藥學概論(全套課件355P)

藥學概論

第一章緒論第一節(jié)藥學的發(fā)展與藥學任務(wù)一藥學的發(fā)展藥學?藥學的定義藥學（pharmacy）是研究藥物的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)、制備及其合理使用的科學，也稱為藥物科學（pharmaceuticalscience）。藥學與化學、生物學及醫(yī)學有著密切的聯(lián)系，化學是藥學的理論基礎(chǔ)，藥學與醫(yī)學相互依存，相互促進，隨著分子生物學的發(fā)展，生物技術(shù)在藥物開發(fā)中的作用逐漸顯示出其重要的地位?；瘜W是藥學的研究基礎(chǔ)人體是由化學物質(zhì)構(gòu)成的，人體的各種生理活動都是由化學物質(zhì)的化學特性決定的。藥物是一種特殊的化學物質(zhì)，它作用于人體以預(yù)防、治療疾病為目的。氧氣是維持人體正常功能必須的。但CO中毒時，吸氧是一個有效治療手段，氧是藥物。腎上腺皮質(zhì)合成和分泌的一類甾體化合物，主要功能是調(diào)節(jié)體內(nèi)的水鹽代謝和糖代謝。腎上腺皮質(zhì)激素在臨床上用于：①自身免疫性疾?、谝种破鞴僖浦矔r的排異③感染性疾病④休克⑤腫瘤⑥重癥肌無力

藥學藥物化學藥理學藥劑學生藥學藥物分析學微生物和生化制藥學醫(yī)學為藥學研究提供理論指導(dǎo)，藥學的發(fā)展也促進了醫(yī)學的發(fā)展

（1）阿爾茨海默病（Alzheimer’disease）老年癡呆癥1906年德國的精神科兼神經(jīng)病理學家AloisAlzheimer1970年英國科學家腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)退化

Ach下降。治療：膽堿酯酶抑制劑疫苗帕金森病瑞典神經(jīng)藥理學家卡爾森腦中紋狀體缺少多巴胺2000年諾貝爾生理和醫(yī)學獎藥物通過維持或干預(yù)機體內(nèi)化學反應(yīng)進行治療（2）艾滋?。ˋcquiredImmunodeficiencySyndrome，AIDS）人類免疫缺陷病毒（humanImmunodeficiencyvirus，HIV）1981年美國首先發(fā)現(xiàn)RNA病毒高度變異疫苗風險大治療：疊氮胸苷中藥雞尾酒療法藥學的主要任務(wù)研究新藥及其制劑闡明藥物作用機理研究藥物制備工藝制定藥品的質(zhì)量標準開拓醫(yī)藥市場，規(guī)范藥品管理促進、評估及保證藥物治療的質(zhì)量，制定經(jīng)濟有效的治療方案運用藥學、藥理學、醫(yī)學的知識，開展臨床藥理學、臨床藥學的工作，促進合理用藥，保障患者的安全、有效、經(jīng)濟、方便應(yīng)用藥物。第一階段從藥學起源的遠古時代一直持續(xù)到十九世紀末利用天然資源，開發(fā)出各種劑型，研究對藥物的作用機理。

嗎啡（morphine），活性是鴉片的十倍，嗎啡是鴉片眾多成分中唯一具有減痛效果的物質(zhì)。強效鎮(zhèn)痛藥毒品。海洛因即二乙酰嗎啡藥學發(fā)展概括為四個不同的階段藥學發(fā)展的第二階段從十九世紀末開始到二十世紀50年代大量的化學藥物被合成并應(yīng)用于疾病治療；建立了藥物化學基本理論和基本研究方法，開始嘗試根據(jù)醫(yī)療需要有目的地去合成新的化合物。1933~1935年間，多馬克等人合成百浪多息

