加速實驗的條件

穩(wěn)定性試驗的目的是考察中藥在溫度、濕度、光線、微生物的影響下隨時間變化的規(guī)律。為中藥的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時根據(jù)試驗結(jié)果建立藥品的有效期。

穩(wěn)定性試驗的基本要求有以下幾個方面:

（1）穩(wěn)定性試驗包括加速試驗與長期試驗。加速試驗與長期試驗要求用三批供試品進行。

（2）中藥制劑的供試品應(yīng)是放大試驗的產(chǎn)品，其處方與工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。每批放大試驗的規(guī)模，丸劑應(yīng)在10000g或10000丸左右、片劑10000片左右、膠囊劑10000粒左右，大體積包裝的制劑（如靜脈輸液、口服液等）每批放大規(guī)模的數(shù)量至少應(yīng)為各項試驗所需總量的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，根據(jù)情況，靈活掌握。

（3）供試品的質(zhì)量標準應(yīng)與各項基礎(chǔ)研究及臨床驗證所使用的供試品質(zhì)量標準一致。

（4）加速試驗與長期試驗所用供試品的容器和包裝材料及包裝方式應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。

（5）研究中藥穩(wěn)定性，要采用專屬性強、準確、精密、靈敏的分析方法并對方法進行驗證，以保證中藥穩(wěn)定性試驗結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗中，應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查。

（6）由于放大試驗比大規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小，故申報者應(yīng)在獲得批準后，從放大試驗轉(zhuǎn)入大規(guī)模生產(chǎn)時，對最初通過生產(chǎn)驗證的三批大規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進行加速試驗與長期穩(wěn)定性試驗。

1、加速試驗

此項試驗是在超常的條件下進行，其目的是通過加速中藥的化學(xué)或物理變化，探討中藥的穩(wěn)定性，為中藥審評、工藝改進、包裝、運輸及貯存提供必要的資料。供試品要求3批，按市售包裝，在溫度40℃±2℃，相對濕度75%±5%的條件下放置6個月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2℃，相對濕度±5%，并能對真實溫度與濕度進行監(jiān)測。在試驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月末各取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。在上述條件下，如6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標準，則應(yīng)在中間條件下即溫度30℃±2℃，相對濕度60%±5%的情況下進行加速試驗，時間仍為6個月。合劑、糖漿劑、搽劑、酒劑、流浸膏劑、注射液等含水性介質(zhì)的制劑可不要求相對濕度。加速試驗，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱（20～60℃）。箱內(nèi)放置具有一定相對濕度飽和鹽溶液的干燥器，設(shè)備應(yīng)能控制所需的溫度，且設(shè)備內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻，并適合長期使用。也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設(shè)備。

對溫度特別敏感的中藥制劑，預(yù)計只能在冰箱（4～8℃）內(nèi)保存使用，此類中藥制劑的加速試驗，可在溫度25℃±2℃，相對濕度60%±10%的條件下進行，時間為6個月。

合劑、糖漿劑、搽劑、酒劑、酊劑、浸膏劑、流浸膏劑、軟膏、眼膏、膏藥劑、栓劑、氣霧劑、露劑、橡膠膏劑、巴布膏劑、洗劑、泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度30±2℃、相對濕度60%±5%的條件進行試驗，其他要求與上述相同。

（二）、藥包材應(yīng)具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性、較低的遷移性、阻氧、阻水、抗沖擊、無生物意義上的活性、微生物數(shù)在控制范圍內(nèi)、與其它包裝物有良好的配合性、適合于自動化包裝等。（三）、在評價之前藥包材與藥物應(yīng)分別符合相應(yīng)標準。（四）、藥包材與藥物相容性試驗應(yīng)考慮以下幾個方面：1．形成包裝單元時，各包裝物應(yīng)有良好的配合性。2．藥包材根據(jù)生產(chǎn)工藝要求耐受特殊處理的能力（如鈷60消毒等）。3．同一包裝單元中,首次至末次使用期間藥物的一致性。4．對惡劣運輸、不同貯存環(huán)境的抵抗能力。（五）、所有樣品均為上市（對新藥可采用擬上市）包裝。（六）、所有試驗均應(yīng)至少取3個不同的批號藥品及包裝材料或容器。三、藥包材與藥物相容性試驗的應(yīng)注意的問題（一）、密閉容器及物理相容（二）、溫、濕度變化、光照變化（三）、貯存溫度、不同氣候帶的影響（四）、降解或分解產(chǎn)物（五）、材料中的添加劑四、各種制劑類型與藥用包裝材料相容性試驗的設(shè)計要求藥用包裝材料與藥品穩(wěn)定性（藥用包裝材料與藥物的相容性）試驗是在一個具有可控的環(huán)境內(nèi)，選擇一個實驗?zāi)Ｐ?，使藥用包裝材料與藥物互相接觸或彼此接近地持續(xù)一定的時間周期，考察藥用包裝材料與藥物是否會引起相互的或單方面的遷移、變質(zhì)，從而證實在整個使用的有效期內(nèi)，藥物能保持其安全性、有效性、均一性、并能使藥物的純度繼續(xù)受到控制。試驗第一部分：實驗條件1．響因素試驗本試驗是在比加速試驗更激列的條件下進行，以探討藥物固有的穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物或發(fā)生物質(zhì)遷移的途徑與遷移物質(zhì)，為藥物生產(chǎn)工藝、包裝材料的選擇、貯存條件與建立降解產(chǎn)物的分析方法提供科學(xué)的依據(jù)。（1）

