分子靶向治療在胃癌中的應(yīng)用

分子靶向治療在胃癌中的應(yīng)用

癌癥是循環(huán)系統(tǒng)中最常見(jiàn)的腫瘤之一。在世界范圍內(nèi)，癌癥死亡率是腫瘤的第二個(gè)死亡點(diǎn)?；熓寝D(zhuǎn)移性胃癌的主要治療手段,但是進(jìn)展期胃癌患者的中位生存時(shí)間仍較短(8～11個(gè)月)。有效的化療藥物包括紫杉類(lèi)、蒽環(huán)類(lèi)、鉑類(lèi)、氟尿嘧啶、VP-16等;但細(xì)胞毒性藥物的聯(lián)合方案,并沒(méi)有從根本上提高化療有效率。目前國(guó)際上還沒(méi)有胃癌一致公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)化療方案,因此尋找更為有效的聯(lián)合化療方案以及改變現(xiàn)有的用藥策略,是重要的研究方向。近年來(lái)分子靶向治療在大腸癌、肺癌、乳腺癌等腫瘤中取得了許多可喜的研究結(jié)果并已相繼獲批投入臨床使用。胃癌靶向治療雖相對(duì)滯后,目前也取得了不少進(jìn)展,尤其是2009年ASCO會(huì)議上報(bào)道的ToGA試驗(yàn),為晚期胃癌的靶向治療掀開(kāi)了新的篇章。本文主要綜述進(jìn)展期胃癌近年來(lái)分子靶向治療的研究結(jié)果及相關(guān)進(jìn)展。這些靶向治療策略主要包括:表皮生長(zhǎng)因子受體靶向治療,血管生成抑制劑,基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑,多靶點(diǎn)抑制劑,mTOR抑制劑、c-Met抑制劑,IGF-1R抑制劑,HSP90抑制劑等。目前的研究熱點(diǎn)主要集中在各種靶向藥物在胃癌中開(kāi)展大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn),以及新的靶向藥物靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)及研究。然而除曲妥珠單抗外,胃癌靶向治療目前尚無(wú)其他大規(guī)模詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)得出最終Ⅲ期研究結(jié)論,故與其他腫瘤相比,胃癌靶向藥物的應(yīng)用相對(duì)滯后。因此該領(lǐng)域成為目前的研究熱點(diǎn)。1曲妥珠單抗與化療的聯(lián)合Her-2基因?yàn)楸砥どL(zhǎng)因子受體(EGFR)家族成員之一,其過(guò)表達(dá)常見(jiàn)于乳腺癌、卵巢癌及胃癌等,與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移、化療耐藥及預(yù)后不良有明顯的相關(guān)性。研究顯示胃癌Her-2陽(yáng)性率約為15%～45%。曲妥珠單抗作為美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的第一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體,用于治療Her-2過(guò)度表達(dá)的惡性腫瘤。2009年ASCO會(huì)議上E.VanCutsem等報(bào)道了TOGA多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究,是迄今為止第一個(gè)證明靶向治療能延長(zhǎng)晚期胃癌生存時(shí)間的全球大型Ⅲ期臨床試驗(yàn),其結(jié)果十分令人鼓舞。3807例患者納入該項(xiàng)試驗(yàn),采用XP方案(5-FU/卡培他濱+順鉑)聯(lián)合或不聯(lián)合曲妥珠單抗治療Her-2過(guò)表達(dá)的進(jìn)展期胃癌患者。對(duì)所有患者進(jìn)行Her-2檢測(cè),其中810例(22.1%)為Her-2陽(yáng)性(IHC++/FISH+或IHC+++)。Her-2陽(yáng)性率在亞洲和歐洲人群中類(lèi)似(23.5%vs23.6%);并隨腫瘤部位不同而存在差異,胃食管交界處腫瘤Her-2陽(yáng)性率高于胃癌(33.2%vs20.9%;P=0.001),腸型胃癌Her-2陽(yáng)性率高于彌漫型/混合型胃癌(32.2%vs6.1%/20.4%;P=0.001)。