－治療葡萄球菌所致傳染病；1929年英國人弗萊明發(fā)現(xiàn)了青霉素（penicillin）。

藥物未經(jīng)過嚴格的動物實驗研究便進入臨床應(yīng)用－新藥的黃金時期－也孕育著危險。1935年藥學家們發(fā)現(xiàn)磺胺的抗菌作用，1937年美國馬森基爾制藥公司為使小兒服用方便，使用二甘醇作為磺胺溶劑，在未做動物實驗的情況下生產(chǎn)出了磺胺醑劑。造成107人中毒死亡，其中大部分是兒童。

美國國會通過了《聯(lián)邦食品藥品和化妝品法案》，要求“產(chǎn)品上市銷售之前必須證明其安全性”。藥學發(fā)展第三階段二十世紀50

60年代激素和各種維生素的分離和鑒定，對人體氨基酸需要的闡明－醫(yī)藥和營養(yǎng)學。藥害事件的發(fā)生促使人們開始關(guān)注藥物的不良反應(yīng)，促進了臨床藥學的發(fā)展。美國在50年代建立了藥物不良反應(yīng)（ADR）監(jiān)測報告制度，收集氯霉素引起的血液系統(tǒng)ADR。1962年發(fā)生“反應(yīng)停”事件后，促使美國國會規(guī)定所有藥品的ADR必須報告FDA。藥學發(fā)展第四階段二十世紀70年代以來這一時期

基因工程，細胞工程，酶工程和發(fā)酵工程技術(shù)，大量的生物技術(shù)藥物被開發(fā)出來。1977年，基因工程法表達了生長抑素（somatostatin），這是人類第一次用基因工程法生產(chǎn)具有藥用價值的產(chǎn)品，人胰島素（insulin）、人生長激素（growthhormone）、干擾素（interferon）、促紅細胞生成素（erythropoietin）、白介素（interleukin）等基因工程藥物相繼開發(fā)出來。序論1990年美國首先正式啟動“人類基因組計劃”（humangenomeproject,HGP），完成人類全部DNA分子核苷酸序列的測定。我國承擔了1％的基因組測序任務(wù)。全部測序工作在2003年提前完成。臨床藥學逐漸向藥學監(jiān)護過渡，臨床藥師的工作不止是藥物提供與質(zhì)量控制，他們開始參與到對患者的具體治療工作中，直接對患者提供服務(wù)。藥品是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能并規(guī)定有適應(yīng)癥或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學原料藥及其制劑、抗生素、生物藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等。根據(jù)藥品的化學性質(zhì)不同將藥品分為：天然藥物、化學藥物、生物藥物。

第二節(jié)藥品的類別天然藥物一般是指來源于植物、動物、微生物、海洋生物、礦物的藥物，植物藥是天然藥物的主要組成部分。在一些遠古時代的文獻中，如我國的《詩經(jīng)》、《山海經(jīng)》、印度的吠佗經(jīng)、埃及的埃伯斯紙草文獻中都記載了大量的天然藥物。一天然藥物主要本草著作簡介《神農(nóng)本草經(jīng)》《神農(nóng)本草經(jīng)》，簡稱《本經(jīng)》有：“炎帝神農(nóng)氏……嘗味草木，宜藥療疾，著本草四卷”之說，作者是神農(nóng)。主要內(nèi)容和學術(shù)價值：1我國現(xiàn)存最早的藥學專著。2總結(jié)了藥物的四氣五味、有毒無毒、祛邪治病與養(yǎng)身延年的不同。3系統(tǒng)地總結(jié)了漢以前的藥學成就。

《新修本草》作者：李勣、蘇敬等。成書年代：唐。載藥數(shù)目：844種。主要學術(shù)價值：1、為我國歷史上第一部官修本草，也是全世界最早的一部藥典學著作。

2、增加了藥物圖譜，并附文字加以說明，這種圖文對照的方法，開創(chuàng)了世界藥學專著的先例。

本草綱目CompendiumofMateriaMedica歷27年,明末李時珍1578年完成l52卷，190萬字收藥1892種，植物藥1167種、動物478種，其余還包括礦物藥。

