第7講 化學(xué)毒物的一般毒性作用

第六章化學(xué)毒物的一般毒性作用

10/24/20231§1急性毒性作用及評(píng)價(jià)§2蓄積毒性作用及評(píng)價(jià)§3亞慢性和慢性毒性作用及評(píng)價(jià)10/24/20232一般毒性（generaltoxicity）是指外源化合物在一定的接觸劑量、一定的接觸時(shí)間和一定的接觸方式下對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)生綜合毒效應(yīng)的能力。分類——急性毒性：acutetoxicity亞慢性毒性：subchronictoxicity慢性毒性：chronictoxicity10/24/20233§1急性毒性作用及評(píng)價(jià)一、基本概念二、急性毒性試驗(yàn)的目的三、急性毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)四、急性毒性評(píng)價(jià)急性毒性作用10/24/20234一、基本概念急性毒性(acutetoxicity)是指機(jī)體(人或試驗(yàn)動(dòng)物)一次接觸或24小時(shí)內(nèi)多次接觸化學(xué)物后在短期(最長(zhǎng)到14天)內(nèi)所發(fā)生的毒性效應(yīng)，包括一般行為、外觀改變、大體形態(tài)變化以及死亡效應(yīng)。最主要觀察指標(biāo)是LD50。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物接觸化學(xué)物的方式或途徑不同，“一次”的含義也有所不同.經(jīng)口和注射接觸，“一次”是指在瞬間將受試化學(xué)物輸入實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi).經(jīng)呼吸道吸入與經(jīng)皮膚接觸，“一次”是指在一個(gè)特定的期間內(nèi)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物持續(xù)地接觸受試化學(xué)物的過程.所以“一次”含有時(shí)間因素急性毒性作用10/24/20235一、基本概念化學(xué)物使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物發(fā)生中毒效應(yīng)的快慢和劇烈的程度，可因所接觸的化學(xué)物的質(zhì)與量不同而異.有的化學(xué)物在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物接觸致死劑量的幾分鐘之內(nèi)，就可發(fā)生中毒癥狀，甚至死亡。而有的化學(xué)物則在幾天后才顯現(xiàn)中毒癥狀和死亡，即遲發(fā)死亡。急性毒性作用10/24/20236二、急性毒性試驗(yàn)?zāi)康哪康蘑俅_定受試物使一種或幾種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡的劑量水平，即定出LD50，以初步估計(jì)該化學(xué)物對(duì)人類毒害的危險(xiǎn)性。為進(jìn)一步的蓄積性試驗(yàn)、亞慢性與慢性毒作用試驗(yàn)及其它特殊毒性試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的劑量選擇和毒性判斷指標(biāo)提供依據(jù)。②闡明一種化學(xué)物的相對(duì)毒性、作用方式和特殊毒性表現(xiàn)，找出其劑量一效應(yīng)和劑量-反應(yīng)關(guān)系，以便對(duì)一種化學(xué)物的毒性有初步的了解，包括臨床癥狀、生理生化、病理變化及受試物的毒性性質(zhì)和可能的靶器官等。③確定機(jī)體在環(huán)境中接觸的受試物侵入機(jī)體的途徑，研究受試物在機(jī)體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化過程及動(dòng)力學(xué)變化。④研究受試物急性中毒的預(yù)防和急救治療措施。急性毒性作用10/24/20237二、急性毒性試驗(yàn)?zāi)康募毙远拘栽囼?yàn)常用的毒性參數(shù)：LD50/LC50Zac（LD50/Limac）LD84/LD16(或LC84／LC16)