其中符合入組標(biāo)準(zhǔn)的594例患者按1∶1的比例被隨機(jī)分為2組,XP(5-FU/卡培他濱+順鉑)+曲妥珠單抗方案組294例;XP方案組(5-FU/卡培他濱+順鉑)290例。經(jīng)過(guò)17.1個(gè)月的中位隨訪時(shí)間,得出結(jié)論:曲妥珠單抗與化療聯(lián)合的療效優(yōu)于單純化療,兩組患者的中位總生存期(mOS)分別為13.5個(gè)月和11.1個(gè)月(P=0.0048,HR0.74;95%CI0.06,0.91),客觀緩解率(ORR)分別為47.3%和34.5%(P=0.0017)。兩組在不良反應(yīng)方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此,對(duì)于Her-2陽(yáng)性的晚期胃癌患者,曲妥珠單抗有效率高且耐受性良好。ToGA研究對(duì)胃癌靶向治療具有里程碑式的重要意義,它第一次證實(shí)靶向藥物曲妥珠單抗聯(lián)合化療可改善Her-2陽(yáng)性晚期胃癌患者的生存,并使患者的OS超過(guò)1年(達(dá)到13.5個(gè)月);同時(shí)使RR從34.5%提高至47.3%。因此,晚期胃癌患者在確診時(shí)都應(yīng)接受Her-2檢測(cè),曲妥珠單抗將成為Her-2陽(yáng)性晚期胃癌患者的最佳治療選擇。值得思考的是,在全球胃癌患者中,Her-2陽(yáng)性率不足1/4,我國(guó)患者這一比例可能更低;即使檢測(cè)出Her-2陽(yáng)性,仍有近半數(shù)對(duì)曲妥珠單抗療效不佳,原因尚不明確。因此Her-2是否能成為曲妥珠單抗真正的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物有待進(jìn)一步研究,同時(shí)Her-2陰性患者能否從其他分子靶向治療中另辟蹊徑也值得我們?nèi)ヅμ剿鳌?egfr基因檢測(cè)EGFR(HER-1)是廣泛分布于人體各組織細(xì)胞膜上的一種多功能糖蛋白,它的天然配體包括表皮生長(zhǎng)因子(EGF)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-α等。EGFR被激活后,通過(guò)Ras-Raf-MEK和PI3K/Akt這兩條通路將信號(hào)傳遞到細(xì)胞核內(nèi),促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移以及腫瘤新生血管形成。與其他多種實(shí)體瘤一樣,胃癌組織中也常出現(xiàn)EGFR過(guò)度表達(dá),且與不良預(yù)后有關(guān)。有研究顯示,86%的胃食管交界處腫瘤標(biāo)本以及59.5%胃腫瘤組織標(biāo)本可以通過(guò)免疫組化方法檢測(cè)到EGFR過(guò)表達(dá);約60%胃腺癌可利用實(shí)時(shí)PCR方法檢測(cè)出EGFR基因擴(kuò)增。因此,針對(duì)EGFR的靶向治療可以阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo)通路的活化,抑制腫瘤細(xì)胞增殖、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移,達(dá)到治療胃癌目的。2.1西妥雜基因公司kras突變西妥昔單抗(cetuximab,C225)是抗EGFR的人鼠嵌合型單克隆抗體,可與EGFR細(xì)胞外區(qū)域特異性結(jié)合,從而競(jìng)爭(zhēng)性抑制其與天然配體結(jié)合,阻斷配體誘導(dǎo)的EGFR酪氨酸激酶磷酸化,通過(guò)抗體依賴(lài)的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(Antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity,ADCC)殺傷腫瘤細(xì)胞。C225與傳統(tǒng)化療方案結(jié)合,可增強(qiáng)化療療效,改變腫瘤的敏感性,并且有逆轉(zhuǎn)耐藥的作用。FDA已批準(zhǔn)C225用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和頭頸部鱗癌的治療。