惡性腫瘤生物治療2

惡性腫瘤生物治療吳暉福建省腫瘤醫(yī)院腫瘤生物治療是應用生物大分子（細胞、核酸、蛋白質、肽）或調節(jié)生物反應的小分子化合物來治療腫瘤。作用機制包括干擾腫瘤生物學行為，如腫瘤生長、分化、凋亡、侵襲、轉移和血管生成等調節(jié)宿主的抗腫瘤免疫反應使細胞毒性物質集中于腫瘤組織生物治療范疇比免疫治療更為廣泛，免疫治療只是生物治療的一個分支。生物治療不僅能治療臨床可見腫瘤，而且能延長腫瘤患者的生存時間，改善預后。生物治療已成為繼手術、放療、化療后的第4種治療手段。分類

單克隆抗體，如C225作用于特定分子靶點的非細胞毒性小分子藥物，如吉非替尼細胞因子，如干擾素免疫效應細胞，如CIK細胞免疫刺激劑，如腫瘤細胞疫苗基因藥物和免疫毒素，如重組人P53腺病毒干細胞治療（造血干細胞和間充質干細胞）……分子靶向治療免疫效應細胞治療1.概述2.臨床應用3.存在問題腫瘤分子靶向治療定義是針對腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程的關鍵環(huán)節(jié)，從分子水平來阻斷或逆轉其惡性行為，從而抑制腫瘤細胞生長，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式。

分子靶向藥物與細胞毒藥物的區(qū)別細胞毒藥物作用集中在細胞分裂的關鍵環(huán)節(jié),能有效地殺滅快速增殖細胞，包括腫瘤細胞和正常細胞，故毒性大。而分子靶向藥物利用正常細胞很少或不表達腫瘤細胞特有的基因或基因表達產物（信號傳導蛋白、受體、細胞表面標志物），對其產生毒性，故毒性小。細胞毒性藥物往往要用到最大耐受量或劑量限制性毒性時才發(fā)揮較好療效。而分子靶向藥用的是理想的生物劑量，它永低于最大耐受量，這樣在沒有影響療效的情況下，減少毒副反應的產生。種類細胞信號傳導阻滯劑抗腫瘤血管生成治療針對淋巴細胞表面抗原的單抗凋亡激動劑M-TOR抑制劑結合型單抗多靶點藥物組蛋白脫乙酰基酶抑制劑……細胞信號傳導阻滯劑阻斷VEGF途徑

mTOR抑制劑針對淋巴細胞表面抗原的抗體——美羅華此藥物以極高度親和力與CD20結合通過CDC和ADCC作用介導細胞毒性誘導細胞內產生抗增殖、促凋亡信號并可提高化療敏感凋亡激動劑—蛋白酶體抑制劑單克隆抗體與毒素偶聯(lián)物

單克隆抗體與毒素構成的偶聯(lián)物又稱為免疫毒素(immunotoxin,IT)

