第七章群體遺傳

PAGEPAGE31第七章群體遺傳遺傳變異是人類進(jìn)化的基礎(chǔ)，構(gòu)成了群體中的個體多樣性。由于群體是由一群可以相互交配的個體組成，因此僅僅從個體的遺傳結(jié)構(gòu)是難以解釋群體的遺傳組成及其隨時間和空間的變化規(guī)律。群體遺傳學(xué)（populationgenetics）的研究對象是遺傳變異，主要研究群體中基因的分布及逐代傳遞中影響基因頻率和基因型頻率的因素，通過數(shù)學(xué)手段研究基因頻率和相對應(yīng)的表型在群體中的分布特征和變化規(guī)律，也是人類遺傳學(xué)、人類進(jìn)化和后基因組學(xué)研究的中心任務(wù)。群體遺傳學(xué)研究獲得的資料可用于遺傳咨詢和制定遺傳篩查項目。對于身高、體重、血壓等大多數(shù)性狀而言，個體的基因型與表型間的關(guān)系十分復(fù)雜，且與環(huán)境因素又密切相關(guān)，目前尚不可能得到?jīng)Q定這些性狀的基因的準(zhǔn)確描述。因此，本章主要討論的是基因型與表型呈一一對應(yīng)關(guān)系的質(zhì)量性狀即單基因性狀在群體中的遺傳組成及其變化規(guī)律。第一節(jié)群體的遺傳平衡由于等位基因間存在著顯性和隱性的關(guān)系，當(dāng)兩個雜合個體婚配后，按照遺傳學(xué)的分離率和自由組合率，子代中將有3/4表現(xiàn)為顯性性狀，1/4表現(xiàn)為隱性性狀，由此推論在群體中隨著隱性性狀的減少，顯性性狀將會增加，最終大多數(shù)為顯性性狀；然而，實際上并非如此；在隨機(jī)婚配的大群體中，在沒有受到外在因素影響的情況下，顯性性狀并沒有隨著隱性性狀的減少而增加，不同基因型的相對頻率在一代代傳遞中保持穩(wěn)定，這就是Hardy-Weinberg平衡定律。一、Hardy-Weinberg平衡定律Hardy-Weinberg定律（Hardy-WeinbergLaw）是1908年由英國數(shù)學(xué)家G．H．Hardy和德國內(nèi)科醫(yī)生W．Weinberg分別提出的，它是遺傳學(xué)中最基本的原理之一，奠定了現(xiàn)代群體遺傳學(xué)最重要的理論基礎(chǔ)；即在一個大群體中，如果是隨機(jī)婚配，沒有突變，沒有自然選擇，沒有大規(guī)模遷移及基因流，群體中的基因頻率和基因型頻率在一代代傳遞中保持不變。假設(shè)在一個理想的群體中，某一基因座上有兩個等位基因A和a，其基因頻率分別為p和q；由于該基因座只有兩個等位基因，因此p+q=1，這一群體中三種可能的基因型分別是AA、Aa和aa，每種基因型頻率可以通過不同等位基因的組合得出（表7-1）。表7-1第一代等位基因頻率和基因型頻率精子A（p）a（q）卵子A（p）AA（p2）Aa（pq）a（q）Aa（pq）aa（q2）從表7-1可得到基因型頻率，即AA:Aa:aa=p2:2pq:q2，這是精子和卵子隨機(jī)婚配的第一代基因型頻率。如果這些個體相互隨機(jī)婚配，可以得到第二代基因型頻率及其基因型分布特點（表7-2、7-3）。表7-2第二代基因型頻率AA（p2）Aa（2pq）aa（q2）AA（p2）AA×AA（p4）AA×Aa（2p3q）AA×aa（p2q2）Aa（2pq）Aa×AA（2p3q）Aa×Aa（4p2q2）Aa×aa（2pq3）aa（q2）aa×AA（p2q2）aa×Aa（2pq3）aa×aa（q4）表7-3各種婚配的后代基因型分布婚配類型頻率后代AAAaaaAA×AAp4p4AA×Aa4p3q2p3q2p3qAA×aa2p2q22p2q2Aa×Aa4p2q2p2q22p2q2p2q2Aa×aa4pq32pq32pq3aa×aaq4q4AA=p4+2p3q+p2q2=p2（p2+2pq+q2）=p2（p+q）2=p2Aa=2p3q+4p2q2+2pq3=2pq（p2+2pq+q2）=2pq（p+q）2=2pqaa=p2q2+2pq3+p4=q2（p2+2pq+q2）=q2（p+q）2=q2AA:Aa:aa=p2:2pq:q2從表7-2和表7-3可以看出在這一群體中第一代和第二代的基因型頻率是一致的。實際上無論經(jīng)過多少代，基因型頻率都將保持不變，每種基因型的個體數(shù)量隨著群體大小而增減，但是相對頻率不變，這就是Hardy-Weinberg平衡原理的推理。當(dāng)證明一個群體中每個基因型的相對比例保持不變，即p2、2pq和q2的比例，那么這個群體可以說是處于Hardy-Weinberg平衡（Hardy-Weinbergeguilibrium）。FactorsAffectingHardy-WeinbergEquilibriumTheHardy-Weinberglawmakesseveralfundamentalassumptionsthatarenotalwaystrueofactualhumanpopulations:Thepopulationischaracterizedbyrandommating,withlittleifanystratification,assortativemating,orinbreeding.Thelocusunderconsiderationexhibitsaconstantmutationrate,andmutantalleleslostbydeatharereplacedbynewmutations.Thereisnoselectionfororagainstaparticularphenotype;allgenotypesatalocusareequallyviable.Thepopulationissufficientlylargethattherehasbeennorendomfluctuationoffrequenciesresultingfromtransmissionofanyonegenotypesimplybychance.Therehasbeennochangeinthepopulationstructurebymigration,whichcangraduallychangegenefrequenciesbyincreasingordecreasingthenumberofindividualswithaparticulargenotype.