C225用于胃癌的第一個(gè)Ⅱ期臨床試驗(yàn)由Pinto等采用西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案一線治療38例進(jìn)展期胃癌及胃食管連接部癌(其中胃腺癌34例,胃食管交界部腺癌4例),客觀有效率(RR)為44%,中位進(jìn)展時(shí)間(mTTP)為8個(gè)月,中位生存期(mOS)12個(gè)月。中性粒細(xì)胞減少(42%)、痤瘡樣皮疹(21%)和腹瀉(8%)是主要的III/IV級(jí)不良反應(yīng)。該實(shí)驗(yàn)顯示了西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案治療進(jìn)展期胃癌及胃食管交界部腺癌具有一定的有效性和安全性,免疫組化法檢測(cè)腫瘤EGFR表達(dá)情況與療效無(wú)關(guān);皮疹與療效正相關(guān),但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。由北京腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科沈琳教授牽頭的西妥昔單抗聯(lián)合卡培他濱和順鉑一線治療晚期胃癌Ⅱ期臨床試驗(yàn)在2009年ASCO年會(huì)上作了相關(guān)報(bào)道,該試驗(yàn)入組54例晚期胃癌患者,對(duì)西妥昔單抗聯(lián)合卡培他濱和順鉑一線治療晚期胃癌的有效性和安全性以及療效相關(guān)生物標(biāo)志進(jìn)行研究。47例可評(píng)價(jià)療效患者中,有效率為53.2%,疾病控制率85.1%,中位疾病進(jìn)展時(shí)間(mTTP)5.23個(gè)月。皮疹與有效率呈正相關(guān)(P=0.016)。TGF-α高表達(dá)者TTP較低表達(dá)長(zhǎng)(6.1個(gè)月vs2.7個(gè)月,P=0.044),EGF高表達(dá)者TTP較低表達(dá)長(zhǎng)(5.9個(gè)月vs2.9個(gè)月,P=0.05)。EGFR高表達(dá)與重度皮疹相關(guān)(P=0.001)。檢測(cè)49例患者均未發(fā)現(xiàn)K-ras突變。可見(jiàn)EGFR基因拷貝數(shù)、血清EGF及TGF-α可能是預(yù)測(cè)本方案治療獲益的生物標(biāo)志。在結(jié)腸癌中,KRAS或BRAF基因突變與患者對(duì)西妥昔單抗的耐藥相關(guān),K-ras野生型患者使用西妥昔單抗可獲得較好的療效。那么在胃癌中是否也如此呢2009年ASCO會(huì)議公布的研究結(jié)果顯示,KRAS或BRAF在晚期胃癌患者中的突變率較低,分別為11.4%(5/44例)和2.3%(1/44例);同時(shí),未發(fā)現(xiàn)KRAS或BRAF突變與客觀緩解及總生存的相關(guān)性。故KRAS或BRAF的突變可能與西妥昔單抗對(duì)胃癌的療效無(wú)相關(guān)性。胃癌患者K-ras基因突變率較低,因此從理論上而言,西妥昔單抗治療胃癌可能更具優(yōu)勢(shì)。但臨床研究并未發(fā)現(xiàn)胃癌患者KRAS突變情況與療效的相關(guān)性,故西妥昔單抗治療胃癌的療效預(yù)測(cè)靶標(biāo)值得進(jìn)一步探索。同時(shí),以上各個(gè)西妥昔單抗用于胃癌的研究均為非隨機(jī)臨床試驗(yàn)。目前正在進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照多中心Ⅲ期臨床研究(EXPAND試驗(yàn))將評(píng)價(jià)西妥昔單抗聯(lián)合卡培他濱、順鉑一線治療進(jìn)展期胃癌或胃食管交界部腺癌,主要研究終點(diǎn)為PFS。期待該研究有令人鼓舞的結(jié)果,同時(shí)期待在西妥昔單抗治療胃癌的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)方面能有新的突破。2.2panitumulab人源化的IgG2單抗為ABX-EGF——帕尼單抗它與EGFR具有高度親和性,可同時(shí)阻斷EGF和TGF-α與之結(jié)合,且半衰期更長(zhǎng)。帕尼單抗(Panitumumab)是一種全人源化的抗EGFR單克隆抗體。美國(guó)FDA于2006年9月批準(zhǔn)panitumumab上市治療既往化療(包括5-Fu、草酸鉑和伊立替康)失敗的晚期大腸癌患者。德國(guó)的AIO正在進(jìn)行帕尼單抗聯(lián)合表柔比星(表阿霉素)、順鉑或卡培他濱治療圍手術(shù)期胃癌的Ⅲ期隨機(jī)臨床研究(REAL-3研究)。