插圖1160幅藥方11000條英、日、德、俄、法、拉丁7種文字——栽培與農(nóng)藥污染：寧夏枸杞故事地點：寧夏康灘鄉(xiāng)萬畝枸杞園有機磷類劇毒農(nóng)藥如果我們試驗地的產(chǎn)量低于你們的產(chǎn)量，我們賠錢！中草藥中國的天然藥物又稱中藥，或中草藥中藥是指中醫(yī)依據(jù)中醫(yī)學理論和臨床經(jīng)驗應(yīng)用于防病治病的藥物。我國資源豐富，素有天然藥物王國的美譽。我國現(xiàn)有天然藥物資源12807種，其中藥用植物11146種，藥用動物1581種，藥用礦物80種。新藥以中草藥為原料開發(fā)了40多種特有新藥，如黃連素（berberine）、四氫巴馬汀（rotundine）、東莨菪堿（scopolamine）、莨菪堿（hyoscyamine）、樟柳堿（anisodine）、石杉堿甲（huperzineA）等。2001年版的美國藥典已正式收載銀杏、月見草油、卡瓦內(nèi)酯、金絲桃素、人參等20多種暢銷的藥材及其制劑的質(zhì)量標準。天然藥物研究的一些新熱點和特點包括：①其適應(yīng)癥集中于腫瘤、心腦血管、艾滋病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病尤其是早老性癡呆癥等重要疑難疾?。虎诮Y(jié)合新靶點，從天然產(chǎn)物中尋找先導(dǎo)物；③預(yù)防性天然藥物的研究正在成為新的熱點，尤其在老年性疾病、心腦血管疾病等方面。

我國化學藥物是具有明確元素組成和化學結(jié)構(gòu)的化合物。一般分為無機藥物、合成有機藥物、天然有機藥物?？股睾蜕镏破芬舶ㄔ诨瘜W藥物的范疇。二化學藥物1856年，化學家帕金(W.H.Parkin)以苯胺為原料合成了苯胺紫——第一個人工合成的染料，而藥物與染料有著密切的關(guān)系。例如，霍奇斯特公司在1881年從苯聯(lián)氨（一種黃色染料）中制造出安替比林（antipyrine），可以替代奎寧。1886年，拜爾公司發(fā)現(xiàn)非那西?。╝cetophenetidin），它是來自于染料生產(chǎn)的一種副產(chǎn)品。Westernmedicine隨著合成藥物各大類別的系列產(chǎn)品陸續(xù)上市，發(fā)現(xiàn)新的藥物單體化合物的速度在減緩，研究開發(fā)費用越來越高，在近年上市的新品種中，抗感染藥物、心血管藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥，抗癌藥物占主導(dǎo)地位。

三生物藥物生物藥物是指利用生物體、生物組織及其成分，綜合運用生物學、生物化學、微生物學、免疫學、物理化學和現(xiàn)代藥學的原理與方法進行加工，制造而成的一大類用于預(yù)防、診斷和治療疾病的制品。廣義的生物藥物包括從動物、植物、微生物和海洋生物等生物體中制取的各種天然生物活性物質(zhì)及其人工合成或半合成的天然物質(zhì)類似物生物藥物主要包括生化藥物、微生物藥物、生物制品及其相關(guān)的生物醫(yī)藥產(chǎn)品

第三節(jié)藥品的上市過程一新藥研究與開發(fā)過程藥物研究開發(fā)包括：①研究和開發(fā)新原料藥，就其來源有：合成新藥、天然藥物的單一有效成分、生物技術(shù)藥物，習慣稱創(chuàng)新藥。②研究開發(fā)已知化合物用作藥物。③研究開發(fā)已上市藥品，進行結(jié)構(gòu)改造，即me-too化合物，又稱新藥－模仿性新藥研究。④已上市藥品的進一步研究開發(fā)，又稱延伸性新藥研究開發(fā)，如已上市的藥物新的用途、新的劑型、新的用法用量的研究開發(fā)。⑤研究開發(fā)新的復(fù)方制劑。⑥研究開發(fā)新的中藥，包括中藥材人工制成品、新的藥用部位、新的有效部位等等。⑦新工藝、新材料（原輔料）的研究開發(fā)。藥物研究開發(fā)主要涉及各類型新藥開發(fā)，故又稱新藥研究開發(fā)。（一）制定研究計劃和制備新化合物階段了解國內(nèi)外研究動態(tài)和發(fā)展趨勢，制定嚴密的新藥研究計劃和實驗設(shè)計，然后進行化學合成或天然產(chǎn)物提取，對所獲得的化合物進行基本特性研究，確定其結(jié)構(gòu)和有關(guān)性質(zhì)。