高溫試驗將供試品于40℃溫度下放置10天，與第5天和第10天取樣，按本試驗所設(shè)計的藥品及藥包材相應(yīng)的考察項目進行檢測；若供試品有明顯變化的話，則宜在25℃條件下同法進行試驗。若40℃無明顯變化，可不再進行25℃試驗。對溫度特別敏感的藥物，預(yù)計只能在冰箱中（4～8℃）條件下，同法進行試驗。（2）

濕度試驗將供試品置于恒濕密閉容器中，在（25±2）℃、相對濕度（90±5）%的條件下，放置10天，于第5天和第10天取樣，按本試驗所設(shè)計的藥品及藥包材相應(yīng)的考察項目進行檢測，同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕、潮解的性能。必要時，可在（25±2）℃、相對濕度（20±2）%的條件下，同法進行試驗。（3）

強光照射試驗將供試品置于裝有日光燈的光照箱或其它適宜的光照裝置內(nèi)，于照度為4500lx±500lx條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按本試驗所設(shè)計的藥品及藥包材相應(yīng)的考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。此外，根據(jù)藥物及藥包材的性質(zhì)，必要時可設(shè)計試驗，探討遷移、富氧及其它條件對產(chǎn)品的影響，著力研究分解產(chǎn)物的分析方法。2。加速試驗此試驗是在超常的條件下進行的。在溫度40±2℃、相對濕度75±5%的條件下，放置6個月。在試驗期間于第1個月、2個月、3個月、6個月末取樣一次，按本試驗所設(shè)計的藥品及藥包材相應(yīng)的考察項目進行檢測。對溶液劑、混懸劑、乳劑、注射液可不要求相對濕度。對溫度特別敏感的藥物，預(yù)計只能在冰箱中（4～8℃）條件下保存的藥物制劑，可在（25±2）℃、相對濕度（60±10）%的條件下，時間為6個月。乳劑、混懸劑、軟膏劑、滴眼劑、栓劑、氣物劑、泡騰片及炮騰顆粒宜直接采用溫度（30±2）℃、相對濕度（60±5）%的條件下進行試驗，時間為6個月。對于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋裝溶液、如滴眼劑用塑料容器、滴鼻劑用塑料容器等，宜在相對濕度（20±2）%的條件下進行試驗，時間為6個月。3．種貯存條件與長期試驗長期試驗是在藥品包裝材料、容器包裝藥物后，在模擬藥物的實際貯存的條件下進行試驗，以考察藥用包裝材料對藥物的保護功能，確保藥物在有效期內(nèi)的質(zhì)量。試驗時，取供試品于溫度（25±2）℃、相對濕度（60±10）%，放置12個月。每3個月取樣一次，分別于0個月、3個月、6個月、9個月、12個月按本試驗所設(shè)計的藥品及藥包材相應(yīng)的考察項目進行檢測。12個月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18個月24個月、36個月取樣進行檢測。將結(jié)果與0月比較，以考察藥用包裝材料對藥品的保護功能。由于實驗數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%的可信限進行統(tǒng)計分析。如三批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小，則取平均值；若差別較大，應(yīng)取最小值為作為體現(xiàn)藥用包裝材料的保護功效指標；若數(shù)據(jù)顯示數(shù)值較穩(wěn)定，可不作統(tǒng)計分析。對溫度特別敏感的藥物制劑，長期試驗可在溫度（6±2）℃的條件下，放置12個月，按上述時間要求進行檢測，12個月以后，仍需按有關(guān)規(guī)定繼續(xù)考察，以證實藥用包裝材料對藥物制劑的保護功效。此外，對藥物制劑和藥用包裝材料還應(yīng)考察使用過程中的穩(wěn)定性。對于試驗方法尚需進行方法學(xué)的驗證，應(yīng)使實驗方法具有足夠的準確性、適宜的靈敏性和專屬性、試驗的結(jié)果應(yīng)具有重復(fù)性和重現(xiàn)性。必要時可對藥品及藥用包裝材料、容器進行留樣觀察試驗。第二部分：包裝材料部分藥用包裝材料、容器作為一種特殊使用的包裝材料，需要對藥品的功效有足夠的保護功能和體現(xiàn)較低的毒性。考慮到，藥物制劑選用不當(dāng)藥包材或不適宜的包裝形式的現(xiàn)象屢有發(fā)生，結(jié)果使最穩(wěn)定的藥物制劑失效。因此，在為特定的藥物選擇藥用包裝材料、容器的適宜形式之前，必須充分評價這些材料（形式）對藥物穩(wěn)定性的影響，以及評定在長期的貯存過程中，在不同的環(huán)境條件下，藥用包裝材料、容器對藥物的保護功能。藥物原料及藥物制劑常選用的包裝材料有：玻璃、金屬、塑料、橡膠等，不同材料進行本試驗時，分為：1、

玻璃玻璃主要考察的項目應(yīng)包含：堿性