第6章 實(shí)驗(yàn)性研究

Page1第6章實(shí)驗(yàn)性研究Chapter6ExperimentalStudy

page2Contents概述臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)和社區(qū)試驗(yàn)優(yōu)缺點(diǎn)和注意的問(wèn)題Page3第1節(jié)概述Section1Introduction

page4引言實(shí)驗(yàn)性研究（experimentalstudy）又稱(chēng)實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)（experimentalepidemiology）、流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)（epidemiologicalexperiment），是通過(guò)比較給予干預(yù)措施后的試驗(yàn)組人群與對(duì)照組人群的結(jié)局，判斷干預(yù)措施效果的一種前瞻性研究方法，因此又稱(chēng)干預(yù)研究（interventionstudy）實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)常用的研究方法1.臨床試驗(yàn)2.現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)3.社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)

page5一、定義第一節(jié)概述實(shí)驗(yàn)性研究指將研究人群隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組（隨機(jī)性），研究者對(duì)試驗(yàn)組人群施加某種干預(yù)措施（主動(dòng)性），而不給對(duì)照組人群施加該措施，隨訪并比較兩組人群的發(fā)?。ㄋ劳觯┣闆r或健康狀況有無(wú)差別，從而判斷干預(yù)措施效果的一種前瞻性研究方法

page6實(shí)驗(yàn)性研究原理示意圖目標(biāo)人群樣本結(jié)局事件發(fā)生結(jié)局事件不發(fā)生結(jié)局事件發(fā)生結(jié)局事件不發(fā)生隨訪觀察試驗(yàn)組(干預(yù)措施)對(duì)照組(對(duì)照措施)隨機(jī)分組abcd人數(shù)發(fā)生率第一節(jié)概述

page7二、基本特點(diǎn)1.隨機(jī)分組（與觀察性研究的不同點(diǎn)之一）采用隨機(jī)方法將研究對(duì)象分配到試驗(yàn)組和對(duì)照組，保證每個(gè)個(gè)體都有同等機(jī)會(huì)被分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M，目的是控制偏倚和混雜2.設(shè)置平行(均衡可比)的對(duì)照組除處理因素不同之外，其他條件盡可能相同3.有人為施加的干預(yù)措施（與觀察性研究的不同點(diǎn)之二）4.屬于前瞻性研究（與隊(duì)列研究的相同點(diǎn)）干預(yù)在前，效應(yīng)在后第一節(jié)概述

page8類(lèi)實(shí)驗(yàn)（quasi-experiment）概念一個(gè)完整的實(shí)驗(yàn)性研究應(yīng)具備四個(gè)基本特點(diǎn)（設(shè)立對(duì)照、隨機(jī)分組、人為干預(yù)、前瞻追蹤）。如果一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究缺少其中一個(gè)或幾個(gè)特征，這種實(shí)驗(yàn)稱(chēng)為類(lèi)實(shí)驗(yàn)實(shí)際研究中的類(lèi)實(shí)驗(yàn)多指受條件所限不能隨機(jī)分組或不能設(shè)立平行對(duì)照時(shí)進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)研究第一節(jié)概述

page9三、主要類(lèi)型1.臨床試驗(yàn)（clinicaltrial）以病人為研究對(duì)象，用于評(píng)價(jià)藥物或治療方案的療效和安全性2.現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)（fieldtrial）研究對(duì)象：尚未患病者（接受干預(yù)基本單位-個(gè)人）隨機(jī)分組常用于評(píng)價(jià)疾病預(yù)防措施的效果

3.社區(qū)試驗(yàn)（communitytrial）研究對(duì)象：尚未患病人群（接受干預(yù)基本單位-人群）常用于評(píng)價(jià)不易落實(shí)到個(gè)體的干預(yù)措施的效果第一節(jié)概述

page10第一節(jié)概述四、主要用途1.驗(yàn)證假設(shè)通過(guò)干預(yù)試驗(yàn)減少危險(xiǎn)因素的暴露水平，驗(yàn)證危險(xiǎn)因素或疾病流行因素的致病作用從預(yù)防醫(yī)學(xué)的角度進(jìn)行驗(yàn)證用于鑒定暴露因素，如粉塵、化學(xué)物質(zhì)、放射線等的有害作用

page11第一節(jié)概述四、主要用途(cont.)2.評(píng)價(jià)疾病防治效果評(píng)價(jià)預(yù)防性措施疫苗接種預(yù)防傳染病飲食調(diào)節(jié)、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)等綜合措施預(yù)防心血管疾病的效果評(píng)價(jià)治療措施的效果評(píng)價(jià)某種康復(fù)措施或綜合康復(fù)措施的效果

