人用藥品國際注冊的藥學(xué)研究技術(shù)要求- 規(guī)范的指導(dǎo)原則（ Q6A ）

人用藥品國際注冊的藥學(xué)研究技術(shù)要求規(guī)范的指導(dǎo)原則

（Q6A）1、介紹1·1規(guī)范——質(zhì)量標準開發(fā)期間產(chǎn)品的全部性質(zhì)遵循GMP確認的生產(chǎn)工藝原料藥的檢驗、生產(chǎn)過程中的檢驗穩(wěn)定性試驗規(guī)范以上為控制原料、制劑質(zhì)量的一致性規(guī)范：確定藥物的質(zhì)量、確保安全、有效的性質(zhì)1·2目標建立全球性的新藥規(guī)范1·3范圍用于確保新原料藥及制劑在投放市場（出廠）和貨架壽命期質(zhì)量的測試方法及認可標準只涉及批準上市的新原料藥及制劑（包括復(fù)方制劑）提供了新原料藥及制劑的常規(guī)的認可標準和專門的認可標準劑型2、一般概念2·1定期試驗2·2出廠和貨架壽命的認可標準（制劑）2·3生產(chǎn)過程中的檢驗2·4設(shè)計和開發(fā)中可供考慮的問題微生物試驗容器中滲出物的測定顆粒度試驗崩解試驗代替溶出度試驗2·5供制定規(guī)范的數(shù)據(jù)2·6參數(shù)的提出以參數(shù)代替常規(guī)檢驗例：用最終滅菌工藝的溫度和壓力參數(shù)來替代無菌檢驗2·7方法的選擇例：光譜法代替色譜法（在不降解的前提下）2·8藥典方法和可接受標準（限度）無菌灼熾殘渣（硫酸灰分）細菌內(nèi)毒素顏色/澄清度粒子溶出度（儀器）崩解度（儀器）上述為USP.JP.EP.已協(xié)調(diào)項目微生物污染防腐作用（試驗范圍和可接受準則）浸出物的量含量均勻度質(zhì)量均勻度溶出度（介質(zhì)和可接受限度）崩解度（介質(zhì)和可接受限度）上述為第四階段協(xié)調(diào)項目2·9技術(shù)發(fā)展2·10原料對其制劑的影響2·11參考標準品原料或已知雜質(zhì)用于：*含量測定雜質(zhì)應(yīng)嚴格控制、鑒定，純度應(yīng)定量測定*鑒別*純度試驗3、指導(dǎo)原則3·1規(guī)范的定義和合理性的評價定義：一系列試驗，有關(guān)分析方法和限量、范圍的可接受標準或其他試驗的可接受標準*“符合規(guī)范”：按所述方法試驗，結(jié)果符合規(guī)定政府管理機構(gòu)達成共識申報者的質(zhì)量標準出廠試驗生產(chǎn)過程中試驗規(guī)范定期試驗其他不必每批檢的試驗合理性評價方法和限度的合理性研究開發(fā)藥典標準毒理和臨床數(shù)據(jù)加速和長期穩(wěn)定性研究分析方法的合理誤差范圍生產(chǎn)中可變因素3·2常規(guī)試驗/標準新原料藥性狀狀態(tài)、顏色鑒別應(yīng)具專屬性IRHPLC/UVHPLC/MSGC/MS含量測定專屬性強，指示穩(wěn)定*用同法測含量和雜質(zhì)(HPLC)*用非專屬性方法，應(yīng)以另一分析方法來補充完善

雜質(zhì)（圖1）*有機雜質(zhì)*無機雜質(zhì)*殘留溶劑新制劑外觀描述大小、形狀、顏色鑒別應(yīng)具專屬性IRHPLC/UV含量測定專屬性強，指示穩(wěn)定*用同法測含量和雜質(zhì)(HPLC)*含量均勻度的結(jié)果用于含量測定*用非專屬性方法，應(yīng)以另一分析方法來補充完善雜質(zhì)（圖2）*有機雜質(zhì)*無機雜質(zhì)*殘留溶劑*降解產(chǎn)物（原料中的和總的）3·3專屬性試驗/標準新原料藥理化性質(zhì)*水溶液的pH*熔點/熔距*折光率粒子大?。▓D3）