免疫毒素通過特異性單克隆抗體與腫瘤細胞表面的相應靶抗原結合后，經內吞作用把免疫毒素帶入細胞內，毒素影響腫瘤細胞蛋白代謝，抑制細胞生長，殺傷腫瘤細胞。單抗單克隆抗體與放射性核素偶聯(lián)物單抗與放射性核素偶聯(lián)，以單抗與腫瘤細胞表面抗原特異性結合特性，單抗作為引導物，把核素引向腫瘤細胞，殺傷腫瘤細胞另一方面，由于放射性核素的射線照射有一定的射程，當偶聯(lián)物與腫瘤細胞結合后，對周圍細胞也有一定的照射作用，對一些沒有特異性抗原表達的細胞也有殺傷作用。單克隆抗體與藥物偶聯(lián)物單抗Mylotarg（美羅他格）:CD33單抗藥物偶聯(lián)物,與抗腫瘤抗生素偶聯(lián)，與髓性白血病細胞CD33抗原結合，而不會與非CD33陽性的細胞如淋巴細胞結合。主要用于治療急性髓性白血病多靶點藥物—索拉菲尼1.概述2.臨床應用3.存在問題近年NCCN指南中分子靶向治療藥物已廣泛用于多種惡性腫瘤治療。涉及病種：惡性淋巴瘤（NHL和HD）、多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、NSCLC、結直腸癌、胃癌、胃腸間質瘤、肝癌、胰腺癌、頭頸部腫瘤、甲狀腺癌、中樞神經系統(tǒng)腫瘤、腎癌、血管肉瘤、惡性纖維瘤、皮膚纖維肉瘤等16種惡性腫瘤。方法：單藥、2種靶向藥物聯(lián)合使用（如美羅華+阿侖單抗）、與化療聯(lián)合使用、與放療聯(lián)合使用適應癥：輔助、新輔助、復發(fā)轉移的晚期治療（一線或解救治療）、維持治療等2010NCCN指南關于結腸癌靶向治療可切除的TxNxM1輔助或新輔助治療可選擇含5-FU類方案±C225或帕尼單抗（KRAS野生型），也可以選擇含5-FU類方案±貝伐單抗有潛在可切除的肝/肺轉移的晚期患者治療可選擇含5-FU類方案±C225或帕尼單抗（KRAS野生型），也可以選擇含5-FU類方案±貝伐單抗FOLFOX輔助治療后12月內復發(fā)者可選擇FOLFIRI±C225或帕尼單抗（KRAS野生型），也可以選擇±貝伐單抗晚期或轉移患者起始或解救治療均可選擇化療±C225或帕尼單抗（KRAS野生型），或化療±貝伐單抗或單用C225或帕尼單抗（KRAS野生型）2010NCCN指南關于直腸癌靶向治療晚期或轉移患者起始或解救治療均可選擇化療±C225或帕尼單抗（KRAS野生型），或化療±貝劃單抗或單用C225或帕尼單抗（KRAS野生型）。2010NCCN指南關于NHL靶向治療美羅華可用于B細胞淋巴瘤，包括CLL/SLL、FL、粘膜相關性、大B、伯基特淋巴瘤、原發(fā)皮膚B細胞、艾滋病相關B細胞淋巴瘤（CD20+）放射免疫治療：FL（一線或二線）、原發(fā)皮膚B細胞淋巴瘤（二線）阿倫單抗：CLL/SLL、外周T（二線）萬珂:皮膚菌樣霉菌病、套細胞淋巴瘤（二線）、外周T（二線）雷利度胺：套細胞淋巴瘤（二線）、大B（二線）沙利度胺：套細胞淋巴瘤（二線）Temsirolimus:套細胞淋巴瘤（二線）2009年中國版NCCN指南關于乳腺癌靶向治療曲妥珠單抗±化療可用于HER-2陽性乳腺癌的新輔助、輔助、復發(fā)轉移患者的治療曲妥珠單抗耐藥者可選擇拉帕替尼+卡培他賓2010年NCCN指南關于GISG靶向治療格列衛(wèi)可用于新輔助治療和不可手術、復發(fā)轉移患者的一線治療索坦可作為復發(fā)進展者或不能耐受格列衛(wèi)患者的解救治療2009年NCCN指南關于HER-2陽性乳腺癌靶向治療侵潤性乳腺癌輔助治療：曲妥珠單抗可與化療、放療、內分泌同時使用，推薦使用時間1年。復發(fā)轉移的侵潤性乳腺癌治療：可選擇曲妥珠單抗±化療，若已用過曲妥珠單抗，則可選擇拉帕替尼+化療。炎性乳癌：可用含曲妥珠單抗的方案行新輔助化療（不與蒽環(huán)類同時使用），術后繼續(xù)曲妥珠單抗治療，推薦總療程1年。原發(fā)腦惡性腫瘤復發(fā)患者：貝伐單抗±化療是一種治療選擇原發(fā)CNS淋巴瘤，首次治療可選擇美羅華單藥，復發(fā)進展者可選擇美羅華±替莫唑胺曲妥珠單抗為轉移或局部晚期患者的一個治療選擇頭頸鱗癌一類推薦C225+同步放療C225+化療為復發(fā)、不可切除、轉移的鼻咽癌聯(lián)合治療方案可選擇之一，C225亦可單藥使用萬坷、沙利度胺、雷利度胺為一線誘導治療、維持治療及解救治療的重要藥物結節(jié)性淋巴細胞為主型HDIB、IIB、III\IV期可選擇美羅華±化療±累及野放療甲狀腺髓樣癌可考慮用小分子酪氨酸激酶抑制劑索拉菲尼為不可切除肝癌Child分級A或B患者的治療選擇局部晚期或轉移胰腺癌一般情況好者可選擇吉西他濱+厄羅替尼1.概述2.臨床應用3.存在問題療效預測檢測某些特定基因狀態(tài)可預測療效，如：（1）KIT基因突變狀態(tài)可預測格列衛(wèi)或索坦治療胃腸間質瘤療效（2）KRAS突變狀態(tài)可預測抗EGFR單抗治療結直腸癌療效（3）EGFR突變狀態(tài)可預測EGFR小分子酪氨酸激酶抑制劑治療NSCLC的療效格列衛(wèi)400mg/d對KIT11突變人群療效優(yōu)于KIT9突變者

