人用藥品國際注冊的藥學(xué)研究技術(shù)要求- 規(guī)范的指導(dǎo)原則（ Q6A ）

人用藥品國際注冊的藥學(xué)研究技術(shù)要求規(guī)范的指導(dǎo)原則

（Q6A）1、介紹1·1規(guī)范——質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)開發(fā)期間產(chǎn)品的全部性質(zhì)遵循GMP確認(rèn)的生產(chǎn)工藝原料藥的檢驗(yàn)、生產(chǎn)過程中的檢驗(yàn)穩(wěn)定性試驗(yàn)規(guī)范以上為控制原料、制劑質(zhì)量的一致性規(guī)范：確定藥物的質(zhì)量、確保安全、有效的性質(zhì)1·2目標(biāo)建立全球性的新藥規(guī)范1·3范圍用于確保新原料藥及制劑在投放市場（出廠）和貨架壽命期質(zhì)量的測試方法及認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)只涉及批準(zhǔn)上市的新原料藥及制劑（包括復(fù)方制劑）提供了新原料藥及制劑的常規(guī)的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)和專門的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)劑型2、一般概念2·1定期試驗(yàn)2·2出廠和貨架壽命的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)（制劑）2·3生產(chǎn)過程中的檢驗(yàn)2·4設(shè)計(jì)和開發(fā)中可供考慮的問題微生物試驗(yàn)容器中滲出物的測定顆粒度試驗(yàn)崩解試驗(yàn)代替溶出度試驗(yàn)2·5供制定規(guī)范的數(shù)據(jù)2·6參數(shù)的提出以參數(shù)代替常規(guī)檢驗(yàn)例：用最終滅菌工藝的溫度和壓力參數(shù)來替代無菌檢驗(yàn)2·7方法的選擇例：光譜法代替色譜法（在不降解的前提下）2·8藥典方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)（限度）無菌灼熾殘?jiān)蛩峄曳郑┘?xì)菌內(nèi)毒素顏色/澄清度粒子溶出度（儀器）崩解度（儀器）上述為USP.JP.EP.已協(xié)調(diào)項(xiàng)目微生物污染防腐作用（試驗(yàn)范圍和可接受準(zhǔn)則）浸出物的量含量均勻度質(zhì)量均勻度溶出度（介質(zhì)和可接受限度）崩解度（介質(zhì)和可接受限度）上述為第四階段協(xié)調(diào)項(xiàng)目2·9技術(shù)發(fā)展2·10原料對其制劑的影響2·11參考標(biāo)準(zhǔn)品原料或已知雜質(zhì)用于：*含量測定雜質(zhì)應(yīng)嚴(yán)格控制、鑒定，純度應(yīng)定量測定*鑒別*純度試驗(yàn)3、指導(dǎo)原則3·1規(guī)范的定義和合理性的評價(jià)定義：一系列試驗(yàn)，有關(guān)分析方法和限量、范圍的可接受標(biāo)準(zhǔn)或其他試驗(yàn)的可接受標(biāo)準(zhǔn)*“符合規(guī)范”：按所述方法試驗(yàn)，結(jié)果符合規(guī)定政府管理機(jī)構(gòu)達(dá)成共識申報(bào)者的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)出廠試驗(yàn)生產(chǎn)過程中試驗(yàn)規(guī)范定期試驗(yàn)其他不必每批檢的試驗(yàn)合理性評價(jià)方法和限度的合理性研究開發(fā)藥典標(biāo)準(zhǔn)毒理和臨床數(shù)據(jù)加速和長期穩(wěn)定性研究分析方法的合理誤差范圍生產(chǎn)中可變因素3·2常規(guī)試驗(yàn)/標(biāo)準(zhǔn)新原料藥性狀狀態(tài)、顏色鑒別應(yīng)具專屬性IRHPLC/UVHPLC/MSGC/MS含量測定專屬性強(qiáng)，指示穩(wěn)定*用同法測含量和雜質(zhì)(HPLC)*用非專屬性方法，應(yīng)以另一分析方法來補(bǔ)充完善

雜質(zhì)（圖1）*有機(jī)雜質(zhì)*無機(jī)雜質(zhì)*殘留溶劑新制劑外觀描述大小、形狀、顏色鑒別應(yīng)具專屬性IRHPLC/UV含量測定專屬性強(qiáng)，指示穩(wěn)定*用同法測含量和雜質(zhì)(HPLC)*含量均勻度的結(jié)果用于含量測定*用非專屬性方法，應(yīng)以另一分析方法來補(bǔ)充完善雜質(zhì)（圖2）*有機(jī)雜質(zhì)*無機(jī)雜質(zhì)*殘留溶劑*降解產(chǎn)物（原料中的和總的）3·3專屬性試驗(yàn)/標(biāo)準(zhǔn)新原料藥理化性質(zhì)*水溶液的pH*熔點(diǎn)/熔距*折光率粒子大?。▓D3）

