肝癌的綜合治療 完整版

肝癌的治療原發(fā)性肝癌全球發(fā)病率全球共有780,000肝癌患者55%的肝癌患者在中國

在中國，肝癌是第二位的致死原因每年大約有30,000人死于肝癌肝癌的治療原則HCCPS0-2PS3-4血管侵犯Child-PughC無有全身狀況肝功能肝外轉(zhuǎn)移Child-PughA/B無有腫瘤數(shù)目·支持對癥治療·

支持對癥治療·

肝移植

·TACE·放療·分子靶向·系統(tǒng)化療·TACE·手術(shù)切除·放療·分子靶向·系統(tǒng)化療1個2、3個≥4個腫瘤大小≤3cm＞3cm治療選擇·TACE·手術(shù)切除+局部消融·肝移植·手術(shù)切除·局部消融≤3cm·肝移植·手術(shù)切除·TACE+消融·肝移植<5cm≥5cm肝切除肝移植消融治療肝動脈介入化療放射治療根治性治療系統(tǒng)治療局部姑息治療免疫和生物治療化療治療分子靶向治療支持治療手術(shù)切除是早期肝癌的首選治療措施原則

徹底性：完整切除腫瘤安全性：最大限度的保留正常肝組織

分類：

局部切除vs解剖性切除（精準(zhǔn)切除）常規(guī)手術(shù)vs微創(chuàng)手術(shù)（腹腔鏡，機器人）根治切除vs姑息切除肝癌切除術(shù)

切除率：20~30%

復(fù)發(fā)率：40%~80%五年生存率：13%～46%吳孟超，等（1996）胡以則，等（1997）彭淑墉，等（1998）湯釗猷，等（2006）

肝切除術(shù)的適應(yīng)癥全身狀況良好PS0-2病灶可切除肝臟儲備功能良好解剖性肝切除術(shù)（精準(zhǔn)肝切除）肝段或肝葉整塊切除預(yù)先阻斷擬切除部分的入肝血流根據(jù)缺血線實施切除減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移肝左外葉病變解剖第一肝門局部切除優(yōu)點：手術(shù)創(chuàng)傷小更多的肝組織得到保留缺點：術(shù)后復(fù)發(fā)率相對較高腫瘤位于Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ段距離腫瘤邊緣1cm進行局部切除腫瘤直徑19cm肝癌的微創(chuàng)手術(shù)治療腹腔鏡下肝癌切除術(shù)機器人輔助肝癌切除術(shù)肝癌的微創(chuàng)手術(shù)治療優(yōu)勢：創(chuàng)傷小，恢復(fù)快缺陷：對醫(yī)生技術(shù)要求高設(shè)備、耗材昂貴

