分子靶向治療藥物的作用靶點(diǎn)及性質(zhì)

分子靶向治療藥物的作用靶點(diǎn)及性質(zhì)

腫瘤總是嚴(yán)重威脅人類生活的疾病之一。以往的治療方法主要包括手術(shù)、放療和化療。近年,隨著分子生物學(xué)研究的進(jìn)展,分子靶向治療作為生物治療新的手段成為熱點(diǎn)。與傳統(tǒng)的化療藥物相比,針對腫瘤的特異性分子靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的抗腫瘤治療具有特異性強(qiáng)、療效明顯、正常組織損傷少等優(yōu)點(diǎn)。新型分子靶向藥物在臨床實(shí)踐中取得了顯著的療效,實(shí)踐已表明分子靶向治療理論的正確性與可行性,為癌癥的治療開啟了一個(gè)前所未有的新時(shí)代。然而,目前分子靶向治療藥物仍處于研究發(fā)展階段,用于臨床和正在試驗(yàn)的藥物種類繁多,國際上尚未有統(tǒng)一的分類標(biāo)準(zhǔn)。筆者按它們的作用靶點(diǎn)和藥物性質(zhì)分為幾類綜合介紹如下。1腫瘤分子靶向治療靶向治療分為3個(gè)層次,即器官靶向、細(xì)胞靶向和分子靶向。分子靶向是靶向治療中特異性最高的層次,它是針對腫瘤細(xì)胞內(nèi)某一蛋白質(zhì)的分子、某一核酸的片段,或者針對某一基因產(chǎn)物進(jìn)行的治療。腫瘤分子靶向治療是指在腫瘤分子細(xì)胞生物學(xué)的基礎(chǔ)上,利用腫瘤組織或細(xì)胞所具有的特異性結(jié)構(gòu)分子作為靶點(diǎn),使用某些能與這些靶分子特異結(jié)合的抗體、配體等,達(dá)到直接治療或?qū)蛑委熌康牡囊活惎煼?。分子靶向治療是以病變?xì)胞為靶點(diǎn)的治療,相對于手術(shù)、放化療等傳統(tǒng)治療手段更具有“治本”功效。2小分子酪氨酸激酶抑制劑由于分子靶向治療還處于發(fā)展的初期,國際上尚未有統(tǒng)一的分類標(biāo)準(zhǔn),根據(jù)其性質(zhì)可有小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)和單克隆抗體(monoclonalantibody,MA),根據(jù)其作用靶點(diǎn)可分為單靶點(diǎn)和多靶點(diǎn)藥物。2.1erbc1與腫瘤EGFR家族包括EGFR(ErbB1,HER1),ErbB2(HER2),ErbB3(HER3),ErbB4(HER4)4個(gè)成員,其中ErbB1和ErbB2與腫瘤的關(guān)系最為密切,研究也較為透徹。ErbB1在許多腫瘤過表達(dá)和/或突變,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生長失控和惡性程度增高。ErbB1的異常表達(dá)還與新生血管生成、腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移、腫瘤的化療抗性和預(yù)后密切相關(guān)。ErbB2通過與EGFR家族的其他3個(gè)成員形成異源二聚體而激活下游信號通路。ErbB1和ErbB2在乳腺癌、卵巢癌、肺腺癌、胃癌、膀胱癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)及原發(fā)性腎細(xì)胞癌等實(shí)體癌中均有過度表達(dá)。2.1.1geftinib在nsclc吉非替尼(gefitinib,商品名:iressa,易瑞沙)屬EGFR受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI),是一種合成的苯胺喹唑啉化合物,可結(jié)合于EGFR胞內(nèi)的酪氨酸激酶催化區(qū)域Mg-ATP結(jié)合位點(diǎn),通過抑制下游蛋白的磷酸化從而阻斷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。該制品于2003年5月被美國食品和藥物管理局(foodanddrugadministration,FDA)批準(zhǔn),用于治療化療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC),并于2005年3月在中國獲準(zhǔn)上市,是世界上第一個(gè)選擇性EGFR-TKI。研究顯示吉非替尼對NSCLC、乳腺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(SCCHN)等有效,但目前主要用于NSCLC。