固體形態(tài)（圖4：1-3#）光學(xué)活性（圖5）水分無機(jī)雜質(zhì)微生物限度（圖6）新制劑（片、膠曩、顆粒劑）溶出度/崩解度（圖71-4#）硬度/脆碎度劑量單位均勻度*含量均勻度*質(zhì)量均勻度水分微生物限度*需氧菌總數(shù)*霉菌和酵母菌總數(shù)*不得檢出的特定致病菌（如：金葡、大腸、沙門、假單胞梭菌）（圖8）3·4口服液體（含顆粒劑、干混懸劑）a、劑量單位均勻度（含量、質(zhì)量）重量差異、裝量和裝量均勻度b、pHc、微生物限度d、抗微生物防腐劑含量（液體制劑）e、抗氧劑f、滲出物g、乙醇含量h、溶出度（口服混懸劑和干混懸劑）I、粒子大小分布J、再分散性（口服混懸劑）k、流動(dòng)性（較粘稠的溶液或懸浮液）l、比重（口服懸浮劑、較粘稠或非水溶液劑）m、溶化時(shí)間（干粉末劑）n、水分（需要溶化后口服的）3·5非腸道制劑a、制劑單位均勻度（含量、質(zhì)量）重量差異、裝量和裝量均勻度*需溶化的粉末應(yīng)考慮質(zhì)量均勻度b、pHc、無菌d、內(nèi)毒素e、熱源f、微粒*可見微粒（外源性物質(zhì)）*溶液澄清度*幾乎可見微粒g、水分（非水的和需溶化的）h、抗微生物防腐劑含量I、抗氧劑含量J、滲出物k、給藥系統(tǒng)功能性試驗(yàn)注射能力的控制、壓力、密封性等l、滲透摩爾濃度制劑的張力m、粒子大小分布（注射用混懸液）*粒子體積分布情況*溶出度n、再分散性（注射用混懸劑）o、溶化時(shí)間（需要溶化的）術(shù)語（1）認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定(Acceptancecriteria)：數(shù)值限度、范圍或?qū)Ψ治龇椒ǖ姆治鼋Y(jié)果所建立的可接受的（認(rèn)可的）其他合適的衡量值。手性(Chiral)：不與它的鏡象重疊的一些物體，如分子、構(gòu)型、宏觀物體（如結(jié)晶）等。本術(shù)語已應(yīng)用到那些分子是手性的樣品，即使它們的宏觀集合是外消旋的。復(fù)方制劑(Combination)：含有多于一種原料藥成分的制劑。降解產(chǎn)物(Degradation)：藥物分子長時(shí)間放置和/或受光、溫度、pH、水的作用或與輔料反應(yīng)、與直接容器/密閉系統(tǒng)反應(yīng)，發(fā)生化學(xué)變化而產(chǎn)生新分子稱分解產(chǎn)物。術(shù)語（2）對映體(Enantiomers)：作為原料藥，有相同分子式，在分子內(nèi)部，有不同的原子空間排列，不與其鏡象重疊的化合物。雜質(zhì)(Impurity)：⑴新原料藥中，不被定義為新化學(xué)實(shí)體的任何成份。⑵制劑中，不被定義為是原料或輔料化學(xué)實(shí)體的任何成份。已鑒定雜質(zhì)(Identifiedimpurity)：已獲知結(jié)構(gòu)特征的雜質(zhì)。新藥制劑(Newdrugproduct)：一種藥物的制劑形式（如片劑、膠囊劑、溶液劑、霜?jiǎng)?，他們以前未在地區(qū)或成員國注冊過。通常含有一種藥物成份，但不一定含有輔料。術(shù)語（3）新原料藥(Newdrugsubstance)：以前沒有在任何地區(qū)或成員國注冊過的治療成份（也指新分子實(shí)體或新化學(xué)實(shí)體），它可以是以前被批準(zhǔn)藥物的復(fù)合物、簡單的酯或鹽。多晶體(Polymorphism)：相同藥物以不同晶體形式存在。它包括溶劑化物、水合物（也被稱為偽多晶型物）和無定形物。質(zhì)量(Quality)：原料藥或制劑對其預(yù)期使用目的的合適性，包括鑒別、藥效和純度等屬性。外消旋體(Racemate)：兩種對映體等摩爾混合物（固體、液體、氣體或溶液），它沒有光學(xué)活性。術(shù)語（4）試劑(Reagent)：被用于新藥生產(chǎn)的，除原料或溶劑以外的物質(zhì)。溶劑(Solvent)：一種無機(jī)或有機(jī)液體，在新原料藥合成或新藥制劑生產(chǎn)中去制備溶液或混懸液的溶媒。規(guī)范(Specification)：一系列試驗(yàn)、有關(guān)的分析方法、認(rèn)可的數(shù)值限度和范圍或所述試驗(yàn)的其他標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，它建立起一套與其使用目的相符合的原料或制劑的標(biāo)準(zhǔn)?！胺弦?guī)范”是指原料藥或制劑在按照所列的分析方法進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)符合規(guī)定。規(guī)范是有關(guān)政府與申請者達(dá)到共識的有約束力的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。術(shù)語（5）專屬性試驗(yàn)(Specifictest)：根據(jù)特殊的原料藥和制劑的特定性質(zhì)或用途而設(shè)計(jì)的試驗(yàn)。特定雜質(zhì)(Specifiedimpurity)：一種未鑒定或已鑒定的雜質(zhì)，單獨(dú)列入新原料藥或新藥制劑的規(guī)范中，并設(shè)立限