劑量—反應(yīng)曲線斜率

急性毒性作用10/24/20238三、急性毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)(一)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇[原則]：①盡量選擇急性毒性反應(yīng)與人近似的動(dòng)物②易于飼養(yǎng)，試驗(yàn)動(dòng)物操作方便③繁殖生育力較強(qiáng)，數(shù)量較大能夠保障供應(yīng)④價(jià)格較低，易于獲得動(dòng)物急性毒性作用10/24/20239三、急性毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)1．動(dòng)物種屬選擇A:首選哺乳動(dòng)物,其中以大小鼠為最常用B:使用兩種種屬動(dòng)物最好用兩種種屬的動(dòng)物嚙齒類:小鼠、大鼠、豚鼠或家兔非嚙齒類：狗或猴。Ｃ:不同的接觸途徑選擇實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的種類有所不同．急性皮膚毒性試驗(yàn)可選用成年大鼠、豚鼠或家兔，優(yōu)先考慮白色家兔。急性吸入毒性試驗(yàn)和經(jīng)口急性毒性試驗(yàn)則優(yōu)先考慮大鼠。急性毒性作用10/24/202310三、急性毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)⒉動(dòng)物品系、性別及年齡的選擇品系除特殊要求外，一般急性毒性試驗(yàn)對(duì)動(dòng)物性別要求為雌雄各半。如果在預(yù)試驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)化學(xué)毒物(如農(nóng)藥)對(duì)雌、雄動(dòng)物毒效應(yīng)的敏感性有明顯差異，則應(yīng)單獨(dú)分別求出雌性與雄性動(dòng)物各自的LD50。如果試驗(yàn)是為致畸試驗(yàn)作準(zhǔn)備，也可僅作雌性動(dòng)物的LD50測(cè)試。急性試驗(yàn)動(dòng)物不宜過老或過幼，通常要求選擇剛成年動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)，而且須是未曾交配和受孕的動(dòng)物。例如：大鼠180～240g、小鼠18～25g、家兔2～2.5kg、豚鼠200～250g、狗10～15kg。同一批試驗(yàn)動(dòng)物體重變異范圍不應(yīng)超過該批動(dòng)物平均體重的20％。急性毒性作用10/24/202311三、急性毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)3.禁食：經(jīng)消化道染毒時(shí)，要求試驗(yàn)前對(duì)動(dòng)物禁食，以保證胃內(nèi)無食物，減少食物對(duì)化學(xué)物毒性的干擾大鼠、小鼠——隔夜進(jìn)食；染毒后禁食4h大動(dòng)物——每日上午喂食前染毒染毒后繼續(xù)禁食2~4h，但在禁食時(shí)要保障飲水。4.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的預(yù)檢：選擇健康動(dòng)物1~2周的檢疫期（適應(yīng)性飼養(yǎng)）急性毒性作用10/24/202312三、急性毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)（二）各劑量組動(dòng)物數(shù)及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組在利用不同的方法測(cè)定化學(xué)物L(fēng)D50時(shí)，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中對(duì)動(dòng)物數(shù)的要求不同4．實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組和數(shù)量。對(duì)于不同的化學(xué)物測(cè)定應(yīng)根據(jù)其相應(yīng)的試驗(yàn)規(guī)程確定實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量。大、小鼠等小動(dòng)物每組10只狗等大動(dòng)物每組6只急性毒性作用10/24/202313三、急性毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)分組原則：均衡性原則和隨機(jī)化原則均衡性：要求各組動(dòng)物的平均體重及體重的離散度盡可能一致。具體來說是：（1）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的體重不應(yīng)超過全體實(shí)驗(yàn)動(dòng)物平均體重的20％---控制離散度；（2）每組之間的平均體重相差不應(yīng)超過10％---控制均衡性。隨機(jī)性：每只動(dòng)物分散到各組去的機(jī)會(huì)是均等的，以避免成見或系統(tǒng)誤差。急性毒性作用10/24/202314三、急性毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)（三）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物喂養(yǎng)環(huán)境恒定的溫度：22±3℃濕度：30~70%照度：晝夜各半飼料合格、飲水合格、墊料合格急性毒性作用10/24/202315三、急性毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)（四）劑量選擇與劑量分組:急性毒性試驗(yàn)的重要目的是測(cè)定LD50，欲求一個(gè)未知毒性的受試物的LD50，必須設(shè)計(jì)好分組數(shù)與染毒劑量，這往往需要通過預(yù)實(shí)驗(yàn)來確定。

急性毒性作用10/24/202316三、急性毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)