2.3吉非替尼耐藥的臨床試驗(yàn)吉非替尼是第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)的EGFR酪氨酸激酶抑制劑,曾于2005年在我國(guó)上市,批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌的治療,目前在胃癌的使用處于II臨床試驗(yàn)階段。第一項(xiàng)吉非替尼用于胃癌的臨床研究由Doi等進(jìn)行,該試驗(yàn)入組75例晚期胃癌和胃食管連接部癌患者,采用吉非替尼每天250mg或500mg口服治療,13例病情得到控制,其中有1例達(dá)到了PR。最常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹和厭食。中位進(jìn)展時(shí)間(mTTP)為1.2個(gè)月,中位總生存時(shí)間(mOS)3.5個(gè)月。Rojo等對(duì)該試驗(yàn)中32例患者進(jìn)行入組時(shí)及治療28d后病理活檢,發(fā)現(xiàn)使用吉非替尼后患者EGFR的磷酸化狀態(tài)顯著下降,并通過(guò)檢測(cè)增殖性核抗原Ki-67的表達(dá)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞增殖受到明顯抑制。研究者認(rèn)為對(duì)增殖的抑制更多依賴(lài)于下游的Akt磷酸化水平,由此表明吉非替尼的耐藥性可能是通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)通路下游的PI3K-Akt通路所介導(dǎo)。吉非替尼在胃癌中的使用還有待更多臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。3vegf及受體的過(guò)度表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vasctllarendothelialgrowthfactor,VEGF)對(duì)血管生長(zhǎng)具有較強(qiáng)誘導(dǎo)作用,是目前所知惟一特異性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)因子,并直接參與誘導(dǎo)腫瘤的血管形成。VEGF及其受體的過(guò)度表達(dá)與腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。胃癌患者約40%～60%有VEGF表達(dá);研究證實(shí),胃癌和胃食管交界處腺癌患者的VEGF表達(dá)情況與腫瘤復(fù)發(fā)和不良預(yù)后相關(guān),VEGF高表達(dá)者預(yù)后相對(duì)較差。3.1貝伐珠單抗的臨床試驗(yàn)貝伐珠單抗(bevacizumab,Avastin)是一種重組人源化、人鼠嵌合抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的單克隆抗體,該藥的作用機(jī)制是與VEGF結(jié)合,以此阻斷VEGF與血管內(nèi)皮細(xì)胞受體(Flt-1和KDR)結(jié)合,抑制其酪氨酸激酶信號(hào)通路激活,從而阻礙內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管形成,延緩腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。在與化療藥聯(lián)用時(shí),還可使血管通透性增加,促進(jìn)藥物向腫瘤內(nèi)滲透,達(dá)到增敏的效果。目前美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)貝伐珠單抗用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一、二線治療以及轉(zhuǎn)移性乳腺癌、晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的一線治療,但在胃癌方面的研究尚處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。Shah等對(duì)貝伐珠單抗聯(lián)合伊立替康和順鉑治療不能手術(shù)切除的胃食管交界處腺癌以及胃腺癌進(jìn)行了多中心Ⅱ期臨床研究。