二、Hardy-Weinberg定律的應(yīng)用Hardy-Weinberg定律的最重要的醫(yī)學(xué)應(yīng)用是通過某一性狀（疾?。╊l率在群體中的分布情況，確定等位基因頻率和雜合子頻率，并以此為依據(jù)進(jìn)行遺傳咨詢和制定遺傳篩查項目。然而，前提是必須確定該群體是否處于Hardy-Weinberg平衡。（一）Hardy-Weinberg平衡的判定當(dāng)確定了某一群體特定性狀的基因型頻率，就可以得知這個群體中該性狀是否處于Hardy-Weinberg平衡。假設(shè)某一基因座上有一對等位基因A和a，組成三種基因型AA，Aa／aA和aa，在隨機(jī)1000人的一個群體中，所觀察到的基因型分布如下：AA＝600；Aa／aA＝340；aa＝60從這個數(shù)據(jù)可以得到A等位基因頻率p=（2×600＋340）／1000×2=0.77，而等位基因a的頻率q=（2×60＋340）／1000×2=0.23，如果該群體處于Hardy-Weinberg平衡，這些數(shù)據(jù)的預(yù)期值如表7-4：表7-4不同基因型頻率的預(yù)期值和觀察值預(yù)期值觀察值A(chǔ)A592.9（p2×1000）600Aa/aA354.2（2pq×1000）340aa52.9（q2×1000）60χ2=1.607p＞0.05用χ2檢驗檢測預(yù)期值和觀察值之間的差異是否具有統(tǒng)計學(xué)意義，以確定等位基因頻率和基因型頻率分布是否符合Hardy-Weinberg平衡。根據(jù)χ2值查χ2分布表得到p值，當(dāng)p＞0.05時，表示預(yù)期值和觀察值之間沒有統(tǒng)計學(xué)意義，可以認(rèn)為等位基因頻率和基因型頻率分布符合Hardy-Weinberg平衡；當(dāng)p＜0.05時，表示預(yù)期值和觀察值之間有統(tǒng)計學(xué)意義，則認(rèn)為等位基因頻率和基因型頻率分布不符合Hardy-Weinberg平衡。另假設(shè)某一基因座的一對等位基因B和b，在1000人群體中，該基因型分布是：BB＝600；Bb/bB＝320；bb＝80因此可以得到B和b等位基因頻率分別是p＝（2×600＋320）／1000×2＝0.76和q＝（2×80＋320）/1000×2＝0.24，通過比較基因型觀察值和期望值（表7-5），經(jīng)χ2檢驗證明有顯著差異，該等位基因頻率和基因型頻率分布不符合Hardy-Weinberg平衡。對于大多數(shù)遺傳性狀，群體通常是處于Hardy-Weinberg平衡的。表7-5不同基因型頻率的預(yù)期值和觀察值預(yù)期值觀察值BB577.6（p2×1000）600Bb/bB364.8（2pq×1000）320bb57.6（q2×1000）80χ2=15.0816p<0.05目前可采用HWE軟件進(jìn)行χ2檢驗，判定基因型的Hardy-Weinberg平衡吻合度（fttp:///software/utilities）。此外，一群體MN血型基因型的Hardy-Weinberg平衡檢驗如表7-6。表7-6MN血型的觀察值和期望值的χ2檢驗MMMNNN合計觀察值（O）4007653351500預(yù)期值（E）405.6（p2×1500）748.8（2pq×1500）345.6（q2×1500）1500（O—E）2/E0.0770.350.32χ2=0.747p=（400×2+765）/3000=0.52；q=（235×2+765）/3000=0.48p>0.05（二）Hardy-Weinberg平衡在遺傳咨詢中的用途對于多種形式的遺傳分析如連鎖分析、分離分析等，等位基因頻率和基因型頻率都是必不可少的，特別是在計算遺傳風(fēng)險更有價值。當(dāng)已知一個群體中某一性狀的頻率,就可以確定等位基因頻率和雜合子頻率。例如：一個常染色體隱性遺傳病在某群體的發(fā)病率為1/10000，那么該群體的致病基因攜帶者的預(yù)期頻率是多少？表型正常受累基因型AAAaaa頻率p22pqq2=1/10000q2=10-4，因此，q=10-2或1/100；p=1-1/100=99/100；攜帶者頻率2pq=299/1001/100，非常近似1/50上述疾病患兒的雙親是肯定攜帶者，離異后與群體中任意個體再婚，假設(shè)新配偶的家族中無相同疾病的家族史，再生出患兒的風(fēng)險是多少？（肯定攜帶者的風(fēng)險）×（新配偶為攜帶者的風(fēng)險）×1/4=1×1/50×1/4=1/200例如：常染色體隱性遺傳病囊性纖維化在歐洲白種人的發(fā)病率約為1/2000，預(yù)測白種人中囊性纖維化突變基因攜帶者是多少？表型正常囊性纖維化基因型AAAaaa頻率p22pqq2=1/2000q==0.022，p=1-0.022=0.978;致病基因的攜帶者2pq=2×0.978×0.022=0.043因此，白種人中有４％為囊性纖維化致病基因攜帶者，這些攜帶者的生存和婚配是囊性纖維化致病基因傳遞下去的重要原因，該數(shù)據(jù)對囊性纖維化家族的遺傳咨詢十分重要。