gefitinib作為第一個(gè)進(jìn)入臨床使用的針對EGFR信號傳導(dǎo)通路的分子靶向藥物,給NSCLC患者帶來了希望;可以肯定的是gefitinib單藥用于治療化療失敗的晚期NSCLC是有效的。但目前研究顯示,這種作用具有局限性,僅限于東方人群。最近一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示,與多西他賽相比,gefitinib并不能改善患者總體生存期(OS),但能顯著改善其生活質(zhì)量,且具有更好的耐受性。埃羅替尼(erlotinib,商品名:tarceva,特羅凱)也屬EGFR-TKIs,FDA批準(zhǔn)其作為標(biāo)準(zhǔn)方案無效的晚期NSCLC的二線/三線治療藥物。一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)BR-21研究中,731例患者按照2∶1的比例隨機(jī)接受tarceva和安慰劑作為二線/三線治療。tarceva組的中位生存期為6.7個(gè)月,而安慰劑組只有4.7個(gè)月(P=0.001)。與安慰劑組相比,tarceva組中位總體生存期延長了42.5%。亞組分析顯示,女性、不吸煙、亞裔、腺癌患者對tarceva的反應(yīng)率高;Perez-Soler等也得到了類似的結(jié)果。西妥昔單抗(cetuximab,商品名:erbitux,愛必妥)是針對EGFR細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的人鼠嵌合IgG單克隆抗體。TKIs與EGFR細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶區(qū)相結(jié)合,erbitux則與細(xì)胞表面受體相結(jié)合而產(chǎn)生抗體依賴性的細(xì)胞毒性,與細(xì)胞是否存在EGFR突變無關(guān)。目前西妥昔單抗已被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌(mCRC)的治療。在一項(xiàng)薈萃分析中,入選包括4543例mCRC患者,分析顯示erbitux可以明顯提高化療、生物治療或最佳支持治療對mCRC患者的緩解率,但也給提高3-4級皮疹和腹瀉的發(fā)生率。2009年中國抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作委員會(huì)(CSCO)年會(huì)報(bào)道,erbitux在SCCHN,mCRC以及NSCLC和乳腺癌等實(shí)體性腫瘤的治療中顯示出良好的效果。作用于EGFR的單抗還有如帕尼單抗(panitumumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab),分別用于治療mCRC和EGFR陽性的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌患者。2.1.2herperin聯(lián)合治療乳腺癌和中醫(yī)小藥曲妥珠單抗(trastuzumab,商品名:herceptin,赫賽汀)是一種重組人源化IgG1單克隆抗體,是第一個(gè)針對癌基因人類表皮生長因子受體2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2,HER2)陽性乳腺癌轉(zhuǎn)移患者的靶向治療藥物?？商禺愋缘嘏cHER2受體陽性的細(xì)胞外Ⅳ區(qū)結(jié)合,影響其生長信號的傳遞,促進(jìn)HER2受體蛋白的內(nèi)在化降解,通過抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)聚集免疫細(xì)胞攻擊并殺死腫瘤細(xì)胞;另外,它還可以下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和其他血管生長因子的活性。herceptin于1998年9月被FDA批準(zhǔn)上市,用于治療HER2陽性的乳腺癌患者。2005年,Piccart-Gebhart報(bào)道了HERA的研究結(jié)果,認(rèn)為對于輔助化療后HER2陽性的乳腺癌患者,接受1年herceptin治療可明顯提高其無病生存率。DahabrehIJ等對包括5項(xiàng)實(shí)驗(yàn)共入組13493名女性乳腺癌患者,分別接受herceptin聯(lián)合輔助化療,并與單純輔助化療者進(jìn)行了薈萃分析;結(jié)果顯示,曲妥株單抗組極大地提高了患者的無病生存率,但同時(shí)也使心臟事件發(fā)生率增加。