1．查閱文獻(xiàn)①了解化學(xué)毒物的結(jié)構(gòu)式、分子量、常溫常壓下的狀態(tài)、熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、密度、閃點(diǎn)、揮發(fā)度、蒸氣壓、水溶性和脂溶性等理化特性，生產(chǎn)批號(hào)及純度，雜質(zhì)成分與含量等。②確定使用哪一種計(jì)算方法求LD50，然后再設(shè)計(jì)劑量分組。LD50的計(jì)算方法常用寇氏法、概率單位法、霍思法等。③找出與受試化學(xué)毒物結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)近似的化學(xué)物的毒性資料，并以文獻(xiàn)資料中相同的動(dòng)物種系和相同接觸途徑所測(cè)得的LD50值作為受試化學(xué)物的預(yù)期毒性中值。但應(yīng)注意，一定是相同動(dòng)物種系和相同接觸途徑。急性毒性作用10/24/202317三、急性毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)2．預(yù)試驗(yàn)

①設(shè)定以此預(yù)期值作為待測(cè)化學(xué)物的中間劑量組，并在該劑量的上下各設(shè)計(jì)l-2個(gè)劑量組作為預(yù)試驗(yàn)劑量。②根據(jù)確定的劑量組進(jìn)行染毒。③根據(jù)預(yù)試驗(yàn)的死亡資料確定組距。急性毒性作用10/24/202318三、急性毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)（四）劑量選擇與劑量分組:3．正式試驗(yàn)設(shè)置幾個(gè)劑量組較為合適，取決于預(yù)備實(shí)驗(yàn)的結(jié)果,即根據(jù)LD0(或LD10)與LD100(或LD90)之間劑量相差的多少?zèng)Q定。相差的多，可適當(dāng)增加組數(shù)，反之可適當(dāng)減少組數(shù)。組數(shù)的確定還要考慮計(jì)算LD50的方法。如使用幾率單位法、寇氏法計(jì)算，一般設(shè)置4-6個(gè)劑量組，并按下式計(jì)算組距：

i=(LD90-LD10)／(n-1)或：i=(LD100-LD0)／(n-1)式中i為組距(相鄰的兩個(gè)劑量組對(duì)數(shù)劑量之差)；n為設(shè)計(jì)的劑量組數(shù)使用霍恩法計(jì)算，則固定設(shè)4個(gè)劑量組，組距可分別定為2.15倍或3.16倍求得i值后．以最低劑量組(LD0或LD10)的對(duì)數(shù)劑量加上一個(gè)i值，即是第二個(gè)劑量組的對(duì)數(shù)劑量，依此類推直至最高劑量組，查各自的反對(duì)數(shù)即得出各組劑量的真實(shí)值

123456LgLD0LgLD0+iLgLD0+2iLgLD0+3iLgLD0+4i???急性毒性作用10/24/202319三、急性毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)（五）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物染毒方法

染毒途徑（exposureroutes）的選擇需考慮：(1)模擬人在生活和生產(chǎn)環(huán)境中實(shí)際接觸受試物的途徑和方式；(2)有利于不同化學(xué)物之間急性毒性大小的比較；(3)受試物的性質(zhì)和用途；(4)各種受試物毒性評(píng)價(jià)程序的要求等。

最常用的染毒途徑為經(jīng)口、經(jīng)呼吸道、經(jīng)皮及注射途徑。

急性毒性作用10/24/202320三、急性毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)經(jīng)口(胃腸道)接觸:灌胃:空腹灌胃后2-3h復(fù)食灌胃的體積不超過體重的1-2％：小鼠0.2

1.0ml/只或0.1

0.5ml/10g大鼠一次灌胃體積不超過5ml/只家兔不超過10ml/2kg狗不超過50ml/10kg

摻入飼料法：吞咽膠囊:

一般來說新物質(zhì)均先進(jìn)行經(jīng)口染毒途徑的急性毒性試驗(yàn),求出LD50值,通常用該LD50值來比較不同化學(xué)物急性毒性大小

急性毒性作用10/24/202321三、急性毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)經(jīng)呼吸道接觸:

在常溫、常壓下為氣態(tài)，或在生產(chǎn)過程中和生活過程中以蒸氣、氣溶膠、煙、粉塵狀態(tài)污染生產(chǎn)與生活環(huán)境空氣，此時(shí)就有可能經(jīng)呼吸道吸入。吸入接觸分為兩種方式：靜式吸入；動(dòng)式吸入經(jīng)皮膚接觸:研究外源化學(xué)物經(jīng)皮膚吸收應(yīng)當(dāng)盡量選擇皮膚解剖、生理與人類較近似的動(dòng)物為對(duì)象，目前多選用家兔和豚鼠。但由于研究化學(xué)物經(jīng)皮膚吸收的毒性(求經(jīng)皮LD50)所需的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物較多，使用家兔、豚鼠不夠經(jīng)濟(jì)，也常用大鼠代替。急性毒性作用10/24/20232210/24/202323三、急性毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)（六）試驗(yàn)周期測(cè)定外源化學(xué)物的LD50(LC50)，一般要求計(jì)算實(shí)驗(yàn)動(dòng)物接觸化學(xué)物之后兩周（14天）內(nèi)的總死亡數(shù)。對(duì)于一些速死性化學(xué)物求其LD50(LC50)也可僅計(jì)算24小時(shí)的死亡率。有些速殺性化學(xué)物的24小時(shí)LD50與兩周LD50值往往沒有差別。但應(yīng)注明是多少時(shí)間的LD50值，以便于在進(jìn)行毒性比較時(shí)有共同的基礎(chǔ)急性毒性作用10/24/202324三、急性毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)（七）觀察指標(biāo)觀察染毒后實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的中毒表現(xiàn)，對(duì)于了解受試物的急性毒作用特征非常重要，可以彌補(bǔ)單純以LD50(LC50)表示化學(xué)毒物急性毒性的局限性，還有助于估測(cè)毒作用的靶器官。急性毒性試驗(yàn)的觀察和記錄內(nèi)容主要包括:①中毒體征及發(fā)生過程②死亡情況和時(shí)間分布③體重④病理檢查1.致死劑量或濃度急性毒性作用10/24/202325三、急性毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)（七）觀察指標(biāo)2.癥狀觀察、病理學(xué)檢查和其他指標(biāo)觀察（1）中毒癥狀急性毒性作用10/24/202326三、急性毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)（五）試驗(yàn)周期與毒效應(yīng)觀察（2）死亡和死亡時(shí)間重點(diǎn)觀察和記錄每只動(dòng)物死亡的時(shí)間，特別是最早出現(xiàn)死亡的時(shí)間以及各個(gè)劑量組動(dòng)物的死亡數(shù)。分析中毒死亡時(shí)間的規(guī)律具有一定意義，可為深人研究化學(xué)物的毒作用機(jī)制提供參考。

急性毒性作用10/24/202327三、急性毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)（五）試驗(yàn)周期與毒效應(yīng)觀察:

（3）體重在觀察試驗(yàn)動(dòng)物中毒癥狀的過程中，應(yīng)同時(shí)觀察體重的變化。體重可以反映動(dòng)物中毒后的整體變化。體重改變的原因很多，若化學(xué)毒物刺激或損傷消化道可出現(xiàn)試驗(yàn)動(dòng)物飲食減少甚至拒食，表現(xiàn)為體重減輕。若化學(xué)毒物引起腹瀉，將影響食物吸收和利用，體重也會(huì)減輕。如果化學(xué)毒物影響水的攝取或腎功能急性損傷，也可能在體重上反映出來。所以，對(duì)存活動(dòng)物尤其是對(duì)低于LD50劑量組的存活動(dòng)物．應(yīng)在觀察期14天內(nèi)稱量其體重的變化．以便了解受試物引起毒效應(yīng)的持續(xù)時(shí)間。在觀察期間應(yīng)注意觀察其體重變化。這有助于了解受試化學(xué)物所致的中毒效應(yīng)是短暫的或較長(zhǎng)期的效應(yīng)。急性毒性作用10/24/202328三、急性毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)（五）試驗(yàn)周期與毒效應(yīng)觀察:（4）病理檢查及其他指標(biāo):急性毒性試驗(yàn)中，對(duì)死亡的動(dòng)物均應(yīng)及時(shí)進(jìn)行大體解剖和病理組織學(xué)檢查，肉眼觀察主要臟器的大體病理變化，如臟器大小、外觀、色澤的變化，有無充血、出血、水腫或其它改變，對(duì)有改變的臟器進(jìn)行取材做組織病理學(xué)檢查。對(duì)存活動(dòng)物在觀察期結(jié)束時(shí)進(jìn)行大體病理檢查．必要時(shí)做組織病理學(xué)檢查。根據(jù)試驗(yàn)需要可進(jìn)一步擴(kuò)大觀察項(xiàng)目．如體溫、心電圖、腦電圖或進(jìn)行某些生化指標(biāo)測(cè)定等。應(yīng)當(dāng)重視病理組織學(xué)檢查?凡中毒死亡動(dòng)物應(yīng)及時(shí)解剖做病理學(xué)檢查，檢查器官有無充血、出血、水腫或其它改變，并對(duì)有變化的臟器作病理組織學(xué)檢查?對(duì)存活動(dòng)物于觀察期結(jié)束后應(yīng)做病理學(xué)檢查急性毒性作用10/24/202329三、急性毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)(六)經(jīng)典急性毒性試驗(yàn)的局限性1.消耗的動(dòng)物量大2.獲得的信息有限3.測(cè)得的LD50僅僅是一個(gè)近似值4.在安全性評(píng)價(jià)中僅評(píng)價(jià)動(dòng)物死亡和簡(jiǎn)單的癥狀觀察是不夠的，更需要的是生理學(xué)、血液學(xué)及其它化驗(yàn)檢查所提供的深入細(xì)致的毒性信息。急性毒性作用10/24/202330四、急性毒性評(píng)價(jià)外源化學(xué)物急性毒性分級(jí)（WHO）毒性分級(jí)大鼠一次經(jīng)口LD50(mg/kg)6只大鼠吸入4小時(shí)，死亡2~4只的濃度(ppm)兔經(jīng)皮LD50(/mg/kg)對(duì)人可能致死的估計(jì)量g/kg總量(g/60kg)劇毒<1<10<5<0.050.1高毒1~10~5~0.05~3中等毒50~100~44~0.5~30低毒500~1000~350~5~250實(shí)際無毒5000~10000~2180~>15>1000急性毒性作用不論我國(guó)或國(guó)際上的急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)均還存在不少缺點(diǎn)，因?yàn)樗鼈冎饕歉鶕?jù)經(jīng)驗(yàn)確定，客觀性還不足。目前還沒有全世界公認(rèn)、統(tǒng)一的毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。10/24/202331四、急性毒性評(píng)價(jià)我國(guó)食品毒理急性毒性分級(jí)法(1994)急性毒性分級(jí)大鼠經(jīng)口LD50(mg/kg)大致相當(dāng)于70kg人的致死量6級(jí)(極毒)<1稍嘗,<7滴5級(jí)(劇毒)1~507滴~1茶匙4級(jí)(中等毒)51~5001茶匙~35克3級(jí)(低毒)501~500035~350克2級(jí)(實(shí)際無毒)5001~15000350~1050克1級(jí)(無毒)>15000>1050克急性毒性作用10/24/202332附：LD50的計(jì)算方法LD50的計(jì)算方法很多，其中較常用的有寇氏法概率單位-對(duì)數(shù)圖解法霍恩法

10/24/202333一、基本概念二、

蓄積毒性試驗(yàn)方法及其評(píng)價(jià)蓄積作用及其評(píng)價(jià)§2蓄積毒性10/24/202334大多數(shù)外來化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體后，經(jīng)過復(fù)雜的生物轉(zhuǎn)化和生物轉(zhuǎn)運(yùn)過程，最后將從體內(nèi)消除。但是，當(dāng)化學(xué)毒物反復(fù)多次給動(dòng)物染毒，化學(xué)毒物進(jìn)入機(jī)體的速度(或總量)超過代謝轉(zhuǎn)化的速度和排泄的速度(或總量)時(shí)，化學(xué)毒物或其代謝產(chǎn)物就有可能在機(jī)體內(nèi)逐漸增加并貯留，這種現(xiàn)象稱為化學(xué)毒物的蓄積作用(accumulation)。