對于罕見的隱性遺傳?。╭2≤0.0001）,p近似于1，因此，雜合子頻率（2pq）約為2q，也就是說雜合子頻率是突變基因頻率q的2倍；所以，群體中雜合攜帶者的數(shù)量2q遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于患者q2。如表7-7所示，隨著隱性遺傳病的發(fā)病率下降（q2），攜帶者和患者的比率升高，這對于制定隱性遺傳病篩查計劃有重要意義。表7-7發(fā)病率對攜帶者/患者比率的影響發(fā)病率基因頻率（q）攜帶者頻率（2pq）攜帶者/患者（2pq/q2）1/10001/321/161000/16=62.51/50001/711/365000/36=1391/100001/1001/5010,000/50=2001/500001/2441/11250,000/112=4461/1000001/3161/518100,000/158=633X連鎖基因頻率的估計不同于常染色體基因，因為男性為半合子，男性發(fā)病率等于突變基因頻率q。對于一種相對罕見的X連鎖隱性遺傳病如血友病A，其男性發(fā)病率為1／5000，q＝1／5000，人群中雜合子頻率2q，即1／2500，男性患者比女性患者發(fā)病率高，q（男）＞q2（女）。相反，對于X連鎖顯性遺傳病，男性患者是女性患者的1／2。例如：X連鎖隱性遺傳病紅綠色盲在英國有1/12的男性受累。那么女性是攜帶者的比例是多少？受累女性的比例是多少？男性女性基因型：X1YX2YX1X1X1X2X2X2頻率：pq=1/12p22pqq2q＝1/12，因此p＝11/122pq＝2×1/12×11/12＝22/144q2＝1/144。故對這個X連鎖隱性遺傳病的預(yù)測是15%女性將是攜帶者，0.7%女性受累。第二節(jié)影響遺傳平衡的因素Hardy-Weinberg平衡的群體是一個理想群體，這個群體為無選擇、無突變、無遷移、無限大的隨機(jī)婚配群體，對人類某些基因如血型、酶變異型等能夠達(dá)到這些條件，但是，對于單基因遺傳病，一些因素就可以影響基因分布或改變基因頻率，從而改變Hardy-Weinberg平衡，這些因素包括：非隨機(jī)婚配、突變、選擇、遺傳漂變和基因流。一、非隨機(jī)婚配隨機(jī)婚配指無須考慮配偶的基因型來選擇配偶；非隨機(jī)婚配比較常見的類型有兩種，一種是選型婚配（assortativemating），即選擇具有某些特征（如身高、智力、種族）的配偶；如果這種選擇發(fā)生在常染色體隱性遺傳性聾啞病患者中，就將增加純合患者的相對頻率。另一種是近親婚配（consanguinousmating），即有共同祖先血緣關(guān)系的親屬之間的婚配，盡管表面上不改變等位基因頻率，但可以增加純合子的比例；由于不利的隱性表型面臨被選擇，因此最終改變了后代的等位基因頻率。近親婚配不僅提高了后代的有害隱性基因純合子的發(fā)生風(fēng)險，而且增加了后代對多基因或多因素疾病的易感性，這是因為多基因病的患病風(fēng)險與親屬級別成正比。近親的程度可以用親緣系數(shù)（coefficientofrelationship.r）來表示。親緣系數(shù)是指有共同祖先的兩個人，在某一基因座上帶有相同基因的概率。按照等位基因的分離規(guī)律，每傳一代得到其中一個等位基因的概率是1/2，雙親和子女之間的親緣系數(shù)為1/2，同胞之間的親緣系數(shù)也是1/2。根據(jù)親緣系數(shù)的大小，分成不同的親屬級別（表7-8）。表7-8不同親屬級別的親緣系數(shù)親屬級別親緣系數(shù)雙親-子女同胞（兄弟姐妹）叔（姑、舅、姨）-侄（甥）祖-孫表/堂兄妹一級親屬一級親屬二級親屬二級親屬三級親屬1/21/21/41/41/8（一）近婚系數(shù)近親婚配中的2人，他們可能從共同祖先繼承到同一基因，婚后又可能把同一基因傳遞到他們子女，這樣，子女的這一對基因就是相同的。近親婚配使子女得到這樣一對相同基因的概率，稱為近婚系數(shù)（inbreedingcoefficient，F(xiàn)）。以常染色體上的某一基因座為例，計算一級親屬的近婚系數(shù)（圖7-1）。設(shè)一對同胞兄妹的父親某一基因座有等位基因A1和A2，母親的這個基因座有等位基因A3和A4。他們的子女中，1/4為A1A3，1/4為A1A4，1/4為A2A3，1/4為A2A4。這一對子女如果婚配，將來所生后代中，形成A1A1、A2A2、A3A3、A4A4的總概率即為其近婚系數(shù)。圖7-1同胞兄妹婚配中等位基因的傳遞圖解注：P1、P2為父、母；B1、B2為兄、妹；S為子女從圖7-1可以看出，P1把等位基因A1傳遞給的B1概率是1/2，B1得到等位基因A1后又把它傳遞給S的概率也是1/2。另一方面，P1的等位基因A1傳給B2的概率也是1/2，B2的等位基因A1傳遞給S的概率也是1/2。因此，P1的等位基因A1要經(jīng)過4步傳遞，才能使S的基因型為A1A1，其概率為（1/2）4。同理，P1的等位基因A2也要經(jīng)過4步傳遞，才能使S的基因型為A2A2。P2的等位基因A3和A4也要各經(jīng)4步傳遞，才能使S的基因型為A3A3和A4A4。這樣，S形成純合子A1A1、A2A2、A3A3、A4A4的總概率就是4×（1/2）4=1/4。因此，一級親屬間的近婚系數(shù)就是F=1/4。如果是二級親屬如舅甥女（或姑侄）之間婚配（圖7-2），P1的等位基因A1經(jīng)B1傳遞給S，需要傳遞2步；A1經(jīng)B2和C傳遞給S，需要傳遞3步。