據(jù)報(bào)道,約有20%的胃癌患者具有HER-2的過表達(dá),在2009年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)上,作為herceptin治療HER2陽性胃癌的第一項(xiàng)大型Ⅲ期臨床研究,ToGA試驗(yàn)首次表明,化療加曲妥珠單抗可使HER2陽性進(jìn)展期胃癌患者的客觀有效率(ORR)和總生存期(OS)顯著改善。因此,進(jìn)展期胃癌的治療策略將因此而改觀,這種聯(lián)合將成為進(jìn)展期胃癌患者新的治療選擇。帕妥珠單抗(pertuzumab)也是一個(gè)抗HER2的人源化單克隆抗體。盡管pertuzumab和herceptin單抗都是HER2靶向藥,但它們的作用位點(diǎn)和機(jī)制不同。pertuzumab與HER2受體胞外結(jié)構(gòu)域Ⅱ區(qū)結(jié)合,阻斷HER2/HER3和HER2/EGFR異二聚體的形成,進(jìn)而抑制受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。因此兩藥顯示出明顯的協(xié)同效應(yīng)。在HER2過表達(dá)的人乳腺癌細(xì)胞株BT474中,與herceptin單藥組相比,兩藥聯(lián)合組的細(xì)胞凋亡率和細(xì)胞生長抑制率明顯提高。在臨床試驗(yàn)中,pertuzumab對于herceptin及化療藥治療后進(jìn)展的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌(metastaticbreastcancer,MBC)也顯示出較好的抗腫瘤活性。目前正在進(jìn)行pertuzumab治療HER2低表達(dá)晚期乳腺癌的Ⅱ期臨床研究。2.2期臨床試驗(yàn)血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)及其受體VEGFR能特異性地促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增殖及遷移,在腫瘤新生血管生成過程中起著重要作用。因此,以VEGF為靶點(diǎn)的抗腫瘤治療也越來越受到關(guān)注。貝伐單抗(bevacizumab,商品名:avastin,阿瓦斯汀)是抗VEGF的重組人源化單抗。它通過與VEGFR結(jié)合,阻斷腫瘤細(xì)胞的信號傳導(dǎo),抑制腫瘤細(xì)胞生長,誘導(dǎo)凋亡,用于一線治療晚期結(jié)直腸癌,為2004年2月美國FDA批準(zhǔn)上市的首個(gè)血管生成抑制劑。Ⅰ期臨床試驗(yàn)中,avastin可降低結(jié)腸癌患者血漿中游離VEGF水平且耐受性良好。目前尚開展針對NSCLC、胃、食管腺癌的Ⅰ期臨床試驗(yàn)。avastin與化療聯(lián)合顯示出明顯的效果。一項(xiàng)avastin聯(lián)合依立替康、氟尿嘧啶、亞葉酸治療92例晚期結(jié)直腸癌的多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,總有效率為49.4%,完全緩解(CR)6.2%,中位生存期為26.3個(gè)月,中位無進(jìn)展生存期為10.7個(gè)月;37例患者出現(xiàn)輕微出血,9例出現(xiàn)血栓形成,13%患者出現(xiàn)高血壓。RIBBON-1研究是探討化療聯(lián)合或不聯(lián)合avastin一線治療MBC療效的Ⅲ期研究結(jié)果表明,加入avastin可提高無進(jìn)展生存率(PFS)和有效率(RR),但卻不能改善總生存率(OS)。瓦他拉尼(vatalanib,PTK787/ZK222584)是一種靶向VEGFR的藥物。體外激酶抑制試驗(yàn)顯示,vatalanib可抑制包括VEGFR-1,2,3,4在內(nèi)的所有已知的VEGFR家族成員。CONFIRM1和CONFIRM2的Ⅲ期臨床試驗(yàn)考察了瓦他拉尼與FOLFOX-4方案(奧沙利鉑與氟尿嘧啶和亞葉酸鈣聯(lián)用)聯(lián)合治療mCRC的療效。研究數(shù)據(jù)曾在2005和2006年ASCO年會(huì)上公布,該研究均表明本品對低密度脂蛋白(LDH)高水平患者的療效較好,但其確切原因尚不明了。2007年ASCO年會(huì)上Kohne公布了CONFIRM2最終結(jié)果,在所有入組患者中vatalanib提高了PFS和OS,且在高LDH水平患者中顯示出極強(qiáng)的抗癌活性。