Ⅰ、Ⅶ、Ⅷ病變處理困難

肝移植是肝癌最有效的治療措施早期肝癌：可治愈中晚期肝癌：存在復(fù)發(fā)風(fēng)險生存質(zhì)量提高生存時間延長

肝移植治療HCC理論基礎(chǔ)同時切除了硬化肝臟（80%的HCC合并肝硬化)HCC具多中心特性，切除全肝，降低復(fù)發(fā)率不再受肝儲備功能的限制圍手術(shù)期死亡率與肝切除術(shù)相仿術(shù)后生活質(zhì)量提高受供體來源的限制肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的危險因素腫瘤大小腫瘤數(shù)量微血管侵犯門靜脈或肝靜脈癌栓腫瘤類型及組織學(xué)分化程度淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移肝外轉(zhuǎn)移AFP米蘭標(biāo)準(zhǔn)：單個腫瘤直徑≤5cm；或多發(fā)腫瘤少于3個且最大直徑≤3cm；無大血管浸潤，無淋巴結(jié)或肝外轉(zhuǎn)移UCSF標(biāo)準(zhǔn)：單個腫瘤直徑≤6.5cm；或多發(fā)腫瘤數(shù)目≤3個且每個腫瘤直徑均≤4.5cm，所有腫瘤直徑總和≤8cm；無大血管浸潤，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)：單發(fā)腫瘤直徑≤9cm；或多發(fā)腫瘤≤3個，且最大腫瘤直徑≤5cm，全部腫瘤直徑總和≤9cm；無大血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移杭州標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤沒有大血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移；所有腫瘤直徑之和≤8cm，或腫瘤直徑之和>8cm但術(shù)前AFP≤400ng/ml且腫瘤組織學(xué)分級為高中分化Sametime肝癌肝移植的標(biāo)準(zhǔn)在供體短缺的情況下應(yīng)將器官優(yōu)先分配給預(yù)期術(shù)后復(fù)發(fā)率低、生存質(zhì)量高的患者熱消融治療通過微波或射頻，在腫瘤局部產(chǎn)生高溫使腫瘤凝固變性，達到治療肝癌的目的作者,年份n腫瘤大小5年生存率（%）Buscarinietal88≤3.5cm33Lencionietal.187Mean,2.8cm58Rautetal.194Mean,2.8cm54.4Machietal.65Mean,3.2cm39.9Tateishietal.319Mean,2.6cm54.3Cabassaetal.59Mean,3.1cm43.1Choietal.570Mean,2.59cm58對于不適于切除術(shù)或肝移植的早期肝癌患者，射頻消融術(shù)是一線治療方法早期肝癌患者行射頻消融術(shù)后的5年生存率北京大學(xué)人民醫(yī)院微波消融經(jīng)驗直徑≤3cm3-5cm＞5cm完全消融率100%92.3%86.7%復(fù)發(fā)率2.9%16.7%25.3%1年生存率78.5%2年生存率43.4%熱消融治療適應(yīng)癥單發(fā)腫瘤，最大徑≤5cm腫瘤數(shù)目≤3個，且最大直徑≤3cm無血管、膽管和鄰近器官侵犯以及遠處轉(zhuǎn)移肝功能分級為Child-PughA或B級熱消融治療的實施定位：確保消融有效的基礎(chǔ)超聲穿刺入路：根據(jù)病灶位置選擇經(jīng)皮穿刺腹腔鏡引導(dǎo)術(shù)中消融多點消融（直徑＞3cm）

消融前

消融后根治性治療方式的個體化選擇手術(shù)切除

療效確切，復(fù)發(fā)率低手術(shù)耐受性要求高肝移植

不受肝臟功能制約供體短缺局部消融治療

創(chuàng)傷小存在局部殘留風(fēng)險肝癌的綜合治療根治性治療為主輔以TACE

免疫治療化療放療分子靶向治療中藥治療肝癌的非手術(shù)治療系統(tǒng)治療局部治療免疫和生物治療化療治療分子靶向治療中醫(yī)中藥治療抗病毒治療肝動脈介入化療放射治療肝動脈介入治療TAE