新藥的研究開發(fā)有以下四個階段

（二）藥物臨床前研究為申請藥品注冊而進行的藥物臨床前研究，包括藥物的合成工藝、提取方法、理化性質(zhì)及純度、劑型選擇、處方篩選、制備工藝、檢驗方法、質(zhì)量指標、穩(wěn)定性、藥理、毒理、動物藥代動力學等。中藥制劑還包括原藥材的來源、加工及炮制等。生物制品則包括菌種、細胞株、生物組織等起始材料的質(zhì)量標準、保存條件、遺傳穩(wěn)定性及免疫學的研究等。（三）藥物臨床研究藥物的臨床研究包括臨床試驗和藥物等效性試驗。藥物的臨床試驗，必須經(jīng)過國家食品藥品監(jiān)督管理局批準，必須執(zhí)行《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(goodclinicalpractice,GCP)。新藥的臨床試驗分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。申請新藥注冊應(yīng)當進行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗。緒論

新藥注冊申報與審批，分為臨床研究申報審批和生產(chǎn)上市申報審批。省級藥品監(jiān)督管理部門負責初審，其內(nèi)容是對申報資料進行形式審查，組織對研制情況及條件進行現(xiàn)場考察，抽取檢驗用樣品，向指定的藥檢所發(fā)出注冊檢驗通知。然后將審查意見、考察報告、申報材料上報SFDA。指定的藥檢所負責樣品檢驗和申報的藥品標準復(fù)核。（四）藥品的申報與審批SFDA負責對新藥進行技術(shù)審批和所有資料的全面審評，對符合要求的予以批準，發(fā)給新藥證書、藥品批準文號、并發(fā)布該藥品的注冊標準和說明書。（五）新藥監(jiān)測期的管理SFDA根據(jù)保護公眾健康的要求，可以對批準生產(chǎn)的新藥設(shè)立監(jiān)測期，對該新藥的安全性繼續(xù)進行監(jiān)測。監(jiān)測期內(nèi)的新藥，SFDA不批準其他企業(yè)進口和生產(chǎn)。新藥的監(jiān)測期自批準該新藥生產(chǎn)之日算起，不超過5年。對于不同新藥，根據(jù)其現(xiàn)有的安全性研究資料、境內(nèi)外研究狀況，確定不同的監(jiān)測期限。監(jiān)測期內(nèi)的新藥，藥品生產(chǎn)企業(yè)考慮生產(chǎn)工藝、質(zhì)量、穩(wěn)定性、療效及不良反應(yīng)等情況，每年向藥品監(jiān)督管理局報告。有關(guān)藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用或者檢驗、監(jiān)督的單位發(fā)現(xiàn)新藥有嚴重的質(zhì)量問題、嚴重的或非預(yù)期的不良反應(yīng)，必須及時藥品監(jiān)督管理局報告。省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局對于新藥有嚴重質(zhì)量問題、嚴重的或非預(yù)期的不良反應(yīng)，應(yīng)當立即組織調(diào)查，并報告SFDA。設(shè)立監(jiān)測期的新藥從批準之日起2年內(nèi)沒有生產(chǎn)的，SFDA可以批準其他藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)該新藥的申請，并繼續(xù)進行監(jiān)測。二藥品生產(chǎn)及其管理在通過國家藥品監(jiān)督管理局的審批，獲得新藥證書和生產(chǎn)批文后，藥品生產(chǎn)企業(yè)就可以正式生產(chǎn)該藥品了。藥品質(zhì)量是在生產(chǎn)過程中形成的，因此，藥品生產(chǎn)管理是保證和提高藥品質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。（一）藥品生產(chǎn)管理的特點1藥品生產(chǎn)的特點