目前正在單用和聯(lián)用本品治療各種癌癥,包括腦腫瘤、乳腺癌、婦科癌癥、前列腺癌、胰腺癌、胃腸間質(zhì)瘤(GIST)、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征及年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)等疾病,對其療效進(jìn)行臨床試驗(yàn)。2.3聯(lián)合化療roitunim利妥昔單抗(rituximab,商品名:mylotarg,美羅華)是一種針對CD20的人鼠嵌合型單抗,第一個(gè)應(yīng)用于臨床的單克隆抗體,通過與B細(xì)胞及B淋巴瘤細(xì)胞上表達(dá)的CD20抗原結(jié)合,經(jīng)ADCC及補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用(CDC)等途徑發(fā)揮抗腫瘤作用。FDA批準(zhǔn)其用于某些復(fù)發(fā)、難治、CD20陽性的B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤(NHL)、侵襲性NHL、彌漫性大B細(xì)胞NHL、聯(lián)合短程化療可作為濾泡性NHL的一線治療方案。早期臨床試驗(yàn)顯示rituximab單獨(dú)應(yīng)用的療效(37例);CR達(dá)14%,PR46%,平均進(jìn)展時(shí)間及治療緩解時(shí)間為19.4個(gè)月和13.4個(gè)月;不良反應(yīng)主要是細(xì)胞因子釋放綜合征、短暫輸液綜合征及過敏等。近年來rituximab聯(lián)合化療取得了更加明顯的效果。一項(xiàng)多中心、開放性、單組臨床研究評估了rituximab與CHOP方案(環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、強(qiáng)的松)聯(lián)合治療30例初治彌漫大B細(xì)胞NHL的療效,總有效率為76%,其中CR59%,2年無瘤生存率及總生存率為65.5%和68.5%。不良反應(yīng)有Ⅲ,Ⅳ級中性粒細(xì)胞減少(83%)和血小板減少(3%)。以CD20為靶點(diǎn)的還有替伊莫單抗(ibritumomab)、托西莫單抗(tositumomab)等。吉妥組單抗(gemtuzumab,商品名:mylotarg,麥羅塔)是將抗生素刺孢霉素(calicheamicin)連接到CD33Ig4抗體上的免疫結(jié)合藥物,通過單抗與CD33結(jié)合內(nèi)化進(jìn)入腫瘤細(xì)胞,在溶酶體中將藥物釋放而出發(fā)揮作用。mylotarg是于2000年5月經(jīng)FDA獲準(zhǔn)上市的第一個(gè)單抗耦聯(lián)物,適用于CD33陽性、年齡大于60歲,已經(jīng)不宜接受細(xì)胞毒藥物治療的首次復(fù)發(fā)急性髓細(xì)胞白血病(AML)患者,效果顯著;主要副作用為肝損害。目前正在進(jìn)行mylotarg聯(lián)合化療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。阿來組單抗(alemtuzumab,商品名:campath)是靶向CD52抗原的人源化抗體,2001年5月FDA已批準(zhǔn)將其應(yīng)用于難治性慢性淋巴性白血病(CLL)的治療。Ⅰ期臨床應(yīng)用于自身免疫性疾病、移植物抗宿主反應(yīng)、實(shí)體器官移植、B淋巴細(xì)胞惡性腫瘤及T淋巴細(xì)胞惡性腫瘤。alemtuzumab的治療活性在外周血及骨髓中最高,其次是脾臟,而對NHL常累及的淋巴結(jié)活性較低。一項(xiàng)針對93例氟達(dá)拉濱(fludarabine)耐藥的CLL的多中心Ⅰ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),應(yīng)用alemtuzumab總有效率為33%,中位進(jìn)展時(shí)間4.7個(gè)月,中位生存時(shí)間16個(gè)月。不良反應(yīng)除早期輸液反應(yīng)外,還有因免疫抑制常引起機(jī)會(huì)感染。2.4laparenib在期臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用拉帕替尼(lapatinib)是一種喹唑啉衍生物,具有同時(shí)抑制EGFR和HER2酪氨酸激酶(TK)的雙重效應(yīng)。與其他TKIs相比,它與EGFR形成一種解離更慢的惰性構(gòu)象,從而能更長時(shí)間地抑制TK的磷酸化。