尿痛)、血尿、發(fā)熱、下腹疼痛、尿道內(nèi)痛、排尿困難等。觀察組術后24小時內(nèi)表柔比星灌注時膀胱刺激征較對照組嚴重,6例出現(xiàn)膀胱刺激癥狀,給予吲哚美辛栓劑塞肛及口服托特羅定后緩解,其中有1例肉眼血尿,對癥治療3天后血尿自行緩解,其2級膀胱刺激癥狀發(fā)生率為15.4%(6/39);對照組3例出現(xiàn)輕度膀胱刺激癥狀,對癥治療后緩解,其2級膀胱刺激癥狀發(fā)生率為8.8%(3/34)。兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),表4。73例患者未發(fā)現(xiàn)明顯肝、腎功能損害及其他全身性不良反應。3表柔比星的臨床應用價值NMIUC經(jīng)TURis-Bt術治療后2年復發(fā)率達50%~70%,但RosenM等采用表柔比星膀胱內(nèi)灌注化療后膀胱癌的2年復發(fā)率為17.6%~25.0%,國內(nèi)學者陳學建等應用表柔比星術后灌注后膀胱腫瘤復發(fā)率在20%左右,復發(fā)原因包括膀胱粘膜腫瘤多中心生長、膀胱粘膜上皮持續(xù)接觸致癌物質(zhì)、手術未完全切除病灶致腫瘤殘留、術中腫瘤細胞脫落種植等。其中,30%~40%的復發(fā)患者伴有腫瘤惡性程度增加或浸潤能力增強。膀胱癌的復發(fā)除與腫瘤自身高危因素(瘤體大小、數(shù)目、病理分級等)有關外,還與形態(tài)較小的乳頭狀瘤、腫瘤微衛(wèi)星灶、原位癌以及非典型增生病變膀胱鏡檢的特異性較低有關,因為在膀胱鏡肉眼觀察大致正常的粘膜中存在著廣泛粘膜病變(非典型增生和CIS)。研究表明,膀胱粘膜滲透性較差,一些低分子物質(zhì)可通過被動彌散經(jīng)膀胱粘膜吸收,而相對分子量超過200的物質(zhì)則易保留在膀胱內(nèi);表柔比星是蒽環(huán)類抗生素中一種高分子量的化療藥物(相對分子量為579.98),不易被膀胱粘膜吸收,且表柔比星藥液顏色為橙紅色,可使膀胱內(nèi)腫瘤組織及病變粘膜橙染,增加了與正常粘膜的對比度,能夠提高對微小膀胱腫瘤及癌前病變的檢出率。表柔比星術前染色標識為TURis-Bt最大程度地切除病變組織進行創(chuàng)造了有利條件。表柔比星在對膀胱內(nèi)病變組織染色標記的同時,還能預防NMIUC的復發(fā),其機理為:①有效地殺滅膀胱內(nèi)殘留及種植的癌細胞能;②表柔比星灌注入膀胱后主要被粘膜吸收,很快進入粘膜固有層、淺肌層,對淺表性膀胱腫瘤有較好的預防復發(fā)作用。我們目前所用的表柔比星灌注濃度為1000mg/L,其濃度已經(jīng)遠遠超出膀胱腫瘤敏感濃度100mg/L,對于殺滅殘存癌細胞、預防腫瘤復發(fā)具有明顯效果。而且國內(nèi)已經(jīng)有學者通過電鏡等先進技術觀察到膀胱癌細胞在表柔比星作用下細胞凋亡的全過程?？梢姳砣岜刃窃谛g后灌注預防腫瘤復發(fā)的過程中也起到了積極的作用。表柔比星溶解液通常為注射用水或5%葡萄糖,而本研究中等離子切割系統(tǒng)沖洗液為表柔比星不易溶解的生理鹽水,沖洗時能減少藥物析出使肉眼更易于辨識橙染的病變粘膜,且生理鹽水沖洗還能效防止電切綜合征的發(fā)生。術前表柔比星膀胱灌注也有不足之處。其一,橙染區(qū)存在假陽性。研究證實表柔比星等蒽環(huán)類藥物也可被部分良性病損(如膀胱炎癥和上皮慢性增生等)輕度吸收染色,且術中為盡可能切除可疑組織而致使切除范圍擴大。因此,臨床工作中我們建議:①術前控制泌尿系感染,尿常規(guī)檢查正常后再行TURis-Bt;②術前一周內(nèi)減少下尿路有創(chuàng)操作。其二,TURis-Bt聯(lián)合表柔比星術前膀胱灌注治療僅能夠降低術后腫瘤復發(fā)率而不能避免,多發(fā)性的腫瘤復發(fā)率仍然高于單發(fā)患者,可能與腫瘤多中心生長、腫瘤惡性程度較高等有關。其三,術后灌注時副反應較多,其膀胱刺激癥狀較未灌注的患略多,可能與術中膀胱粘膜損傷后表柔比星溶液進入組織較多有關。表柔比星可透過電切術后破損粘膜下層血管進入血液,并刺激該處神經(jīng)組織,從而引起膀胱刺激癥狀;且表柔比星對有損傷的尿道粘膜刺激性相對膀胱粘膜更大,因此充分溶解藥物并通過導尿管進行灌注以減少刺激。表柔比星是蒽環(huán)類抗腫瘤藥阿霉素衍生物,抗腫瘤作用與阿霉素相似,心臟和骨髓毒性較低,利于在膀胱黏膜局部發(fā)揮作用,全身吸收少。本組中34例(46.6%)出現(xiàn)輕度的膀胱刺激癥狀,其他不良反應包括