所以，P1的等位基因A1需要經(jīng)過5步傳遞才能使S的基因型為A1A1。同理P1的等位基因A2和P2的等位基因A3和A4都要經(jīng)過5步傳遞，才能使S的基因型為A2A2、A3A3和A4A4。因此，S成為純合子A1A1、A2A2、A3A3、A4A4的總概率為4×（1/2）5=1/8，其近婚系數(shù)F=1/8。圖7-2舅甥女婚配中等位基因的傳遞圖解圖7-3表兄妹婚配中等位基因的傳遞圖解如果是三級親屬如表兄妹之間的婚配，則等位基因的傳遞比二級親屬又增加一步，形成A1A1、A2A2、A3A3、A4A4各需傳遞6步，所以其近婚系數(shù)為F=4×（1/2）6=1/16（圖7-3）。在二級表兄妹婚配的情況下，P1的等位基因A1經(jīng)B1、C1、D1傳遞給S需經(jīng)過4步傳遞，S為A1A1、A2A2、A3A3、A4A4各需8步傳遞，其近婚系數(shù)為F=4×（1/2）8=1/64（圖7-4）。五級親屬的近婚系數(shù)F=1/64。圖7-4二級表兄妹婚配中等位基因的傳遞圖解如果是X染色體上的等位基因，因為女性有兩條X染色體，所以她可能形成純合子，會受到近親婚配的影響；男性是半合子，近親婚配對他沒有影響。因此，在計算X連鎖基因的近婚系數(shù)時，只計算女性的F值。從傳遞特點來看，男性的X連鎖基因一定傳給其女兒，傳遞概率為1;相反，男性的X連鎖基因不可能傳給他的兒子，傳遞概率為0。這樣，X連鎖基因的近婚系數(shù)計算與常染色體基因有所不同。在姨表兄妹婚配中（圖7-5），等位基因X1由P1經(jīng)B1、C1傳至S，只需計為傳遞1步（B1轉(zhuǎn)至C1）；基因X1經(jīng)B2、C2傳至S則傳遞2步（B2傳至C2和C2傳至S）。所以，S為X1X1的概率為（1/2）3。等位基因X2由P2經(jīng)B1、C1傳至S，需計為傳遞2步（P2傳至B1和B1傳至C1）；基因X2經(jīng)B2、C2傳至S，需計為3步。所以，S為X2X2的概率為（1/2）5。同理，S為X3X3的概率也是（1/2）5。因此，對X連鎖基因來說，姨表兄妹婚配的近婚系數(shù)F為（1/2）3+2×（1/2）5=3/16。圖7-5姨表兄妹婚配中，X連鎖基因的傳遞圖解圖7-6舅表兄妹婚配中，X連鎖基因的傳遞圖解在舅表兄妹婚配中（圖7-6），等位基因X1由P1傳至B2時中斷，所以，不能形成純合子X1X1。等位基因X2由P2經(jīng)B1、C1傳至S，只需計為傳遞2步；基因X2由P2經(jīng)B2、C2傳至S，也只需計為傳遞2步。所以，S為X2X2的概率為（1/2）4。同理，S為X3X3的概率也是（1/2）4。因此，對X連鎖基因來說，舅表兄妹婚配的近婚系數(shù)F為2×（1/2）4=1/8。在姑表兄妹婚配中（圖7-7），等位基因X1由P1傳至B1時中斷，基因X2和X3由P2經(jīng)B1傳至C1時，傳遞中斷，所以，不能形成純合子X1X1、X2X2和X3X3，其近婚系數(shù)F=0。圖7-7姑表兄妹婚配中，X連鎖基因的傳遞圖解圖7-8堂兄妹婚配中，X連鎖基因的傳遞圖解如果堂表兄妹婚配（圖7-8），基因X1由P1傳到B1時中斷，基因X2和X3由P2經(jīng)B1傳到C1時，傳遞中斷，所以，也不能形成純合子X1X1、X2X2和X3X3，其近婚系數(shù)F=0。因此，僅就X連鎖基因來看，姨表兄妹婚配或舅表兄妹婚配比姑表兄妹或堂表兄妹危害還要大。（二）平均近婚系數(shù)評價近親婚配對群體的危害時，除近親婚配率以外，平均近婚系數(shù)（averageinbreedingcoefficient，a）也有重要作用。a值可按下列公式計算:a=∑Mi.FiN這里，Mi為某型近親婚配數(shù)，N為總婚配數(shù)，F(xiàn)i為某型婚配的近婚系數(shù)。例如，在一次群體普查中，某群體中共有1000例婚配，其中兄妹1例，姑侄婚1例，舅甥女婚1例，表兄妹婚45例，二級表兄妹婚18例，二級半表兄妹婚6例，三級表兄妹婚3例，其余均為非近親婚配。這個群體的平均近婚系數(shù)a可按上述公式計算：a=1/1000×1/4+1/1000×1/8+1/1000×1/8+45/1000×1/16+18/1000×1/64+6/1000×1/128+3/1000×1/256=0.003315一般說來，a值如達(dá)到0.01即為高值。在發(fā)達(dá)國家的開放社會中，a值較低；在一些封閉或隔離的群體中或有特殊婚配風(fēng)俗的人群中，a值較高。表7-9是一些國家或地區(qū)的人群中a值的比較。表7-9不同國家、地區(qū)人群中a值的比較國家或地區(qū)調(diào)查年代調(diào)查婚配數(shù)近親婚配率平均近婚系數(shù)（a）美國德國法國意大利日本南印度北京、湖北（漢）甘肅（回）四川（彝）貴州赤水（苗）黑龍江（鄂倫春）黑龍江（鄂溫克）吉林延吉（朝鮮）19581946～19541956～19581956～1960195019501980～19811980～19811980～19811980～19811980～19811980～19811980～198113322811989953000016466122131482604277291376205423418362620800.11％0.59％0.67％0.90％8.16％39.37％1.4％9.70％14.16％16.24％1.6％3.4％00.000080.000190.000230.000700.0040.028350.0006650.0050.009130.0076960.0002560.0001160圖7-9表兄妹婚配中隱性基因的傳遞（三）近親婚配的危害近親婚配的危害主要表現(xiàn)在增加隱性純合子的頻率。