page12五、優(yōu)點(diǎn)與局限性(一)優(yōu)點(diǎn)1.按照隨機(jī)化的方法，將研究對(duì)象分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，提高了可比性，能較好的控制研究中的偏倚和混雜2.為前瞻性研究，研究因素事先設(shè)計(jì)，結(jié)局變量和測(cè)量方法事先規(guī)定，通過(guò)隨訪將每個(gè)對(duì)象的干預(yù)過(guò)程和結(jié)局自始至終觀察到底，通過(guò)和對(duì)照組比較，最終的論證強(qiáng)度高3.有助于了解疾病的自然史，并且可以獲得一種干預(yù)和多個(gè)結(jié)局的關(guān)系第一節(jié)概述

page13五、優(yōu)缺與局限性(二)局限性1.整個(gè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施條件要求高、控制嚴(yán)、難度大，在實(shí)際工作中有時(shí)難以做到2.受干預(yù)措施適用范圍的約束，所選擇的研究對(duì)象代表性不夠，以至?xí)煌潭鹊挠绊憣?shí)驗(yàn)結(jié)果推論到總體3.研究人群數(shù)量大，隨訪時(shí)間長(zhǎng)，因此依從性不易做得很好，影響實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的評(píng)價(jià)4.由于研究因素是研究者為實(shí)現(xiàn)研究目的而施加于研究對(duì)象，故容易涉及倫理道德問(wèn)題第一節(jié)概述Page14第2節(jié)臨床試驗(yàn)Section2ClinicalTrial

page15一、概念和目的1.概念臨床試驗(yàn)是以病人為研究對(duì)象，按照隨機(jī)的原則將研究對(duì)象分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組給予某種治療措施，對(duì)照組不給該措施或給予安慰劑，經(jīng)過(guò)隨訪觀察后評(píng)價(jià)該措施產(chǎn)生的效應(yīng)2.目的1)對(duì)新藥進(jìn)行研究2)對(duì)目前臨床上應(yīng)用的藥物或治療方案進(jìn)行評(píng)價(jià)，從中找出一種最有效的藥物或治療方案第二節(jié)臨床試驗(yàn)

page16二、適用范圍1.治療研究新藥臨床試驗(yàn)2.診斷研究評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)的真實(shí)性、可靠性和應(yīng)用價(jià)值3.篩檢研究評(píng)價(jià)篩檢試驗(yàn)的真實(shí)性、可靠性和實(shí)用性4.預(yù)后研究評(píng)價(jià)影響疾病預(yù)后的因素5.病因研究針對(duì)疾病危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)研究第二節(jié)臨床試驗(yàn)

page17第二節(jié)臨床試驗(yàn)新藥臨床試驗(yàn)分期新藥臨床試驗(yàn)I期臨床試驗(yàn)II期臨床試驗(yàn)III期臨床試驗(yàn)IV期臨床試驗(yàn)新藥上市前新藥上市后

page18第二節(jié)臨床試驗(yàn)新藥臨床試驗(yàn)分期（cont.）I期臨床試驗(yàn)樣本量：10～30例病人（志愿者）臨床藥理學(xué)和人體安全性評(píng)價(jià)觀察人體對(duì)藥物的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)確定安全劑量范圍，觀察藥物的副作用等為制定給藥方案提供依據(jù)

page19第二節(jié)臨床試驗(yàn)新藥臨床試驗(yàn)分期（cont.）II期臨床試驗(yàn)樣本量：100～300例病人隨機(jī)對(duì)照盲法試驗(yàn)（RCT）評(píng)價(jià)藥物的有效性、適應(yīng)證和不良反應(yīng)推薦臨床用藥劑量

page20第二節(jié)臨床試驗(yàn)新藥臨床試驗(yàn)分期（cont.）III期臨床試驗(yàn)多中心（3個(gè)以上研究中心）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)樣本量：1000～3000病人進(jìn)一步確定有效性、適應(yīng)證、藥物間的相互作用、監(jiān)測(cè)副作用、同標(biāo)準(zhǔn)療法比較

page21第二節(jié)臨床試驗(yàn)新藥臨床試驗(yàn)分期（cont.）IV期臨床試驗(yàn)新藥被批準(zhǔn)上市后開(kāi)展的進(jìn)一步研究開(kāi)放試驗(yàn)（非盲法試驗(yàn)）或隊(duì)列研究監(jiān)測(cè)、觀察不同人群用藥效果、藥物的新的適應(yīng)證、藥物間的相互配伍及療效觀察藥物的遠(yuǎn)期或罕見(jiàn)的不良反應(yīng)

page22三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的三要素研究因素研究對(duì)象效應(yīng)指標(biāo)第二節(jié)臨床試驗(yàn)

page23三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的三要素

(一)研究因素（factor）第二節(jié)臨床試驗(yàn)1.概念研究者根據(jù)研究目的施加給研究對(duì)象的各種干預(yù)措施治療手段（藥物、手術(shù)方法等）2.要求在臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中保持研究因素的標(biāo)準(zhǔn)化研究因素標(biāo)準(zhǔn)化：指構(gòu)成研究因素的各組分均應(yīng)有明確的規(guī)定，并且在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中保持不變

