貝諾酯片劑生產車間工藝設計分析

貝諾酯，又稱撲炎痛、苯樂萊、解熱安，它的化學名稱:2－乙酰氧基苯甲酸對乙酰氦基苯酯，分子式:C17H15NO5，是一種良好的非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥以及環(huán)氧酶抑制劑［1－4］。貝諾酯片劑是由阿司匹林和撲熱息痛合成的一種親脂性化合物，不僅具有顯著的鎮(zhèn)痛、抗炎、強解熱的作用，還克服了阿司匹林突然降壓的弊端，且具有很好的脂溶性，在血液中逐步溶解成為一種與阿司匹林、撲熱息痛完全不同的代謝物，因此效果、適應性較好［5－6］。貝諾酯片劑是乙酰氨基酚和阿司匹林的酯化產物，其作用機理為通過抑制前列腺素(PG)的合成而產生相應的作用。與阿司匹林、乙酰氨基酚相比，它的作用持續(xù)時間更長。經口服后，可通過抑制中樞神經系統(tǒng)環(huán)氧加酶，降低PG的合成，從而達到解熱效果;經外周組織PG合酶的抑制，可產生鎮(zhèn)痛效果;在炎癥反應中，PG的合成受到抑制，可以達到相應的效果［7－9］。貝諾酯片劑能有效地降低人體溫度中心的病理性亢奮狀態(tài)，從而降低人體的溫度;使皮膚血管膨脹、出汗增多、散熱加速，達到良好的解熱效果;也可以通過抑制前列腺素，組織胺等化學物質的生成，并抵抗它的刺激性，使溶酶體膜穩(wěn)定，達到良好的抗炎效果;還可以減少炎癥組織的通透性，改善微循環(huán)，提高抗炎作用。采用阿司匹林、撲熱息痛經化學方法進行配制，適用于感冒所致的流涕、頭痛、發(fā)熱、關節(jié)疼痛。因為在體內無胃腸道的分解，所以可以有效地避免阿司匹林對胃腸道的刺激，同時可以避免用藥所引起的一些副作用，對于風濕、類風濕性關節(jié)炎、神經痛、頭痛、感冒等疾病有一定的治療作用［10－11］。貝諾酯片劑具有見效快、溶出度高、生物利用率好、副反應發(fā)生率較低等特點，且在胃腸道中不會被水解，因此能有效地消除普通解熱止痛對胃腸道的刺激作用，且長期使用沒有成癮性和依賴性［12］。其不影響正常溫度的中樞神經，適用于人體溫度調節(jié)中心以及還沒有完全發(fā)育的嬰兒，效果更理想、更安全。貝諾酯片劑在緩解病人發(fā)燒、止痛等方面起到了很好的效果，具有很好的市場和社會效益［13］。因此，研究并設計出一條科學且先進的貝諾酯片劑的工藝路線是非常有必要的。1、生產工藝流程分析貝諾酯是荷蘭首次合成的，1975年我國開始研發(fā)，進而在全國各地進行推廣，隨著技術的進步，貝諾酯的生產技術也得到了進一步的發(fā)展［14］。在貝諾酯的結構中，存在著許多能被水解的酯鍵和酰胺鍵，這兩個化學鍵是合成所需藥品的關鍵［15］。目前，貝諾酯的合成路線主要分為兩部分［16－19］:第一部分是利用乙酰水楊酸與二氯亞砜發(fā)生取代反應生成鄰乙酰水楊酰氯;第二部分是鄰乙酰水楊酰氯與N－(4－羥基苯基)－N－甲基乙酰胺發(fā)生酯化反應最終生成貝諾酯的主要成分乙酰氧基苯甲酸4－乙酰氨基苯酯。在制備時，利用DMF和相轉移催化劑分別替代傳統(tǒng)上第一步中的吡啶和第二部中的丙酮，不僅明顯地降低了反應溫度，且反應時間大大縮短，得到產品的產率也有了很大地提高。貝諾酯片劑的生產工藝流程如圖1所示。原料(貝諾酯)的合成部分給出了帶控點的流程圖，原料的整個合成步驟可以在同一反應器內完成，第一步反應打開201，202，203將乙酰水楊酸與二氯亞砜以及DMF投入反應器中。