以表兄妹婚配為例（圖7-9），他們所生的子女（S）是隱性純合子（aa）有兩種原因:=1\*GB3①由于父母（C1和C2）近親婚配從共同祖先（P1和P2）傳遞得到基因a，在這種情況下，如果群體中基因a的頻率為q，S為aa的總概率是Fq=（1/16）q；=2\*GB3②由兩個不同祖先分別傳來基因a，S為aa的總概率為（1-F）q2=（1-1/16）q2=（15/16）q2。①和②相加，（1/16）q+（15/16）q2=q/16（1+15q）=pq/16+q2。在隨機(jī)婚配中，所生子女的純合子（aa）頻率為q2。二者之比為pq/16+q2:q2。因此，表親婚配的有害效應(yīng)使子女中隱性純合子頻率增高了pq/16。這種有害效應(yīng)的大小與隱性基因頻率（q）有關(guān)（表7-10）。如表7-10所示，當(dāng)q=0.10時，隨機(jī)婚配所生子女的隱形純合子頻率q2=0.01，表親婚配所生子女的隱形純合子頻率pq/16+q2=0.015625，二者之比為1.56:1。這里，大約3/5的純合子來自表親婚配。當(dāng)q=0.01時，q2=0.0001，pq/16+q2=0.000719，二者之比為7.19:1。這里，大約7/8的純合子來自表親婚配。當(dāng)q=0.001時，q2=0.000001，pq/16+q2=0.0000635，二者之比為63.5:1。這里大約98.5%的純合子來自表親婚配，所以，隱性遺傳病愈是罕見，患兒來自表親婚配的幾率愈大。表7-10表親婚配和隨機(jī)婚配生出隱性純合子的概率qq2pq/16q2+pq/16q2+pq/16:q40.020.010.0010.040.010.00160.00040.00010.0000010.010.0056250.00240.0012250.0006190.00006250.050.0156250.0040.0016250.0007190.00006351.251.562.504.067.1963.5從吳立甫等對我國西南地區(qū)7個少數(shù)民族近親婚配的調(diào)查結(jié)果來看（表7-11），近親婚配所生子女中，先天畸形率由0.44%增高到1.34%，增高2倍;流產(chǎn)和早產(chǎn)率由3.40%增高到5.27%，增高0.55倍；9歲前死亡率由13.09%增高到19.26%，增高0.47倍。表7-11的資料表明，近親婚配對后代的影響，不僅表現(xiàn)在隱性遺傳病發(fā)病率的增高，而且先天畸形，早產(chǎn)和流產(chǎn)以及幼兒夭亡的風(fēng)險也大為增高。表7-11近親婚配與非近親婚配對后代影響的比較組別婚配對數(shù)父母平均年齡子女?dāng)?shù)早產(chǎn)、流產(chǎn)數(shù)（％）先天畸形數(shù)（％）9歲前死亡數(shù)（％）近親婚配（主要為表親婚配）非近親婚配20319937.6338.141158100161（5.27）34（3.40）15（1.34）4（0.44）233（19.26）131（13.09）二、選擇Hardy-Weinberg定律的重要假設(shè)之一就是群體中的所有個體具有相同的將基因遺傳給后代的能力，即沒有選擇。選擇反映了環(huán)境因素對特定表型或基因型的作用，它可以是正性選擇，也可以是負(fù)性選擇。實際上對特定缺陷的表型往往由于生育力下降，呈現(xiàn)負(fù)性選擇；適合度（fitness，f）是一定環(huán)境條件下，某一基因型個體能夠生存并能將基因傳給后代的相對能力。遺傳學(xué)上用適合度來衡量生育力的大小，當(dāng)適合度為0時，表示遺傳性致死，即無生育力，當(dāng)適合度為1時，為生育力正常；因此只有選擇作用發(fā)生在育齡期之前，才會影響群體的基因頻率或基因型頻率，而發(fā)生在育齡期之后的選擇作用，其影響將是微不足道的。例如，根據(jù)丹麥的一項調(diào)查，軟骨發(fā)育不全的侏儒108人，共生育了27個子女，這些侏儒的457個正常同胞共生育了582個子女，侏儒的相對生育率（f）是：f=27/108=0.2582/457這個相對生育率即代表適合度。類似方法可以求得其他遺傳病患者的適合度。選擇系數(shù)（selectioncoefficient，s）指在選擇作用下適合度降低的程度，用s表示。s反映了某一基因型在群體中不利于存在的程度，因此s=1-f。對于顯性有害基因而言，攜帶顯性基因的純合子和雜合子都面臨選擇，因此選擇對顯性基因的作用比較有效，如果沒有新的突變產(chǎn)生，顯性有害基因較容易從群體中消失。然而對常染色體隱性有害基因選擇則很慢，因為有害基因雜合子攜帶者不被選擇，其頻率又高于受累純合子的頻率。X連鎖隱性有害基因有1/3分布在男性半合子中，將面臨直接選擇，如果提高受累男性的適合度，將會明顯增加有害基因的頻率。選擇還可以通過增加適合度而呈正性作用；對于某些常染色體隱性遺傳病，雜合子比正常純合子具有更高的適合度，稱之為“雜合子優(yōu)勢”。例如常染色體隱性遺傳病鐮狀細(xì)胞貧血，純合子患者有嚴(yán)重的溶血性貧血和持續(xù)惡病質(zhì)，適合度明顯降低；而雜合子個體對瘧疾具有相對“免疫力”，原因在于具有鐮狀的紅細(xì)胞被瘧原蟲寄生后，比寄生在正常紅細(xì)胞更有效地被清除，因此雜合子適合度增加。三、突變突變是遺傳物質(zhì)發(fā)生的改變，這種變化的頻率稱為突變率，用每代每個配子中每個基因座的突變數(shù)量來表示。Hardy-Weinberg平衡是基于無突變的假設(shè)條件，如果某基因座具有較高的突變率，將使群體中的突變基因比例穩(wěn)定增加。