雙氯芬酸鈉滴眼液促進(jìn)糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的合理用藥時(shí)間研究

雙氯芬酸鈉滴眼液促進(jìn)糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的合理用藥時(shí)間研究

2011年，世界上真正的糖尿病患者達(dá)到3.6億人，中國擁有930萬人，是世界上排名第一人。糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabeticretinopathy,DR)是糖尿病最常見并發(fā)癥之一,嚴(yán)重時(shí)可以導(dǎo)致失明。幾乎所有的1型和60%以上的2型糖尿病患者都將發(fā)生DR,DR的防治具有重要意義。定期篩查眼底,及時(shí)眼底激光、手術(shù)治療是防治的關(guān)鍵,散大瞳孔是治療中最基本的步驟。DR患者瞳孔常不容易散大,多次加用散瞳藥物復(fù)方托吡卡胺(tropicamidephenylephrine)滴眼液不僅不能完全解決此問題,其所含的去氧腎上腺素蓄積吸收,可導(dǎo)致患者血壓升高。尋找既可以幫助散大瞳孔而又無不良反應(yīng)的藥物具有重要意義。前期研究表明非甾體抗炎藥雙氯芬酸鈉(diclofenacsodium)滴眼液與復(fù)方托吡卡胺同時(shí)合用能促進(jìn)DR患者瞳孔散大,本研究觀察散瞳前24h使用雙氯芬酸鈉滴眼液對DR患者瞳孔散大的作用。資料和方法研究對象2011年5月至2011年9月我院內(nèi)分泌科確診為2型糖尿病,按我國DR診斷分期標(biāo)準(zhǔn)檢查確診的雙眼病變程度相同的DR患者。排除標(biāo)準(zhǔn):瞳孔黏連、虹膜缺損萎縮和房角新生血管等影響瞳孔散大的患者;雙眼或單眼斜視患者;精神狀態(tài)不穩(wěn)定以及有自主神經(jīng)功能障礙的患者;強(qiáng)直性瞳孔、角膜潰瘍、上皮大片脫失等角膜病變患者;青光眼、嚴(yán)重白內(nèi)障、玻璃體混濁及血糖、血壓不穩(wěn)定及嚴(yán)重心、肝、腎功能不全和妊娠患者。共納入50例患者,100眼。其中男性22例,女性28例,年齡38~76歲,糖尿病病程1~20年;DRⅡ+期4例、Ⅲ期23例、Ⅲ+期7例、Ⅳ期15例、Ⅴ期1例。隨機(jī)數(shù)字表分組,確定同一患者的一眼為試驗(yàn)組,另一眼為對照組,兩組均為50眼。散瞳和給藥方法兩組均在同一時(shí)間應(yīng)用復(fù)方托吡卡胺滴眼液(商品名:美多麗,日本參天制藥株式會社,批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字J20070071)散瞳,15min內(nèi)點(diǎn)眼三次,每次1滴。試驗(yàn)組于散瞳前24h使用雙氯芬酸鈉滴眼液(商品名:迪非,規(guī)格為1mL:1mg,沈陽興齊制藥有限公司,批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H10960176),早(8:00)、中(12:00)、晚(20:00)各一次,每次1滴,最后一次點(diǎn)藥時(shí)間距離開始點(diǎn)散瞳藥的間隔為12h。對照組于散瞳前15min同時(shí)使用雙氯芬酸鈉滴眼液三次,每次1滴,與雙氯芬酸鈉滴眼液每次間隔不超過1min。觀察項(xiàng)目最后一次散瞳藥物點(diǎn)完后開始計(jì)時(shí)。采用標(biāo)準(zhǔn)毫米標(biāo)尺(深圳同興晟實(shí)業(yè)有限公司)測量瞳孔大小,由同一位醫(yī)師在平均照度為179.2Lux的檢查室內(nèi)完成,平均照度按文獻(xiàn)計(jì)算?；颊呙鬟m應(yīng)5min后,囑其固視前方30cm處檢查者兩眉正中,將標(biāo)準(zhǔn)毫米標(biāo)尺放于患者眼前1cm處,刻度線與待測徑線瞳孔兩側(cè)緣平行,讀取兩個(gè)瞳孔緣間的數(shù)值。假設(shè)瞳孔為一理想圓形,取用藥24h前、散瞳前5min以及散瞳60min時(shí)瞳孔的四條軸線直徑(45°、90°、135°、180°)平均值,換算出用藥前、散瞳前、散瞳后兩組的平均瞳孔面積。觀察患者有無結(jié)膜充血,視物模糊、燒灼感及角膜上皮脫失糜爛,以及乏力、困倦、惡心等不良反應(yīng)。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS19.0軟件包統(tǒng)計(jì)分析,數(shù)據(jù)以表示。