固體形態(tài)（圖4：1-3#）光學(xué)活性（圖5）水分無機雜質(zhì)微生物限度（圖6）新制劑（片、膠曩、顆粒劑）溶出度/崩解度（圖71-4#）硬度/脆碎度劑量單位均勻度*含量均勻度*質(zhì)量均勻度水分微生物限度*需氧菌總數(shù)*霉菌和酵母菌總數(shù)*不得檢出的特定致病菌（如：金葡、大腸、沙門、假單胞梭菌）（圖8）3·4口服液體（含顆粒劑、干混懸劑）a、劑量單位均勻度（含量、質(zhì)量）重量差異、裝量和裝量均勻度b、pHc、微生物限度d、抗微生物防腐劑含量（液體制劑）e、抗氧劑f、滲出物g、乙醇含量h、溶出度（口服混懸劑和干混懸劑）I、粒子大小分布J、再分散性（口服混懸劑）k、流動性（較粘稠的溶液或懸浮液）l、比重（口服懸浮劑、較粘稠或非水溶液劑）m、溶化時間（干粉末劑）n、水分（需要溶化后口服的）3·5非腸道制劑a、制劑單位均勻度（含量、質(zhì)量）重量差異、裝量和裝量均勻度*需溶化的粉末應(yīng)考慮質(zhì)量均勻度b、pHc、無菌d、內(nèi)毒素e、熱源f、微粒*可見微粒（外源性物質(zhì)）*溶液澄清度*幾乎可見微粒g、水分（非水的和需溶化的）h、抗微生物防腐劑含量I、抗氧劑含量J、滲出物k、給藥系統(tǒng)功能性試驗注射能力的控制、壓力、密封性等l、滲透摩爾濃度制劑的張力m、粒子大小分布（注射用混懸液）*粒子體積分布情況*溶出度n、再分散性（注射用混懸劑）o、溶化時間（需要溶化的）術(shù)語（1）認可的標準規(guī)定(Acceptancecriteria)：數(shù)值限度、范圍或?qū)Ψ治龇椒ǖ姆治鼋Y(jié)果所建立的可接受的（認可的）其他合適的衡量值。手性(Chiral)：不與它的鏡象重疊的一些物體，如分子、構(gòu)型、宏觀物體（如結(jié)晶）等。本術(shù)語已應(yīng)用到那些分子是手性的樣品，即使它們的宏觀集合是外消旋的。復(fù)方制劑(Combination)：含有多于一種原料藥成分的制劑。降解產(chǎn)物(Degradation)：藥物分子長時間放置和/或受光、溫度、pH、水的作用或與輔料反應(yīng)、與直接容器/密閉系統(tǒng)反應(yīng)，發(fā)生化學(xué)變化而產(chǎn)生新分子稱分解產(chǎn)物。術(shù)語（2）對映體(Enantiomers)：作為原料藥，有相同分子式，在分子內(nèi)部，有不同的原子空間排列，不與其鏡象重疊的化合物。雜質(zhì)(Impurity)：⑴新原料藥中，不被定義為新化學(xué)實體的任何成份。⑵制劑中，不被定義為是原料或輔料化學(xué)實體的任何成份。已鑒定雜質(zhì)(Identifiedimpurity)：已獲知結(jié)構(gòu)特征的雜質(zhì)。新藥制劑(Newdrugproduct)：一種藥物的制劑形式（如片劑、膠囊劑、溶液劑、霜劑），他們以前未在地區(qū)或成員國注冊過。通常含有一種藥物成份，但不一定含有輔料。術(shù)語（3）新原料藥(Newdrugsubstance)：以前沒有在任何地區(qū)或成員國注冊過的治療成份（也指新分子實體或新化學(xué)實體），它可以是以前被批準藥物的復(fù)合物、簡單的酯或鹽。多晶體(Polymorphism)：相同藥物以不同晶體形式存在。它包括溶劑化物、水合物（也被稱為偽多晶型物）和無定形物。質(zhì)量(Quality)：原料藥或制劑對其預(yù)期使用目的的合適性，包括鑒別、藥效和純度等屬性。外消旋體(Racemate)：兩種對映體等摩爾混合物（固體、液體、氣體或溶液），它沒有光學(xué)活性。術(shù)語（4）試劑(Reagent)：被用于新藥生產(chǎn)的，除原料或溶劑以外的物質(zhì)。溶劑(Solvent)：一種無機或有機液體，在新原料藥合成或新藥制劑生產(chǎn)中去制備溶液或混懸液的溶媒。規(guī)范(Specification)：一系列試驗、有關(guān)的分析方法、認可的數(shù)值限度和范圍或所述試驗的其他標準規(guī)定，它建立起一套與其使用目的相符合的原料或制劑的標準?！胺弦?guī)范”是指原料藥或制劑在按照所列的分析方法進行試驗時符合規(guī)定。規(guī)范是有關(guān)政府與申請者達到共識的有約束力的質(zhì)量標準。術(shù)語（5）專屬性試驗(Specifictest)：根據(jù)特殊的原料藥和制劑的特定性質(zhì)或用途而設(shè)計的試驗。特定雜質(zhì)(Specifiedimpurity)：一種未鑒定或已鑒定的雜質(zhì)，單獨列入新原料藥或新藥制劑的規(guī)范中，并設(shè)立限