事實上，幾乎所有基因座都可能以不同突變率發(fā)生突變，但是又都可能由于患病個體的適合度下降而造成突變基因消失，如果這兩個相反的作用均衡抵消，這個群體被認(rèn)為符合Hardy-Weinberg平衡。假設(shè)初始群體的某一基因座全是等位基因A的純合子，每一世代由等位基因A突變成等位基因a的突變率為1.0×10-5，那么，第一世代的等位基因a的頻率為1.0×10-5，而等位基因A的頻率為1.0-1.0×10-5；第二世代等位基因a的頻率應(yīng)為（1.0-1.0×10–5）×1.0×10-5+1.0×10-5，即2.0×10-5-1.0×10-10，而等位基因A的頻率將為1.0-2.0×1.0-5+1.0×10-10。由此可見，突變的等位基因a的頻率增長極其緩慢，而且隨著等位基因A的頻率降低，突變等位基因a的增長速度逐漸減小。因此，由突變引起群體的基因頻率改變十分緩慢，每個基因每代的突變率大約為10-5-10-7。對于孟德爾遺傳病的基因突變率可以進(jìn)行估計。如果某一常染色體顯性遺傳病表現(xiàn)為完全顯性，患者為雜合子，通過出生人口中的新病例發(fā)生人數(shù)可以估計基因的突變率。假設(shè)在100000個出生人口中有12人患同一種常染色體顯性遺傳病，其中的兩個患兒的父母一方有同種病,其他10個患兒是由于基因新突變所致，突變率為10/200000=1/20000，即每代每20000個配子將發(fā)生1個突變。對于常染色體顯性遺傳病，當(dāng)適合度（f）等于0時，所有新病例的出現(xiàn)一定是由于新突變所致，因此該疾病發(fā)生率是突變率的2倍（I＝2μ）；如果適合度大于０時，該病符合Hardy-Weinberg平衡，這時適合度下降所造成的基因頻率減少必須通過新突變來補償，μ=sp，或2μ＝I（1-f），μ=1/2I（1-f）。對于常染色體隱性遺傳病，受累者均為純合子，如果失去生育力，將丟失2個等位基因，新的突變來補償下降的基因頻率，因此μ=sq2，或2μ=I（1-f）×2,μ=I（1-f）。對于X-連鎖隱性遺傳病，通過受累男性丟失基因的頻率為sq。由于男性群體所擁有的X染色體占整個群體的1/3，所以整個群體由于選擇每一代有1/3sq的隱性有害基因被丟失，其基因頻率通過突變率來補償，故μ=sq/3，或3μ＝I（1-f），μ=1/3I（1-f）。因此，概括突變-選擇平衡如下：常染色體顯性疾病μ=sp或μ=1/2I（1-f）常染色體隱性疾病μ=sq2或μ=I（1-f）（不適合雜合子優(yōu)勢）X-連鎖隱性疾病μ=1/3sq或μ=1/3I（1-f）〔μ：每代每個基因的突變率；p和q：基因頻率；s：選擇系數(shù)；f：適合度=1-s；I：人群中該性狀的頻率（發(fā)生率）〕四、遺傳漂變在大群體中，正常適合度條件下，繁衍后代數(shù)量趨于平衡，因此基因頻率保持穩(wěn)定；但是在小群體中可能出現(xiàn)后代的某基因比例較高，在一代代傳遞中基因頻率明顯改變，破壞了Hardy-Weinberg平衡，這種現(xiàn)象稱為隨機(jī)遺傳漂變（geneticshift）。在一個群體中，即使全部個體具有完全一致的適合度，但是由于配子的隨機(jī)抽樣，等位基因頻率仍然會改變。發(fā)生隨機(jī)抽樣是因為每個世代所產(chǎn)生的配子中僅有一小部分會傳遞到下一代，也可以因為雜合子能產(chǎn)生攜帶不同等位基因的兩種配子，傳給下一代的兩個配子可能碰巧攜帶相同的等位基因。這種隨機(jī)遺傳漂變對于大群體沒有影響，盡管全部配子中只有一小部分被傳遞下去，但從統(tǒng)計學(xué)上看傳遞的配子已足以在大體上代表群體中的全部配子。然而當(dāng)群體規(guī)模較小時，傳遞到下一代的配子數(shù)量將相應(yīng)較少，隨機(jī)遺傳漂變就會引起等位基因頻率的改變。例如，北美印第安人群中，ABO血型系統(tǒng)的IA基因頻率為0.018，IB基因頻率為0.009，i基因頻率為0.973，O型血者占94.6%,A型血者占3.6%,B型血者占1.8%,AB型血者為0。但是，在一個稱作Blackfeet的印第安人小群體中，基因IA的頻率高達(dá)0.5，高于印第安人的任何群體。小群體可以是由于政治，宗教或地理原因從一個大群體中分離出來，可能由于某種偶然因素使該小群體存在某些隱性突變基因攜帶者，在逐代傳遞中該基因的頻率高于原來的整個群體；也可能出于偶然，某等位基因不可傳遞而消失，僅有另一等位基因，這種機(jī)制稱為建立者效應(yīng)（foundereffect），這種效應(yīng)可能導(dǎo)致某些罕見疾病在這個隔離群體中高發(fā)。例如，在18世紀(jì)末，由于臺風(fēng)的襲擊，太平洋中加羅林群島的Pingelap島居民大部分死亡，只剩下30人。從這30人形成了現(xiàn)在的1600人的群體，其中5%的人有一種罕見的常染色體隱性遺傳病，即全色盲（bb）。依照Hardy-Weinberg平衡定律，該群體中bb=q2=0.005；b=q=0.22；B=p=0.78Bb=2pq=0.34然而，在這30個建立者中，最初可能只有一個是攜帶者（Bb）。所以，在原始的小群體中，突變基因b的頻率q=1/60=0.0016。經(jīng)過若干代隔離狀態(tài)的近親繁殖，q上升為0.22。在這種建立者效應(yīng)中，隨機(jī)的遺傳漂變起一定作用。有人用計算機(jī)計算一個25人的小群體中，當(dāng)基因A和基因a的頻率各為0.5時，經(jīng)過42代的隨機(jī)婚配，基因A即可固定下來，而等位基因a則消失。如果是在一個250人的群體中，當(dāng)基因A和基因a的頻率各為0.5時，即使經(jīng)100代的隨機(jī)婚配，基因A和基因a都不會固定，也不會消失。