兩組間比較采用t檢驗(yàn),以P<0.05為差異有顯著意義。x±s結(jié)果平均瞳孔面積用藥前試驗(yàn)組與對照組平均瞳孔面積分別為(5.49±1.63)和(5.50±1.61)mm2,兩組比較無顯著差異(P>0.05);散瞳前分別為(5.67±1.80)和(5.55±1.64)mm2,試驗(yàn)組大于對照組,但無顯著差異(P>0.05);散瞳后平均瞳孔面積分別為(41.97±10.23)和(37.35±9.99)mm2,試驗(yàn)組大于對照組,差異顯著(P<0.05)。不良反應(yīng)試驗(yàn)組有4眼出現(xiàn)少許角膜上皮脫失,滴用重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子眼用凝膠(商品名:貝復(fù)舒,珠海億勝生物制藥有限公司),3d后復(fù)查完全修復(fù),未見結(jié)膜充血,也無視物模糊、燒灼感及乏力、困倦、惡心等不良反應(yīng)。對照組未見明顯不良反應(yīng)。討論在相同時(shí)間和劑量的散瞳藥物作用下,DR患者瞳孔不易散大且散瞳比正常人慢,以往研究歸因?yàn)樘悄虿∽灾魃窠?jīng)病變導(dǎo)致的DR患者瞳孔神經(jīng)機(jī)能障礙所致。近年來研究發(fā)現(xiàn),DR患者或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物血清、房水、玻璃體內(nèi)炎癥介質(zhì)增加,視網(wǎng)膜內(nèi)環(huán)氧化酶2和前列腺素(PG)受體的表達(dá)也特異性增高。炎癥介質(zhì)加重DR的發(fā)生、發(fā)展,也可能引起DR患者瞳孔縮小。既往研究報(bào)道,雙氯芬酸鈉滴眼液可減少白內(nèi)障等手術(shù)刺激所產(chǎn)生的PG類炎癥介質(zhì),從而抑制其縮瞳作用,維持術(shù)中瞳孔散大,還可以在某種程度上改善DR眼內(nèi)微環(huán)境,緩解糖尿病瞳孔神經(jīng)機(jī)能障礙,利于散瞳藥物作用發(fā)揮。本研究結(jié)果顯示散瞳前24h應(yīng)用雙氯芬酸鈉滴眼液后再加用散瞳藥物比兩藥同時(shí)使用更能促進(jìn)DR患者瞳孔的散大?？紤]與雙氯芬酸鈉滴眼液只能抑制PG合成,不能直接對抗已合成的PG有關(guān)。雙氯芬酸鈉滴眼后10min即可在房水中檢測到,2.4h達(dá)峰值(82ng·mL-1),濃度保持在20ng·mL-1以上的時(shí)間超過4h,維持在3~16ng·mL-1水平可超過24h。提前24h使用可以保證眼內(nèi)較長時(shí)間有一定濃度的雙氯芬酸鈉來持續(xù)抑制PG的合成,減少眼內(nèi)PG生成總量,減弱其縮瞳作用,故試驗(yàn)組在散瞳前5min瞳孔面積就已大于對照組,但無顯著差異,可能與樣本量偏小、雙氯芬酸鈉能減少炎癥介質(zhì)的縮瞳作用而無直接散瞳作用有關(guān)。但炎癥介質(zhì)生成總量的減少利于散瞳藥物作用發(fā)揮,散瞳60min,試驗(yàn)組瞳孔面積明顯大于對照組。而如與散瞳藥物同時(shí)使用,雙氯芬酸鈉滴眼液抑制PG合成的時(shí)間相對較短,眼內(nèi)PG生成總量多,縮瞳作用強(qiáng),散瞳難度較大,這與文獻(xiàn)報(bào)道相似。本研究用藥時(shí)間和劑量的設(shè)定為DR患者白內(nèi)障玻璃體手術(shù)、激光治療等提供了方便。常規(guī)術(shù)前30~60min散瞳,此時(shí)加用滴眼液會改變常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備方法,增加護(hù)士工作量。提前24h使用,既簡化了次日常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備,還增加了其促進(jìn)散瞳的功效。當(dāng)然如能完全根據(jù)雙氯芬酸鈉滴眼液藥動(dòng)學(xué)來設(shè)定給藥時(shí)間將會更科學(xué),但這不完全符合臨床需要,需進(jìn)一步探討。本研究采用傳統(tǒng)的瞳孔直尺測量法測量瞳孔大小,雖然主觀隨意性大、精確度欠佳,但固定了環(huán)境照度及檢查者,試驗(yàn)組與對照組又為同一患者的雙眼,兩組可比性大;用平均瞳孔面積來反應(yīng)瞳孔這個(gè)假設(shè)理想圓形的大小也較單條瞳孔直徑作為觀察指標(biāo)更為全面,且方便、