共入組47例患者,經(jīng)12.2個(gè)月隨訪,中位疾病進(jìn)展時(shí)間(mTTP)8.3個(gè)月。對(duì)于有可測(cè)病灶的患者,治療的總有效率(RR)達(dá)65%,中位生存期(mOS)12.3個(gè)月。值得注意的是,研究中出現(xiàn)了胃穿孔(6%)、III/IV級(jí)靜脈血栓事件(25%)、胃出血(4%)、高血壓(28%)等不良反應(yīng),其中66%血栓事件并無(wú)臨床癥狀而是偶然發(fā)現(xiàn)的?；谪惙ブ閱慰乖谖赴蚱谂R床試驗(yàn)中的安全性及有效性,目前正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床研究有AVAGAST隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn),采用XP或FP方案聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療無(wú)法手術(shù)的、局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌,主要研究終點(diǎn)為OS,擬入組760例。另有一項(xiàng)MAGIC-B的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究將評(píng)價(jià)胃癌圍手術(shù)期患者使用ECX聯(lián)合或不聯(lián)合bevacizumab治療的有效性和安全性,擬入組1100例患者,期待有突破性研究結(jié)果以指導(dǎo)臨床實(shí)踐。貝伐珠單抗在取得較好療效的同時(shí),也提醒我們密切注意其帶來(lái)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。同時(shí),貝伐珠單抗的療效預(yù)測(cè)方面目前尚無(wú)明確的相關(guān)生物學(xué)指標(biāo),有待進(jìn)一步探索。3.2肺癌細(xì)胞系和動(dòng)物模型VEGFR抑制劑通過(guò)與其相對(duì)應(yīng)的VEGF受體結(jié)合,抑制VEGF/VEGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),從而發(fā)揮抗腫瘤血管生成的作用。目前研究的VEGFR酪氨酸激酶抑制劑包括SU5416、SU6668、ZD6474、PTK787、CP-547和ZD4190等。這類(lèi)藥物在不同的腫瘤細(xì)胞系和動(dòng)物模型中有相關(guān)研究,目前在胃癌中的臨床研究相對(duì)有限。SU5416(semaxinib)是一種新合成的VEGF受體Flk-1/KDR酪氨酸激酶抑制物,可明顯抑制酪氨酸激酶活化,阻止腫瘤新生血管形成。SU6668對(duì)VEGFR-2、PDGF和bFGFR均有抑制作用,是一種口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑。Tokuyama等應(yīng)用SU6668成功抑制胃癌細(xì)胞荷瘤裸鼠腫瘤新生血管生成和腹膜播散。ZD6474(Vandetanib、范得他尼)是一種合成的苯胺喹唑啉化合物,為口服的小分子VEGFR-2(KDR)、EGFR和RET酪氨酸激酶多靶點(diǎn)抑制劑。McCarty等應(yīng)用ZD6474治療人胃癌TMK-1細(xì)胞荷瘤裸鼠模型,結(jié)果顯示該藥能顯著降低腫瘤組織微血管密度,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。這類(lèi)藥物在胃癌治療方面尚處于臨床前期研究階段,期待有相關(guān)臨床研究結(jié)果問(wèn)世以指導(dǎo)臨床。4多酚氧化酶抑制劑4.1her-2在乳腺癌治療中的應(yīng)用拉帕替尼是一種直接作用于EGFR(HER1)和Her-2受體胞內(nèi)區(qū)的小分子酪氨酸激酶抑制劑,能透過(guò)血腦屏障。該藥在對(duì)曲妥珠單抗耐藥的Her-2過(guò)表達(dá)的乳腺癌治療中顯示了良好的抗腫瘤活性。目前正在開(kāi)展的臨床研究有拉帕替尼單藥或聯(lián)合卡培他濱一線治療Her-2過(guò)表達(dá)胃癌患者的Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),并進(jìn)行相關(guān)療效預(yù)測(cè)指標(biāo)研究?？