如果在一個2500人的群體中，基因A和基因a的頻率在每一代中的波動都很小，等位基因A和基因a都永遠(yuǎn)不會固定或消失。五、基因流隨著群體遷移兩個群體混合并相互婚配，新的等位基因進(jìn)入另一群體，將導(dǎo)致基因頻率改變，這種等位基因跨越種族或地界的漸近混合稱之為基因流（geneflow）。最廣泛引用的例子是血型B的等位基因，它起源于亞洲，逐漸向西流動，因此，B型的等位基因在亞洲高頻率，跨越歐洲而逐步降低。又如，歐洲和西亞白人中，對苯硫脲（PTC）的嘗味能力缺乏（味盲）者頻率為36%，這種性狀是一種常染色體隱性遺傳性狀，味盲（tt）的頻率q2=0.36,味盲基因頻率q=0.60。我國漢族人群中，PTC味盲者為9%，q2=0.09，味盲基因頻率q=0.30。我國寧夏一帶聚居的回族人群中，PTC味盲者為20%，q2=0.20，味盲基因頻率q=0.45。這可能是在唐代，歐洲和西亞的人，尤其是古代波斯人沿絲綢之路到長安進(jìn)行貿(mào)易，以后在寧夏附近定居，與漢族人通婚，形成基因流所致。第三節(jié)遺傳負(fù)荷遺傳負(fù)荷是由群體中導(dǎo)致適合度下降的所有有害基因構(gòu)成，遺傳負(fù)荷主要有突變負(fù)荷和分離負(fù)荷，受近親婚配和環(huán)境因素的影響。一個群體的遺傳負(fù)荷的大小，一般以每個人攜帶有害基因的平均數(shù)量來表示，據(jù)估計每個人攜帶６個致死或半致死隱性突變基因。一、突變負(fù)荷突變負(fù)荷（mutationload）是遺傳負(fù)荷的主要部分，是由于基因的有害或致死突變而降低了適合度，給群體帶來的負(fù)荷。突變負(fù)荷的大小取決于突變率（μ）和突變基因的選擇系數(shù)（s）。如果在一個隨機(jī)婚配的大群體中，顯性基因發(fā)生致死性突變時，受到了選擇作用，帶有致死突變基因的患者死亡使該基因消失，不會增加群體的遺傳負(fù)荷；如果顯性基因是半致死突變（semi-lethalmutation），突變基因使攜帶者適合度下降50%，只有50%機(jī)會將半致死基因傳遞下去，造成下一代死亡的機(jī)會是（50%×50%）＝25%，有75%機(jī)會再將半致死基因傳到下一代；由此類推，半致死基因在一代代傳遞中仍可造成一定的遺傳死亡，使遺傳負(fù)荷不斷增加。隨著顯性突變的致死性降低，雖然會受到選擇系數(shù)的影響，仍造成遺傳負(fù)荷的增加。如果在一個隨機(jī)婚配的大群體中，隱性有害基因在純合子狀況下受到選擇作用，有害基因純合子頻率為q2，選擇系數(shù)為s，降低的適合度為sq2；突變率μ造成適合度降低，因此μ＝sq2，q2＝μ／s，對于某基因的突變負(fù)荷＝sq2＝s·μ／s＝μ。如果是X連鎖隱性基因突變，在男性與常染色體顯性基因突變相似，在女性則與常染色體隱性基因突變相同，在一定程度上增加群體的遺傳負(fù)荷。如果X連鎖顯性基因突變，無論男性和女性，與常染色體顯性基因突變相似，即顯性突變的致死性下降，選擇系數(shù)減小，導(dǎo)致群體的遺傳負(fù)荷一定程度的增加。二、分離負(fù)荷分離負(fù)荷（segregationload）是指由于雜合子（Aa）和雜合子（Aa）之間的婚配，后代中有1/4為純合子（aa），其適合度降低，因而導(dǎo)致群體適合度的降低，造成遺傳負(fù)荷增加；如果純合子（aa）的選擇系數(shù)愈大，適合度降低愈明顯，群體遺傳負(fù)荷的增加愈顯著。三、影響遺傳負(fù)荷的因素（一）近親婚配對遺傳負(fù)荷的影響由于近親婚配可以增加罕見的隱性有害基因的純合子頻率，因而增加了群體的分離負(fù)荷；群體的遺傳負(fù)荷應(yīng)該是隨機(jī)婚配群體的遺傳負(fù)荷與近親婚配的遺傳負(fù)荷之和。由于近親婚配會造成有害的遺傳效應(yīng)，所以近親婚配所造成的遺傳負(fù)荷比隨機(jī)婚配群體的遺傳負(fù)荷要大。（二）環(huán)境對遺傳負(fù)荷的影響環(huán)境中存在有害因素，可以誘發(fā)基因突變、畸形和癌的發(fā)生，從而增加群體的突變負(fù)荷。1．電離輻射電離輻射可以直接破壞DNA的分子結(jié)構(gòu)甚至引起染色體結(jié)構(gòu)改變，這些突變?nèi)绻欠侵滤佬缘模瑢⒃黾尤后w的突變負(fù)荷。對群體來說，主要是小劑量慢性照射；輻射強(qiáng)度１rem可誘發(fā)2.5×10－８突變／基因，人群的自然突變率為1×10－6基因，因此40rem可使突變率增高一倍，稱為加倍劑量，加倍劑量是人群不能耐受的劑量?，F(xiàn)在，人群中平均每年接受的輻射劑量約200mrem，其中60～170mrem為自然本底劑量，約80mrem為醫(yī)療劑量。放射工作者平均每年接受320mrem，同位素工作者平均每年接受260mrem，都超過一般人群者，他們患白血病的風(fēng)險比一般人要高5～10倍?，F(xiàn)在彩色電視已普及到一般居民，已距電視機(jī)2m～3m來計算，每h約接受0.5mrem。如果每天看３h，一年內(nèi)皮膚將接受18mrem，甲狀腺將接受11mrem，晶狀體將接受15mrem，睪丸將接受8mrem，卵巢將接受2mrem，這是值得警惕的。2．化學(xué)誘變劑化學(xué)品中有許多是誘變劑，致癌劑和致畸劑，這些化學(xué)品在工農(nóng)生產(chǎn)中，日常飲食中，藥品中均有可能有所接觸，如殺蟲劑中的殺螨醇，香煙和汽車尾氣中的苯并苾，食物中的亞硝酸鹽和糖精，花生霉變產(chǎn)生的黃曲霉素B1，誘發(fā)劑中的2，4-二氨基苯甲醚硫酸鹽等都有致癌、致畸作用。