待反應結束后，打開204，205將N－(4－羥基苯基)－N－甲基乙酰胺及其他材料投入反應器中，反應結束后，得到貝諾酯原料;原料經過干燥之后，磨粉過篩，磨粉是制劑工程中的一個關鍵環(huán)節(jié)，可以促進藥物溶解，提高藥物的生物利用率，并且提高其流動性，對改善制劑的品質有一定的幫助。具體操作時將原料阿司匹林和對乙酰氨基酚進行混合粉碎，使兩者在粉碎過程中達到混合均勻的效果。磨粉后通過過篩技術將具有各種尺寸的混合材料按照不同的顆粒尺寸進行分離。隨后將符合標準尺寸的顆粒與粘合劑、淀粉、糊精等混合，制得濕粒。混合是為了保證配料的均勻性和一致性，有助于后續(xù)的藥品生產。隨后對濕粒進行干燥，干燥過程中所去除的濕分以水分為主，通常采用空氣的流通來帶走水分。制粒時所產生的濕粒中含有濕氣或其他黏性物質，在烘干時會產生黏結團，導致干粉的粒徑太大，會影響到粉體的流動性，進而影響到品質，所以要用整粒機將干粉磨成更均勻、更容易流動的藥粒。本設計通過加入潤滑劑(羧甲基淀粉鈉和微粉硅膠)與上述干燥后的藥粒進行總混合，使藥粉更為均勻?？偦旌虾螅捎脡浩瑱C直接對其進行壓片。后經過包衣和包裝處理，包裝是片劑加工過程中的最后一道工序，它包括內、中、外包裝、說明書等。本設計采用的包裝方式是單一劑量的，泡罩式的，采用高品質的鋁箔作為底材，在背面印刷藥品名稱、用法、用量等，最終得到貝諾酯片劑產品。圖1貝諾酯片劑生產工藝流程圖Part2、車間布局分析車間布局的目的是合理地安排工廠所用的設備，從而保證工廠未來的生產，保證產品的質量和經濟效益，特別要注重的是基礎設施建設，它會直接影響到整個藥廠的發(fā)展。藥品生產質量管理規(guī)范(新版GMP)文件中的第四十六條指出［20］:為降低污染和交叉污染的風險，廠房、生產設施和設備應當根據(jù)所生產藥品的特性、工藝流程及相應潔凈度級別要求合理設計、布局和使用。合理的布局會影響到制備藥品的整體管理、安全隱患、維護工作的難度，增加交叉污染的幾率、電力消耗以及建筑、空調凈化和其他設備的成本。貝諾酯片劑生產車間工藝布置案例如圖2所示。此貝諾酯片劑的生產車間長55m，寬30m。按照GMP相關的要求，把車間隔成各個分區(qū)，彼此之間相互獨立，只設置可以供人、物出入的門。廠房入口設有男更、女更區(qū)、洗手池、緩沖室、消毒系統(tǒng)等，所有進出車間的設備、潔具、容器具都要經過消毒，并配備充足的冷、熱水源。整個車間的布局相對合理，基本都是在由無塵區(qū)走廊環(huán)繞的長方形工作室內進行，這樣既可以方便生產，又可以確保車間的衛(wèi)生。為保證室內空氣流通，廠房設有通風設施，并配有充足的排風裝置。圖2貝諾酯片劑生產車間工藝布置此設計的生產車間為單層車間，主要由生產區(qū)(潔凈生產區(qū)和一般生產區(qū))、動力區(qū)、管理區(qū)等部門組成。生產區(qū)分為潔凈生產區(qū)和一般生產區(qū)，一般生產區(qū)有衛(wèi)生的要求，但是沒有潔凈度的要求;而潔凈生產區(qū)是以微粒和微生物為主要的控制目標，要滿足D級潔凈區(qū)的要求。對藥廠中環(huán)境溫度、濕度、壓差、照度、噪聲等進行規(guī)范。此外，在生產區(qū)要設置空調凈化裝置，以達到高效的通風效果，并有溫度控制、濕度控制、空氣凈化、過濾等措施，以確保藥品生產的安全。其次要配備符合生產規(guī)模的原料、半成品和成品存放區(qū)域，并盡量接近其生產區(qū)域，以降低在運輸中的交叉污染。