ㄅ嗨麨I加奧沙利鉑聯(lián)合或不聯(lián)合lapatinib,用于治療ErbB2陽(yáng)性晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或食道癌或胃食道結(jié)合部腺癌的III期研究也正在進(jìn)行中,其研究結(jié)果值得期待。4.2治療上的探索和試驗(yàn)研究舒尼替尼是一種口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑,對(duì)血小板源生長(zhǎng)因子受體(PDGFRα和PDGFRβ)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(VEGFR1,VEGFR2和VEGFR3)和干細(xì)胞因子受體(KIT)等活性均有抑制作用,并具有良好的溶解性、生物利用度和蛋白結(jié)合特性。目前已被FDA批準(zhǔn)用于腎細(xì)胞癌的一線治療和Imatinib耐藥的胃腸道間質(zhì)瘤的二線治療。舒尼替尼在胃癌治療方面目前尚處于探索階段。2009年ASCO會(huì)議報(bào)道了AIO進(jìn)行的Sunitinib多中心臨床研究初步結(jié)果,該研究予舒尼替尼單藥治療多次化療失敗的轉(zhuǎn)移性胃/食管癌,初步分析的52例患者中24例完成治療,結(jié)果顯示其耐受性良好,7例患者存活超過(guò)2個(gè)月;在14例可評(píng)價(jià)療效患者中,5例患者腫瘤控制至少6周,最終的研究結(jié)果有待進(jìn)一步更新。4.3腫瘤細(xì)胞減少試驗(yàn)索拉非尼具有雙重的抗腫瘤作用:既可通過(guò)阻斷由RAF/MEK/ERK介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路而直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖,還可通過(guò)作用于VEGFR,抑制新生血管的形成和切斷腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)而達(dá)到遏制腫瘤生長(zhǎng)的目的。2005年12月經(jīng)美國(guó)食品藥品局(FDA)批準(zhǔn)作為治療晚期腎癌、肝細(xì)胞癌的一線藥物上市。2008年ASCO會(huì)議報(bào)道了Sorafenib聯(lián)合多西他賽、順鉑用于轉(zhuǎn)移性(80%)或局部進(jìn)展期(20%)胃癌的Ⅱ期臨床研究,得到了令人鼓舞的結(jié)果。該試驗(yàn)入組44例患者,中位總生存期(OS)為14.9個(gè)月,中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為5.8個(gè)月,RR達(dá)38.6%,其中26例患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少為常見(jiàn)III/IV級(jí)嚴(yán)重不良反應(yīng)。目前仍需進(jìn)行Ⅲ期臨床研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果。5favaporidol在肺癌治療中的作用細(xì)胞周期和腫瘤的關(guān)系是近年來(lái)的熱門(mén)研究課題之一。研究發(fā)現(xiàn),細(xì)胞周期調(diào)控異常與細(xì)胞癌變密切相關(guān)。細(xì)胞周期進(jìn)程的分子機(jī)制,其核心機(jī)制為細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶(CDKs)的活性表達(dá)與調(diào)控。favopiridol是一種源于植物的半合成黃酮類(lèi)CDKs抑制劑。研究表明,favopiridol主要通過(guò)抑制CDK1、CDK2、CDK4激酶活性來(lái)抑制細(xì)胞增殖。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中,采用favopiridol治療16例轉(zhuǎn)移性胃癌患者,僅1例患者的肝臟轉(zhuǎn)移灶有輕微療效,其余均未顯示有效,而不良反應(yīng)發(fā)生率卻較高,其中乏力93%、痢疾73%、靜脈血栓33%。