①機械化、自動化程度要求高。②生產(chǎn)過程中使用的儀器設(shè)備較多，且生產(chǎn)設(shè)備具有較強的多用性。③衛(wèi)生要求嚴格。④對生產(chǎn)條件有較高的要求。溫度、濕度、空氣潔凈度⑤藥品必須是符合要求的合格品。

2藥品生產(chǎn)管理的特點

藥品質(zhì)量關(guān)系到患者的健康和生命，然而藥品質(zhì)量的優(yōu)劣通常只有專業(yè)人員依據(jù)必要的儀器、設(shè)備才能檢查，患者根本不具有自行判斷的條件，因此，對與藥品質(zhì)量必須進行嚴格的監(jiān)督管理，保證生產(chǎn)的藥品安全有效。

①質(zhì)量第一，預(yù)防為主。藥品質(zhì)量檢驗屬于破壞性檢驗，不能做到全部檢驗。藥品生產(chǎn)管理的核心是確保所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量穩(wěn)定、均一。②企業(yè)內(nèi)部的自決管理與企業(yè)外部的有效推動、監(jiān)督、檢查相結(jié)合。③執(zhí)行強行性的質(zhì)量標準。藥品標準是對藥品質(zhì)量、規(guī)格及其檢驗方法所作的技術(shù)規(guī)定。④實行規(guī)范化的生產(chǎn)GMP

。藥品的生產(chǎn)管理具有以下特點

（二）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（goodmanufacturingpracticefordrugs，GMP）是在藥品生產(chǎn)過程中，用科學、合理、規(guī)范化的條件和方法來保證生產(chǎn)符合預(yù)期標準的優(yōu)良藥品的一整套系統(tǒng)的、科學的管理規(guī)范，是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準則。GMP發(fā)展歷程美國國會1963年制定GMP1975年WHO正式頒布GMPWHO1969年建議1977年GMP為WHO法規(guī)《世界衛(wèi)生組織正式記錄》100多個國家制定實施GMP（二）GMP的分類1.按運用范圍分類(1)適用于多個國家或地區(qū)的GMPWHO的GMP歐洲自由貿(mào)易聯(lián)盟制定的GMP(2)適用于某個國家的GMP美國FDA我國國家藥品監(jiān)督管理局(3)僅適用于行業(yè)或組織內(nèi)部的GMP美國制藥工業(yè)聯(lián)合會中國醫(yī)藥工業(yè)公司2

GMP的主導(dǎo)思想藥品質(zhì)量形成于生產(chǎn)過程藥品的質(zhì)量檢驗具有破壞性實現(xiàn)藥品在生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制在于有效預(yù)防在藥品生產(chǎn)過程中有效控制影響藥品質(zhì)量的因素保證藥品不混雜、無污染、均勻一致。再經(jīng)取樣檢驗分析合格真正的保證藥品質(zhì)量GMP是對藥品生產(chǎn)過程中質(zhì)量管理實踐的總結(jié)、抽象和升華，其目的是保證所生產(chǎn)的藥品安全、有效、均一。制訂和實施GMP的目的決定了GMP應(yīng)具有以下特點：①GMP具有時效性，是與時俱進、不斷發(fā)展完善的；②GMP條款通常僅嚴格規(guī)定所要求達到的標準，并不限定實現(xiàn)標準的具體辦法。

3GMP的特點4我國的GMP

1982年我國醫(yī)藥工業(yè)公司制定的GMP在行業(yè)內(nèi)試行該試行本經(jīng)修訂后于1985年作為正式GMP頒布代表政府的GMP于1988年由衛(wèi)生部頒布1992修訂頒布第二版GMP1998年國家藥品監(jiān)督管理局又修訂，并于1999年6月18日頒布第三版GMP我國實施GMP進程較緩慢2001年的《藥品管理法》明確賦予GMP法律效應(yīng)（一）藥品流通的概念和特點藥品流通（drugsdistribution）是從整體來看藥品從生產(chǎn)者轉(zhuǎn)移到患者的活動、體系和過程，包括了藥品流、貨幣流、藥品所有權(quán)流和藥品信息流。