對于KIT9突變者800mg/d療效優(yōu)于400mg/d

索坦對于KIT9突變或野生型KIT者療效較好KRAS突變愛必妥顯著提高KRAS野生型結直腸癌患者客觀緩解率并降低疾病進展風險

-60-40-20020406080疾病進展風險(%)客觀有效率(%)-32%65%37%-43%CRYSTAL(KRAS野生型)OPUS(KRAS野生型)目前大部分靶向治療藥物無明確預測療效的生物標記物，如抗血管生成藥同一種生物標記物對同一種靶向治療藥物治療不同腫瘤的預測意義不同，如KRAS突變狀態(tài)可預測C225治療結直腸癌療效，但不能預測C225治療NSCLC療效耐藥問題分子靶向藥物同樣存在耐藥問題。一種靶向藥物耐藥后可考慮增加藥物劑量、選擇作用機制不同的靶向藥物。格列衛(wèi)治療胃腸間質瘤原發(fā)耐藥15%，治療2-2.5年50%以上因繼發(fā)耐藥而進展，對于這部分患者可考慮增加劑量到600-800mg/d或改為索坦，但仍無效，處理？曲妥珠單抗治療HERB2陽性晚期乳腺癌TTP在4-6月，進展或發(fā)生腦轉移者可考慮聯(lián)用小分子酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼，或改為拉帕替尼加化療，再進展處理？美羅華治療B細胞淋巴瘤無效或復發(fā)進展后可選擇放射免疫偶聯(lián)物或新一代抗CD20單抗。如結直腸癌C225原發(fā)或繼發(fā)耐藥，可選擇貝伐單抗?！熜гu價臨床獲益率PET-CTCT的腫瘤密度MRI的功能成像……FDC-PET以檢測腫瘤組織的代謝改變?yōu)榛A,利用腫瘤組織代謝旺盛的特點而與周圍組織區(qū)分顯像常可及時反映MTT治療的有效性,對早期療效的評價具有較高的敏感性,通常比CT提早數(shù)周發(fā)現(xiàn)治療起效,及時發(fā)現(xiàn)無效病例與遠期療效明顯相關可以防止低估格列衛(wèi)療效導致不當停藥缺點:檢查費用貴,存在假陽性和假陰性Choi標準CR:所有可測量病灶和不可測量病灶消失,無新病灶PR:CT提示所有可測量病灶最長徑之和縮小10%或腫瘤密度下降15%S:不符合CR、PR、PDPD:CT提示可測量病灶最長徑之和增加10%,并且HU改變不符合PR標準;出現(xiàn)新病灶;瘤內新生結節(jié)或已存在的瘤內結節(jié)體積增加Choi標準與RECIST標準比較能夠更早期、更敏感地評估格列衛(wèi)的療效,與FDG-PET有非常好的一致性更有效地預測患者的總體生存和無進展生存等生存指標因此目前認為格列衛(wèi)的治療胃腸間質瘤緩解最佳標準除了應當包括腫瘤大小或疾病穩(wěn)定外,還應當包括腫瘤密度的下降(CT上常反應腫瘤發(fā)生壞死、囊性、黏液變性)和代謝活性的改變Choi標準或RECIST標準判定有效和無效與TTP相關性Choi標準RECIST標準如何提高療效目前分子靶向治療療效尚不理想，部分單用效果欠佳，如單用貝伐單抗有效率低，現(xiàn)常用方法為：與化療、放療聯(lián)合；靶向藥物聯(lián)合等。如：在RCHOP基礎上聯(lián)合抗CD22單抗治療IPI≥3分者5年生存率從40%提高到60%左右?？笻ERB2單抗對HERB2陽性乳腺癌單用有效率25-35%,與化療連用可提高到70%左右。貝伐單抗常與化療聯(lián)合用于治療惡性腫瘤。但最佳聯(lián)合方法尚不清楚，序貫或同時？前后順序？分子靶向治療免疫效應細胞治療理想的免疫治療模式必須能誘導大量有效的抗腫瘤特異性T細胞反應；

必須能夠使T細胞跨越單核－吞噬細胞系統(tǒng)屏障進入腫瘤區(qū)域；必須使進入腫瘤區(qū)域的T細胞保持抗癌活性；必須維持持久有效的免疫反應細胞免疫療法是指轉輸具有生物活性的效應細胞，誘導機體產生特異性或非特異性的免疫應答，從而用于治療病毒相關性疾病和腫瘤的免疫學治療方法。目的是提高腫瘤抗原免疫原性，激發(fā)和增強機體抗腫瘤免疫應答，提高腫瘤對抗瘤免疫效應的敏感性，在體內外誘生腫瘤特異性效應細胞和分子等。細胞因子激活的殺傷細胞（CIK）是將人外周血單個核細胞經體外用多種細胞因子共同刺激培養(yǎng)所獲得的免疫細胞。由于同時表達CD3和CD56分子，故又稱為NK樣T細胞。CIK細胞兼具有T淋巴細胞強大的抗瘤活性和NK細胞的非MHC限制性殺瘤特點，其抗腫瘤活性遠大于LAK和TIL。因此被認為是新一代腫瘤過繼細胞免疫治療的首選方案。刺激因子除了抗CD3單抗、IL-2外，還需用IFN-γ和IL-1α等細胞因子。CIK細胞的殺瘤特點1、增殖速度快

CIK細胞中的效應細胞CD3+CD5