一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果顯示favopiridol聯(lián)合多西紫杉醇對(duì)胃癌MKN-74細(xì)胞株荷瘤模型有較好的抗腫瘤活性。目前認(rèn)為favopiridol單藥抗腫瘤活性差,需進(jìn)一步研究其合適的用藥劑量以及與其他化療方法的聯(lián)合應(yīng)用。6rad0103是肺癌中互聯(lián)互通的藥物抑制劑,主要考哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶,從酵母到哺乳動(dòng)物其廣泛存在,且進(jìn)化高度保守。mTOR屬于磷脂酰肌醇3-激酶相關(guān)激酶(PI3K)蛋白家族,它主要通過(guò)PI3K/Akt/mTOR途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、細(xì)胞周期等多種生理功能的調(diào)控作用。胃癌mTOR表達(dá)率為40%～80%。研究表明,胃癌組織中p-mTOR(磷酸化的mTOR)蛋白的表達(dá)與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。雷帕霉素(Rapamycin)是最早被發(fā)現(xiàn)的mTOR抑制劑,具有抗菌、免疫抑制和抗腫瘤作用。然而雷帕霉素存在明顯缺點(diǎn),即穩(wěn)定性差及溶解性差,即使在生理pH條件下也會(huì)發(fā)生水解而使其活性下降。RAD001(依維莫斯,everolimus)是雷帕霉素的半合成衍生物,水溶性好,在體內(nèi)免疫活性與雷帕霉素相當(dāng),具有免疫抑制及抗腫瘤作用。它在胃癌細(xì)胞的體外和體內(nèi)試驗(yàn)中具有抗腫瘤活性。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究報(bào)道了54例既往接受過(guò)1～2個(gè)化療方案失敗的轉(zhuǎn)移性胃癌患者,給予每日10mg的RAD001單藥治療。在可評(píng)價(jià)的53例患者中,中位治療持續(xù)時(shí)間57天,疾病控制率達(dá)55%(39/53),中位PFS83天。不良反應(yīng)輕微,可能與RAD001相關(guān)者僅有3/4級(jí)粘膜炎(6%)和低鈉血癥(6%)。初步顯示了RAD001在胃癌治療中的療效和安全性。目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn),期待有可喜的相關(guān)臨床研究結(jié)果及有效的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)。7ct-met在肺癌患者術(shù)后中的表達(dá)和基因擴(kuò)增C-Met廣泛表達(dá)于多種人體正常組織,但在腫瘤組織中呈現(xiàn)出異常的高表達(dá)、突變或活性改變。c-Met是導(dǎo)致腫瘤形成及轉(zhuǎn)移的許多通路的交叉點(diǎn)。因此c-Met成為抗腫瘤轉(zhuǎn)移治療的一個(gè)極有希望的新靶點(diǎn)。研究表明,包括胃癌在內(nèi)的許多腫瘤在發(fā)生和轉(zhuǎn)移過(guò)程中均有c-Met過(guò)度表達(dá)和基因擴(kuò)增。有研究報(bào)道,對(duì)114例胃癌患者的術(shù)后標(biāo)本檢測(cè)c-Met,其陽(yáng)性率為73.7%,且表達(dá)陽(yáng)性者的生存率顯著降低。無(wú)論單因素還是多因素分析均提示c-Met為獨(dú)立預(yù)后不良因素。Foretinib(XL880,GSK1363089)是一種新型的c-MET和VEGFR2/KDR口服小分子抑制劑。Foretinib用于低分化進(jìn)展期胃癌多中心Ⅱ期臨床研究的中期結(jié)果顯示:41例可評(píng)估患者中,6例(15%)達(dá)SD,6例在8周內(nèi)PD,肝功異常(9%),乏力(5%),靜脈血栓形成(3%)為主要III/IV級(jí)不良反應(yīng)。該研究采用FISH方法檢測(cè)出胃癌中cMET基因擴(kuò)增率為7%(3/43例),并且與Foretinib療效無(wú)關(guān)。數(shù)據(jù)有待進(jìn)一步更新,目前Foretinib的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)尚不明確。