第四節(jié)群體中的遺傳多態(tài)現(xiàn)象群體中的個體表型的差異在很大程度上歸因于遺傳變異，現(xiàn)已知有多種不同類型的遺傳多態(tài)性。遺傳多態(tài)性是指在一個群體中存在由遺傳決定的兩種或兩種以上的基因型或變異型，其中頻率最低的形式也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于依賴突變所能維持的頻率。對于同一基因座上的兩個或兩個以上的等位基因，等位基因頻率至少為0.01，攜帶該等位基因的雜合子頻率大于2%，則認(rèn)為該基因座具有多態(tài)性。對于表型的影響最終將體現(xiàn)在蛋白質(zhì)或RNA水平上。在已知蛋白質(zhì)中,1/3以上的編碼基因座具有多態(tài)性，例如編碼常見血型如ABO，MN，Rh等系統(tǒng)的基因座，編碼各種紅細(xì)胞酶類和血清蛋白的基因座，編碼主要組織相容性復(fù)合物白細(xì)胞抗原的基因座。除了DNA和蛋白質(zhì)多態(tài)性外，還有轉(zhuǎn)錄水平上的表達(dá)差異，可能緣于調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄及剪接的DNA的改變。因此在人類群體出現(xiàn)了DNA多態(tài)性、染色體多態(tài)性、蛋白質(zhì)多態(tài)性、酶多態(tài)性和抗原多態(tài)性。正是不同基因座等位基因的多種組合，導(dǎo)致群體的高度遺傳多樣性和個體的遺傳獨特性。一、DNA多態(tài)性人類基因組有廣泛的多態(tài)性，SNP是最常見的，占基因組DNA變異的90%以上，SNP即DNA序列中單個核苷酸發(fā)生的變異，其中2/3是C→T轉(zhuǎn)換，SNPs不僅分布在基因組非編碼區(qū)域，而且存在于基因的編碼序列中，稱為編碼SNPs（cSNPs），據(jù)估計，20%～30%的cSNPs可能會導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能的變化；單個核苷酸轉(zhuǎn)換可能引起某個限制性內(nèi)切酶酶切點的丟失或產(chǎn)生，導(dǎo)致酶切片段的變化，稱之為RFLP，這種多態(tài)在非編碼序列出現(xiàn)頻率很高。人類基因組中還存在很多重復(fù)序列，重復(fù)單位可以是2～4個核苷酸組成，重復(fù)數(shù)目不同，呈現(xiàn)多態(tài)性，稱為VNTR）這些DNA多態(tài)作為遺傳標(biāo)記廣泛用于連鎖分析和基因定位。二、染色體多態(tài)性染色體的多態(tài)性是指正常人群中經(jīng)?？梢姷礁鞣N染色體形態(tài)的微小變異，故又稱異形性（heteromorphism）。這種變異主要表現(xiàn)為同源染色體大小、形態(tài)或顯帶等方面的改變。染色體多態(tài)性遵循孟德爾遺傳，可用于基因定位。典型例子是1號染色體異染色質(zhì)區(qū)域變化（圖7-10，圖7-11），1968年Donahue用自己的白細(xì)胞制備中期染色體，發(fā)現(xiàn)1號染色體有所不同，他又研究了其家庭其他成員，這條染色體變異具有可遺傳性特點，他注意到ABO血型和Rh血型細(xì)胞抗原與1號染色體變異無關(guān)，但一種少見血型Duffy的紅細(xì)胞抗原完全同這條異形性1號染色體一致性傳遞，最終將Duffy血型基因定位在1號染色體上，這是常染色體基因定位的首次成功。染色體多態(tài)性還可以表現(xiàn)在D和G組的隨體增大、重復(fù)（雙隨體）或缺如，1、9、16號染色體的次縊痕區(qū)加長或縮短，染色體著絲粒區(qū)的熒光強(qiáng)度變異等；Y染色體長度變異，可大于F組，也可以小于G組，這種變異可能存在種族差異。圖7-10兩個不同個體的一對1號染色體圖7-11Duffy血型系譜和1號染色體異形性的遺傳模式注：半實心符號表示在1號染色體上存在異形性，a和b的標(biāo)記表明Duffy血型的基因型。雖然第一代個體為未知狀態(tài)，但從該系譜的其余部分能看到，有異形性的染色體總是與Duffy基因座上的等位基因一起傳遞（引自DonahueRP，BiasWB，RenwickJH，McKusickVA.ProbableassignmentoftheDuffybloodgrouplocustochromosome1inman.ProcNatlAcadSciUSA,1968；61；949～955.）三、蛋白質(zhì)多態(tài)性人類結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)的多態(tài)性是一種普遍現(xiàn)象。當(dāng)一種氨基酸被另一種替代就可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)性質(zhì)的改變。在人體20種氨基酸中有5種氨基酸（谷氨酸，天冬氨酸，精氨酸，賴氨酸和組氨酸）含有可電離的側(cè)鏈，所組成的蛋白質(zhì)在一定的pH溶液中具有凈電荷。它們中任意一種被其他氨基酸直接替代，或其周圍被非電離的氨基酸所替代，都會影響這些氨基酸的電離度，由于蛋白質(zhì)的凈電荷不是簡單的每個氨基酸電荷之和，而是取決于暴露的溶液，因此，這些氨基酸的替代會改變蛋白質(zhì)的凈電荷，在電泳時出現(xiàn)泳動速度不同的現(xiàn)象。人血清運鐵蛋白（transferrin）是一種高度多態(tài)性蛋白質(zhì)，根據(jù)電泳遷移率快、慢分型，已發(fā)現(xiàn)有30多種多態(tài)類型，而且有明顯的種族差異。四、