藥品流通特點：①流通過程中對藥品質(zhì)量要求高，最低要求是禁止假藥流通；流通過程中合格藥品不得變?yōu)椴缓细袼幤?。②藥品品種、規(guī)格很多，分類復(fù)雜。③參與流通的機構(gòu)人員很多，是否依法注冊的藥師是保證藥品質(zhì)量的關(guān)鍵。④藥品定價和價格控制難度大。⑤藥品廣告宣傳要求高，虛假、誤導(dǎo)的藥品廣告將產(chǎn)生影響人們生民健康的嚴重后果。（二）藥品流通渠道藥品流通渠道又稱為藥品銷售渠道，是指藥品從生產(chǎn)者轉(zhuǎn)移到消費者手中所經(jīng)過的途徑。在商品生產(chǎn)條件下，藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的藥品，不是為了自己消費，而是為了滿足醫(yī)療保健市場需要，只有通過流通過程，通過市場，才能實現(xiàn)價值，保證藥品生產(chǎn)企業(yè)再生產(chǎn)過程順利進行。為加強藥品監(jiān)督管理，規(guī)范藥品流通秩序，保證藥品質(zhì)量，國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布了《藥品流通監(jiān)督管理辦法（暫行）》，于1999年8月1日在全國施行。2006年12月8日國家食品藥品監(jiān)督管理局審議通過了新的《藥品流通監(jiān)督管理辦法》，于2007年5月1日起施行。

（三）藥品流通的監(jiān)督管理為加強藥品經(jīng)營質(zhì)量管理，保證人民用藥安全有效，依據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》等有關(guān)法律、法規(guī)，SFDA發(fā)布了《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》（goodsupplypracticeforpharmaceuticalproducts，GSP），并于2000年7月1日起執(zhí)行。2000年11月SFDA發(fā)布《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范實施細則》和《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理認證管理辦法（試行）》。（四）藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范

醫(yī)療機構(gòu)藥事管理（institutionalpharmacyadministration）是指醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)以服務(wù)病人為中心，臨床藥學為基礎(chǔ)，促進臨床科學、合理用藥的藥學技術(shù)服務(wù)和相關(guān)的藥品管理工作。醫(yī)療機構(gòu)藥事管理具有專業(yè)性、實踐性和服務(wù)性很強的特點。四醫(yī)療機構(gòu)藥事管理（一）醫(yī)療機構(gòu)藥事管理的任務(wù)醫(yī)療機構(gòu)藥事管理的主要任務(wù)：藥事管理組織的建立醫(yī)院應(yīng)成立藥事管理委員會（組）監(jiān)督、指導(dǎo)本機構(gòu)科學管理藥品和合理用藥醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)根據(jù)自身的功能、任務(wù)、規(guī)模設(shè)置相應(yīng)的藥學部門，負責監(jiān)督、管理本機構(gòu)臨床用藥和各項藥學服務(wù)。（二）臨床藥學1概念臨床藥學（clinicalpharmacy）是以病人為對象，以藥物為基礎(chǔ)，以安全、合理用藥為目的，以客觀科學指標為依據(jù)，研究藥物及劑型與機體相互作用中的各種反應(yīng)（包括有效和不良反應(yīng)），從而促使藥物最大限度的發(fā)揮臨床療效的醫(yī)與藥結(jié)合性學科。2臨床藥學的主要任務(wù)臨床藥學的主要任務(wù)是：①藥學信息的收集和提供咨詢服務(wù)；②實施治療藥物監(jiān)測及參與個體給藥方案的制定；③深入臨床實踐，參與藥物治療；④參與藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測及管理工作；⑤進行藥物配伍工作和相互作用的研究；⑥建立病人的藥歷，進行處方、藥歷的分析，了解醫(yī)院的用藥情況。