8基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是由腫瘤細(xì)胞和宿主細(xì)胞分泌,具有鋅指結(jié)構(gòu)的蛋白水解酶。這些酶在細(xì)胞正常的生長(zhǎng)分化和修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮重要作用。異常MMP的表達(dá)會(huì)促進(jìn)多種腫瘤局部浸潤(rùn)和擴(kuò)散。胃癌組織中MMP-2,MMP-7,MMP-9和MMP-14過(guò)度表達(dá),其中MMP-2和MMP-9被認(rèn)為是啟動(dòng)血管生成的關(guān)鍵因子。臨床前研究證實(shí)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)抑制劑能防止腫瘤的進(jìn)展與轉(zhuǎn)移。馬立馬司他(marimastat)是一種口服基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑,是最早進(jìn)入Ⅱ期臨床研究的MMPs。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床研究中,共入組369例無(wú)法手術(shù)的晚期胃腺癌患者,所有患者隨機(jī)分成治療組(marimastat10mg,po,bid)和安慰劑組。結(jié)果顯示治療組的PFS較安慰劑組有顯著延長(zhǎng)(P=0.009);治療組和安慰劑組中位生存期分別為160和138d(P=0.07),2年生存率分別為3%和9%(P=0.03)。研究顯示marimastat能夠延長(zhǎng)胃癌患者的生存時(shí)間,對(duì)接受過(guò)化療的患者效果更加顯著。安全試驗(yàn)表明marimastat可被人體較好耐受,骨骼肌肉的疼痛和強(qiáng)直是主要不良反應(yīng),與用藥劑量有關(guān),停藥即可逆轉(zhuǎn)。除marimastat的其他大多數(shù)MMPs試驗(yàn)結(jié)果并不理想,原因可能與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、腫瘤分期或特異性缺乏有關(guān)。9igf-ir在肺癌患者中的表達(dá)IGF-1R是一種酪氨酸激酶跨膜蛋白受體,對(duì)細(xì)胞的分裂分化和增殖具有重要的調(diào)控作用。研究表明IGF-lR在惡性神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、肝細(xì)胞癌、肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌中均有高表達(dá)。過(guò)表達(dá)的IGF-lR可傳遞信號(hào)以增加細(xì)胞周期蛋白D(cyclinD)的表達(dá)水平,促進(jìn)細(xì)胞從G1向S期過(guò)渡,從而引起腫瘤細(xì)胞的增殖。Matsubara等檢測(cè)了87例進(jìn)展期胃癌患者的手術(shù)標(biāo)本。其中77%患者表達(dá)IGF-IR,與不良預(yù)后相關(guān)(P=0.03)。此外,這項(xiàng)研究顯示了IGF-IR,EGFR和Her-2表達(dá)之間的關(guān)聯(lián)性:55%胃癌患者同時(shí)表達(dá)IGF-IR和EGFR,并且Her-2陽(yáng)性者(18%)均表達(dá)IGF-IR。值得關(guān)注的是,IGF-IR和EGFR均為低表達(dá)的患者,生存期更長(zhǎng)。盡管該研究樣本量小,仍能提示IGF-IR和EGFR可能存在一定的交聯(lián)機(jī)制。Figitumumab(CP-751871)是IGF-1R的全人源化IgG2單克隆抗體,能夠抑制自身磷酸化作用,誘導(dǎo)受體內(nèi)化。該藥在非小細(xì)胞肺癌、尤文氏肉瘤、胃癌等腫瘤進(jìn)行了臨床試驗(yàn)。該藥在胃癌治療中處于Ⅰ期臨床研究階段,常見(jiàn)不良反應(yīng)為高血糖及脫水,其藥物有效性及安全性尚需進(jìn)一步試驗(yàn)數(shù)據(jù)以證實(shí)。10抑制腫瘤細(xì)胞系熱休克蛋白(heatshockprotein,HSP)是機(jī)體在應(yīng)激(病毒感染、缺氧、紫外線照射等)狀態(tài)下合成的一組高度保守的蛋白質(zhì)分子,故又稱(chēng)為應(yīng)激蛋白。近年