體外實(shí)驗(yàn)中,不僅在HER2過表達(dá)腫瘤細(xì)胞與曲妥珠單抗有協(xié)同作用,而且在曲妥珠單抗耐藥細(xì)胞也顯示出很好的抗腫瘤活性。多項(xiàng)I期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí),對HER2陽性乳腺癌患者尤其對曲妥珠單抗耐藥的局部晚期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者有效。2008年NCCN指南將拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱作為推薦方案用于治療HER2陽性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。一項(xiàng)國際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示,lapatinib聯(lián)合卡培他濱治療可提高晚期乳腺癌的療效。另一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示,對于既往標(biāo)準(zhǔn)治療無效的EGFR過表達(dá)晚期腎小細(xì)胞癌患者,lapatinib能阻止腫瘤生長,并延長患者的OS。來那替尼(neratinib)是一個(gè)可同時(shí)作用于EGFR和HER2的新型雙靶點(diǎn)酪氨酸激酶受體抑制劑。在對HER2陽性進(jìn)展期乳腺癌患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中,其表現(xiàn)出良好的耐受性和抗腫瘤活性。一個(gè)針對neratinib遠(yuǎn)期療效和安全性的開放性、雙相Ⅱ期研究結(jié)果中顯示,在前期曾行曲妥株單抗,蒽環(huán)類和紫杉類的免疫組織化學(xué)HER2(++)或(+++)的患者中,來那替尼表現(xiàn)出明顯的抗腫瘤活性;常見不良反應(yīng)為腹瀉。在另一個(gè)Ⅱ期研究中,對曲妥株單抗抵抗的HER2陽性患者,neratinib也顯示出極強(qiáng)的活性。目前許多neratinib聯(lián)合化療的Ⅱ期試驗(yàn)正在進(jìn)行中,一些已成功完成,耐受性和有效性即將公布。一項(xiàng)關(guān)于neratinib聯(lián)合曲妥株單抗的隨機(jī)對照、國際性Ⅲ期臨床研究即將啟動(dòng),目的是驗(yàn)證其與標(biāo)準(zhǔn)治療方案的優(yōu)劣。舒尼替尼(sunitinib,商品名:sutent,索坦)是一種能抑制多個(gè)受體酪氨酸激酶(RTK)的小分子藥物,對血小板源性生長因子受體(PDGFRα和β),VEGFR1/2/3,干細(xì)胞因子受體(KIT),Fms樣酪氨酸激酶3(FLT3),1型集落刺激因子受體(CSF-1R)和膠質(zhì)細(xì)胞衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子受體(RET)等活性均有十分強(qiáng)烈的抑制作用,對I型成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR-1)亦有競爭性抑制作用,但有效性較低。主要用于治療晚期腎細(xì)胞癌(RCC)和服用伊馬替尼后疾病出現(xiàn)進(jìn)展或不耐受伊馬替尼的胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)患者。臨床前研究表明,sunitinib顯示出其廣譜的抗腫瘤活性,包括小細(xì)胞肺癌,乳腺癌、結(jié)腸癌、黑色素瘤、神經(jīng)交質(zhì)瘤、腎細(xì)胞癌、表皮樣癌和急性髓系白血病。2008年ASCO年會(huì)上報(bào)告了舒尼替尼與IFNα比較一線治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的III期隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)的最終生存數(shù)據(jù),顯示舒尼替尼的有效率、中位無進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間均顯著優(yōu)于IFNα組。在一項(xiàng)以安慰劑為對照的III期隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)中,312例不能耐受伊馬替尼治療或失敗的GIST患者,以2∶1隨機(jī)分入sunitinib和安慰劑組,su