肝動脈栓塞治療TACE

肝動脈栓塞化療TAC

肝動脈灌注化療TARE

肝動脈放射性微球栓塞治療適應(yīng)證禁忌證肝動脈化療失去手術(shù)機會的原發(fā)或繼發(fā)性肝癌肝功能較差或難以超選擇性插管者肝癌手術(shù)后復(fù)發(fā)或術(shù)后預(yù)防性肝動脈灌注化療肝功能嚴(yán)重障礙者大量腹水者全身情況衰竭者白細胞和血小板顯著減少者肝動脈栓塞肝腫瘤切除術(shù)前應(yīng)用，可使腫瘤縮小，利于切除。同時能明確病灶數(shù)目，控制轉(zhuǎn)移無肝腎功能嚴(yán)重障礙、無門靜脈主干完全阻塞、腫瘤占據(jù)率小于70%外科手術(shù)失敗或切除術(shù)后復(fù)發(fā)者控制疼痛，出血及動靜脈瘺肝癌切除術(shù)后的預(yù)防性肝動脈化療栓塞術(shù)肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)者肝功能嚴(yán)重障礙，屬Child-PughC級凝血機能嚴(yán)重減退，且無法糾正門靜脈高壓伴逆向血流以及門脈主干完全阻塞，側(cè)支血管形成少者（若肝功基本正?？刹捎贸x擇導(dǎo)管技術(shù)對腫瘤靶血管進行分次栓塞）感染，如肝膿腫全身已發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移，估計治療不能延長患者生存期全身情況衰竭者癌腫占全肝70%或以上者（若肝功能基本正常可采用少量碘油分次栓塞）肝動脈介入治療栓塞術(shù)后綜合征：持續(xù)5-7天發(fā)熱疼痛惡性、嘔吐穿刺部位出血白細胞降低肝功能損傷肝動脈介入治療的不良反應(yīng)TACE治療肝癌的局限性——局部病灶難以徹底處理VEGF是腫瘤新血管形成的主要介導(dǎo)因子腫瘤血管生成HIF-1aHIF-1b糖酵解存活/

細胞凋亡VEGF↑基因HRETACE后腫瘤缺氧誘導(dǎo)HIF－1的表達上調(diào)，在腫瘤浸潤的邊緣和包膜附近均可看到VEGF強表達,促使新生血管形成。TACE后VEGF水平顯著升高是腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的重要原因————TACE聯(lián)合索拉非尼有望延緩腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移索拉非尼VEGFR肝癌的放射治療20世紀(jì)90年代以前，HCC放療效果差20世紀(jì)90年代以來，HCC放療3年生存率25-30%

三維適形放療調(diào)強適形放療立體定向放療肝癌放療的適應(yīng)癥局限于肝內(nèi)HCC

放療聯(lián)合肝動脈介入治療，可以顯著提高有效率和生存率；HCC伴癌栓

放療可針對外科或介入治療后出現(xiàn)的癌栓以及原發(fā)灶的癌栓（包括下腔靜脈癌栓），可以延長患者生存期HCC伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

放療可顯著改善淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的HCC患者的生存期HCC腎上腺轉(zhuǎn)移放療可緩解腎上腺轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)的癥狀，但尚無證據(jù)說明放療可以延長生存期HCC骨轉(zhuǎn)移

放射治療的目標(biāo)為緩解癥狀從而提高患者生存質(zhì)量，但無證據(jù)說明能夠延長患者生存期ICC

放療可延長切除術(shù)后切緣陽性和不能切除的ICC患者的生存期放療前放療后6個月放療前放療后6個月急性期（放療期間）毒副反應(yīng)：

厭食、惡心、嘔吐，較嚴(yán)重的有上消化道出血急性肝功能損害：表現(xiàn)為膽紅素上升，血清ALT上升骨髓抑制放療的后期損傷:

主要是放射誘導(dǎo)的肝損傷（死亡率80%）

放療的副作用系統(tǒng)治療（全身治療）已經(jīng)發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移的晚期患者局部病變，但不適于手術(shù)、消融、TACE治療者局部治療失敗者彌漫性肝癌合并門靜脈主干或下腔靜脈癌栓分子靶向藥物治療針對癌癥和腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的關(guān)鍵大分子特異性阻斷癌癥和腫瘤細胞的信號傳導(dǎo)控制其基因表達和改變生物學(xué)行為強力阻止癌癥和腫瘤血管生成抑制腫瘤細胞的生長和增殖分子靶向治療策略表皮生長因子受體抑制劑新生血管生成抑制劑信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑基因治療細胞周期調(diào)控索拉非尼

SFDA批準(zhǔn)用于治療不能手術(shù)切除和遠處轉(zhuǎn)移的HCC

多靶點、多激酶抑制劑抑制血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)和血小板源性生長因子受體(PDGFR)阻斷腫瘤血管生成阻斷Raf/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路抑制腫瘤細胞增殖國際多中心研究（SHARP和Oriental）證實