蓄積作用及其評(píng)價(jià)一、基本概念10/24/202335

蓄積作用實(shí)際上有二個(gè)含義：

物質(zhì)蓄積：當(dāng)化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體后，在體內(nèi)消除的數(shù)量少于輸入的數(shù)量，導(dǎo)致該化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的儲(chǔ)留量逐漸增加。

功能蓄積：化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體后雖然貯存在體內(nèi)的物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物的數(shù)量極微，甚至不能檢出，但是會(huì)引起機(jī)體的功能或形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生一定程度的改變；或者是由于每次機(jī)體接觸化學(xué)物之后所引起的損害累積所致。蓄積作用是發(fā)生慢性、亞慢性中毒的物質(zhì)基礎(chǔ)。一種外源化學(xué)物有無蓄積作用是評(píng)定該化學(xué)物是否可能引起潛在慢性中毒的論據(jù)之一，也是制定衛(wèi)生限量標(biāo)準(zhǔn)。時(shí)安全系數(shù)的一種依據(jù)。蓄積作用及其評(píng)價(jià)一、基本概念10/24/202336二、蓄積毒性試驗(yàn)方法及其評(píng)價(jià)蓄積毒性試驗(yàn)是檢測(cè)外來化合物蓄積性大小的試驗(yàn)，通過蓄積試驗(yàn)可以了解一種外來化合物在體內(nèi)的蓄積情況和程度，并可為慢性毒性試驗(yàn)進(jìn)行準(zhǔn)備。蓄積毒性試驗(yàn)是研究化學(xué)毒物基礎(chǔ)毒性的重要內(nèi)容之一，目的是通過試驗(yàn)求出蓄積系數(shù)K，了解化學(xué)毒物蓄積毒性的強(qiáng)弱，并為慢性毒性試驗(yàn)及其他有關(guān)毒性試驗(yàn)的劑量選擇提供參考。蓄積作用及其評(píng)價(jià)10/24/202337二、蓄積毒性試驗(yàn)方法及其評(píng)價(jià)蓄積作用的檢測(cè)有兩類方法：理化方法：應(yīng)用化學(xué)分析或其他技術(shù)測(cè)定化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體以后，在體內(nèi)含量變化的過程。該方法可確定化學(xué)物的半減期，故可作為檢測(cè)物質(zhì)蓄積的方法。生物學(xué)方法：即將多次染毒與一次染毒所產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)進(jìn)行比較，故所測(cè)出的蓄積性不能區(qū)分功能蓄積和物質(zhì)蓄積。蓄積作用及其評(píng)價(jià)10/24/202338(一)蓄積系數(shù)法

原理：在一定期限之內(nèi)以低于致死劑量(小于LD50劑量)，每日給予實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，直至出現(xiàn)預(yù)計(jì)的毒性效應(yīng)(或死亡)為止。計(jì)算達(dá)到預(yù)計(jì)效應(yīng)的總累積劑量，求出此累積劑量與一次接觸該化學(xué)物產(chǎn)生相同效應(yīng)的劑量的比值，此比值即為蓄積系數(shù)(K值):K=ED50(n）/ED50(1)蓄積作用試驗(yàn)多用小鼠或大鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，一般以死亡為指標(biāo)，其K值計(jì)算公式如下：K=LD50(n）/LD50(1)LD50(n)表示引起一半動(dòng)物死亡的累積總劑LD50(1)表示引起一半動(dòng)物死亡的一次劑量意義：K值越小，表示化學(xué)物的蓄積毒性越大雖然蓄積系數(shù)法具有一定使用價(jià)值，但是某些外源化學(xué)物的慢性中毒效應(yīng)，無法用K值表示.例如多數(shù)有機(jī)磷化合物是屬于輕度蓄積(K>5)，但當(dāng)小劑量反復(fù)與機(jī)體接觸后，紅細(xì)胞與腦組織的乙酰膽堿酯酶可以持續(xù)降低，而且伴有一定程度的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥候雖然蓄積系數(shù)法具有一定