page24三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的三要素

(二)研究對(duì)象（subject）第二節(jié)臨床試驗(yàn)概念由研究目的所決定的具有某種特征的個(gè)體所組成的研究人群代表性足夠的樣本量

page25三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的三要素

(二)研究對(duì)象（subject）第二節(jié)臨床試驗(yàn)1.選擇研究對(duì)象的原則1)確定診斷標(biāo)準(zhǔn)2)有明確的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，以確保試驗(yàn)組和對(duì)照組的可比性3)入選的研究對(duì)象應(yīng)能從試驗(yàn)中受益4)選擇癥狀和體征明顯的病人作為研究對(duì)象5)選擇依從性好的研究對(duì)象6)不選擇老年人、兒童和孕婦作為研究對(duì)象

page26第二節(jié)臨床試驗(yàn)2.樣本含量1.決定樣本量大小的因素(1)試驗(yàn)組和對(duì)照組結(jié)局事件比較指標(biāo)的數(shù)值差異(容許誤差)差異越小，所需的樣本量越大(2)計(jì)數(shù)資料頻率指標(biāo)(P)越低，所需樣本量越大(3)檢驗(yàn)的顯著水平α和檢驗(yàn)效能1-βα越小，所需樣本量越大1-β越小，所需樣本量越小(4)單側(cè)檢驗(yàn)或雙側(cè)檢驗(yàn)單側(cè)檢驗(yàn)所需樣本量小，雙側(cè)檢驗(yàn)所需樣本量大三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的三要素

(二)研究對(duì)象cont.

page27三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的三要素

(三)效應(yīng)指標(biāo)（effect）第二節(jié)臨床試驗(yàn)1.選擇定量或客觀指標(biāo)測(cè)量和化驗(yàn)結(jié)果，如ECG、血管造影、生化指標(biāo)等2.選擇靈敏度高的指標(biāo)靈敏度高的指標(biāo)顯示處理因素的效應(yīng)好3.選擇特異性高的指標(biāo)特異性高的指標(biāo)能更好地鑒別非患者4.選擇經(jīng)濟(jì)可行的指標(biāo)簡(jiǎn)便、價(jià)廉

page28四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則第二節(jié)臨床試驗(yàn)隨機(jī)對(duì)照重復(fù)均衡盲法

page29四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則

(一)隨機(jī)化原則第二節(jié)臨床試驗(yàn)1.意義提高組間的均衡性，使研究結(jié)果具有可比性2.種類(lèi)1)隨機(jī)抽樣2)隨機(jī)分組3.隨機(jī)分組方法1)簡(jiǎn)單隨機(jī)分組2)區(qū)組隨機(jī)分組3)分層隨機(jī)分組

page30某醫(yī)生為研究某降血脂新藥的臨床療效，按統(tǒng)一納入標(biāo)準(zhǔn)選擇了120例患者問(wèn)題如何采用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)方法（簡(jiǎn)單隨機(jī)法）將120例患者等分為4組例

page31簡(jiǎn)單隨機(jī)分組方法編號(hào)（從1開(kāi)始至最大值）原始編號(hào)

123…119120隨機(jī)數(shù)字表任意位置開(kāi)始讀取三位數(shù)的隨機(jī)數(shù)隨機(jī)數(shù)

260873373…220634全部隨機(jī)數(shù)從小到大編序號(hào)序號(hào)

2410639…1675按序號(hào)分組（1-30為甲組…..）分組結(jié)果甲丁乙…甲丙

page32四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則

(二)對(duì)照原則第二節(jié)臨床試驗(yàn)意義減少或消除非處理因素對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的干擾1.影響臨床試驗(yàn)效應(yīng)的主要因素1)不能預(yù)知的結(jié)局2)霍桑效應(yīng)研究對(duì)象對(duì)有名望的醫(yī)生施加的干預(yù)措施產(chǎn)生正面效應(yīng)，而對(duì)不信任的醫(yī)生產(chǎn)生負(fù)面效應(yīng)3)安慰劑效應(yīng)4)潛在的未知因素

page33四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則

(二)對(duì)照原則cont.第二節(jié)臨床試驗(yàn)2.對(duì)照形式(1)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照（陽(yáng)性對(duì)照）試驗(yàn)組：新藥對(duì)照組：公認(rèn)有效的標(biāo)準(zhǔn)藥物(2)安慰劑對(duì)照（陰性對(duì)照）試驗(yàn)組：新藥對(duì)照組：安慰劑（對(duì)研究疾病無(wú)藥理作用）

page34四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則

(二)對(duì)照原則cont.第二節(jié)臨床試驗(yàn)2.對(duì)照形式cont.(3)自身對(duì)照(4)交叉對(duì)照甲組：試驗(yàn)藥→洗脫→對(duì)照藥乙組：對(duì)照藥→洗脫→試驗(yàn)藥(5)相互對(duì)照甲組：A藥乙組：B藥丙組：C藥

page35四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本