與安慰劑相比，索拉非尼可顯著延長晚期肝癌患者的總體生存期分子靶向治療的副作用皮膚粘膜毒性胃腸道反應(yīng)（腹瀉）血壓升高肝功能損傷系統(tǒng)化療通過口服、肌肉或靜脈途徑給藥進行化療的方式單藥效果差，一般低于10%缺乏高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)主要用于晚期肝癌的姑息治療適應(yīng)證：合并有肝外轉(zhuǎn)移的晚期患者雖為局部病變，但不適合手術(shù)治療和肝動脈介入栓塞化療者，如肝臟彌漫性病變或肝血管變異合并門靜脈主干或下腔靜脈瘤栓者多次TACE后肝血管阻塞或介入治療后復(fù)發(fā)的患者單藥治療吉西他濱三氧化二砷聯(lián)合用藥

5-Fu，鉑類，阿霉素

常用化療方案免疫和生物治療細胞因子腫瘤疫苗免疫細胞其他細胞因子IL-2

促進T淋巴細胞增殖與分化，誘導(dǎo)具有細胞毒樣活力的殺傷細胞，誘導(dǎo)及增強殺傷性T細胞、單核細胞、巨噬細胞的活力

IFN-γ

促進抗腫瘤活性

疫苗治療

腫瘤疫苗：腫瘤疫苗來源于自體或異體腫瘤細胞或其粗提取物，帶有腫瘤特異性抗原(TSA)或腫瘤相關(guān)抗原(TAA)。通過激發(fā)特異性免疫功能來攻擊腫瘤細胞，克服腫瘤產(chǎn)物所引起的免疫抑制狀態(tài)，增強TAA的免疫原性，提高自身免疫力來消滅腫瘤基因疫苗：利用基因工程技術(shù)將編碼腫瘤特異性抗原的基因結(jié)合于表達載體上(重組病毒或質(zhì)粒DNA)，再將疫苗直接注入機體，借助載體本身和機體內(nèi)的基因表達系統(tǒng)表達出期望的抗原，從而誘導(dǎo)特異性的細胞免疫應(yīng)答

細胞免疫治療

采集人體自身免疫細胞，經(jīng)過體外培養(yǎng)，使其數(shù)量成千倍增多，靶向性殺傷功能增強，然后再回輸?shù)饺梭w來殺滅血液及組織中癌細胞

DC細胞治療

CIK細胞治療DC細胞治療DC細胞可以高表達MHC-Ⅰ類和MHC-Ⅱ類分子，MHC分子與其捕獲加工的腫瘤抗原結(jié)合，形成肽-MHC分子復(fù)合物，并遞呈給T細胞，從而啟動MHC-I類限制性CTL反應(yīng)和MHC-Ⅱ類限制性的CD4+Thl反應(yīng)。同時，DC還通過其高表達的共刺激分子提供T細胞活化所必須的第二信號，啟動了免疫應(yīng)答DC與T細胞結(jié)合可大量分泌IL-12、IL-18激活T細胞增殖，誘導(dǎo)CTL生成，主導(dǎo)Th1型免疫應(yīng)答，利于腫瘤清除；激活穿孔素P顆粒酶B和FasL/Fas介導(dǎo)的途徑增強NK細胞毒作用DC分泌趨化因子(CCK)專一趨化初始型T細胞促進T細胞聚集，增強了T細胞的激發(fā)。保持效應(yīng)T細胞在腫瘤部位長期存在，可能通過釋放某些抗血管生成物質(zhì)(如IL-12、IFN-γ)及前血管生成因子而影響腫瘤血管的形成。上述CCK進一步以正反饋旁分泌的方式活化DC，上調(diào)IL-12及CD80、CD86的表達；同時DC也直接向CD8+T細胞呈遞抗原肽，在活化的CD4+T細胞輔助下使CD8+T細胞活化，CD4+和CD8+T細胞還可以進一步通過分泌細胞因子或直接殺傷，增強機體抗腫瘤免疫應(yīng)答。

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