待驗藥品區(qū)、合格藥品區(qū)、不合格藥品區(qū)都要在儲藏區(qū)中進行。稱量配料區(qū)應與原、輔料室相鄰，并且室內的空氣清潔程度應與原、輔料室一致;防止設備的所有區(qū)域、潔具室、消毒室要求必須在無塵區(qū)進行清潔設備和器具，其清潔程度必須與該地區(qū)的環(huán)境空氣清潔程度一致;為了傳遞原輔料、包裝材料及其他物件，必須在清潔或消毒間與無塵室之間設有氣門或傳送窗(柜)。在生產中產生的廢料，其出口不應與原料入口共用一道氣門或傳送窗口，因此，分別設置了專門的傳送裝置。此外，潔凈區(qū)應設置安全門，以便在發(fā)生緊急情況時，可以進行人員疏離，確保安全。動力區(qū)主要是為工廠提供所需要的電能、熱能和水能等。在本案例中，動力區(qū)主要包括兩部分:純化水制備間、配電及空調機房。制藥車間中的管理區(qū)也是必不可少的，在本案例中，管理區(qū)主要分為辦公區(qū)和值班室。管理區(qū)的設置是建立一套符合本次生產車間管理制度，以保證產品的質量和員工的身體健康，并管理所需要原、輔料、包材及成品的整理，車間的清掃以及人員的安全等。此外，為了防止人流、物流之間交叉污染，車間設置了專門的人流路線和物流路線。工作人員設置了專門的清潔室、衛(wèi)生間、休息室以及辦公區(qū)等，由雨器具儲藏室、更衣室、洗衣室、洗手存外衣室、換鞋室等組成。3、廠房布置本文設計單層廠房，廠房結構為鋼筋混凝土結構，雖然其本身的質量和體積都要大，但具有強度高、抗震性能好、剛度高、耐火性能好等優(yōu)點，可以在許多場合取代鋼結構，從而節(jié)約鋼材。采用就地澆注，混凝土等級為C15。廠房各現(xiàn)場的震級基本為8級。建筑的戶外防雷接地應按照相關法規(guī)進行。在廠房總體布局上，建筑與建筑間應保持一定的間隔，使其形成環(huán)形通道，以達到防火、交通等作業(yè)的需要。生產車間的工藝設備都按照技術規(guī)范的要求設置了安全通道，并預留了一定的作業(yè)間隔。該設計符合國家行業(yè)衛(wèi)生標準和相關技術規(guī)程，針對危害生產和生產的不安全因素和危害工人身體健康的危險因素，采取相應的措施，確保工人的安全、衛(wèi)生、身體健康，創(chuàng)建文明生產環(huán)境。廠房設置了五個門，其中東面有一個門，用于員工的上下班出入;西面有兩個門，一個用于成品的出口，另一個用于包材的入口;南邊有一個門，用于原輔料的進出口;緩沖道上設置有安全門，便于應急疏散。廠房的窗不僅要滿足采光、通風的要求，還要滿足其他一些特殊性的要求，例如傳遞窗就可用來傳遞貨物，可以有效地防止藥品污染。4、“三廢”處理貝諾酯片劑在生產時會產生一些對環(huán)境有害的副產物，因此，要對其進行處理之后才能排放，副產物主要包括廢水、廢渣以及廢氣。4.1廢水及處理措施該車間的廢水的主要來源為工藝廢水、人員清洗廢水。采用的方案為將污水集中排入污水處理廠，由專業(yè)人員進行處理。4.2廢渣及處理措施該車間的廢渣主要來自車間廢渣、鍋爐房的煤渣、生產過程的廢棄物、生活垃圾等。將廢渣及時運送至該縣指定的廢棄物存放處，其中煤渣可直接埋入地下，或者焚燒用作農作物的燃料;其余垃圾按照指定的垃圾分類方法處理。4.3廢氣及處理措施本車間的廢氣主要來源于車間包衣時，包衣液產生的廢氣，為了保護大氣環(huán)境，車間產生的廢氣只有經過特定處理，符合規(guī)定要求后才可以排放到大氣中。Part5、總結本設計的主