3藥學監(jiān)護藥師的任務(wù)是提供藥學監(jiān)護，藥學監(jiān)護（pharmaceuticalcare，PC）是直接、負責地提供于藥物治療相關(guān)的保健，其目的是達到改善患者生命質(zhì)量的確切效果。這一定義表明，藥學監(jiān)護囊括了藥師與患者和其他衛(wèi)生專業(yè)人員協(xié)作設(shè)計、實施、監(jiān)測藥物治療計劃的過程，從而為患者創(chuàng)造特定的治療結(jié)果。4藥學藥師臨床藥師應(yīng)由具有藥學專業(yè)本科以上學歷并按《預(yù)防醫(yī)學、全科醫(yī)學、藥學、護理、其他衛(wèi)生技術(shù)等專業(yè)技術(shù)資格考試暫行規(guī)定》和《臨床醫(yī)學、預(yù)防醫(yī)學、全科醫(yī)學、藥學、護理、其他衛(wèi)生技術(shù)等專業(yè)技術(shù)資格考試實施辦法》有關(guān)規(guī)定取得中級以上藥學專業(yè)技術(shù)資格的人員擔任。其主要職責是（1）深入臨床了解藥物應(yīng)用情況，對藥物臨床應(yīng)用提出改進意見；（2）參與查房和會診，參加危重患者的救治和病案討論，對藥物治療提出建議；（3）進行治療藥物監(jiān)測，設(shè)計個體化給藥方案；（4）協(xié)助并指導(dǎo)護士做好藥品請領(lǐng)、保管和正確使用工作；（5）協(xié)助臨床醫(yī)師做好新藥上市后臨床觀察，收集、整理、分析、反饋藥物安全信息；（6）提供有關(guān)藥物咨詢服務(wù)，宣傳合理用藥知識；（7）結(jié)合臨床用藥，開展藥物評價和藥物利用研究。藥師和執(zhí)業(yè)藥師藥師是指具有高等藥學院校畢業(yè)的學歷，從事藥學各種工作，經(jīng)過行業(yè)主管部門及人事部門審查合格的人員執(zhí)業(yè)藥師是指經(jīng)全國統(tǒng)一考試合格，取得《執(zhí)業(yè)藥師資格證書》并經(jīng)注冊登記，在藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用單位中執(zhí)業(yè)的藥學技術(shù)人員。執(zhí)業(yè)藥師的英文譯為LicensedPharmacist。我國執(zhí)業(yè)藥師資格除對藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用單位部分藥學高級技術(shù)人員通過認定授予相應(yīng)資格外，其余人員均需通過考試取得。

藥品是用于人類防病治病和康復(fù)保健的特殊商品。因此，國家決定在藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用單位實行執(zhí)業(yè)藥師資格制度。要求：凡從事藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用的單位均應(yīng)配備相應(yīng)的執(zhí)業(yè)藥師，并以此作為開辦藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用單位的必備條件之一。

根據(jù)中華人民共和國人事部、國家藥品監(jiān)督管理局人發(fā)[1999]34號文件精神，國家執(zhí)業(yè)藥師資格考試分為四個科目：1.藥事管理與法規(guī)2.藥學綜合知識與技能3.藥學專業(yè)知識（一）4.藥學專業(yè)知識（二）藥學專業(yè)知識（一）藥物分析藥理學藥學專業(yè)知識（二）藥劑學藥物化學第二章天然藥物化學

（一）藥物分類：現(xiàn)代醫(yī)學理論體系—西藥、天然藥物藥物

傳統(tǒng)醫(yī)學理論體系—中草藥、民族藥分類依據(jù)：醫(yī)學理論體系。一、概述第一節(jié)天然藥物化學的發(fā)展歷史第一節(jié)天然藥物化學的發(fā)展歷史（一）藥物分類：1.在現(xiàn)代醫(yī)學理論指導(dǎo)下使用的藥物

(1).化學合成藥物合成藥：阿司匹林，法莫替丁半合成藥：蒿甲醚，可待因抗生素：青霉素，紅霉素直接提取：麻黃素，紫杉醇

(2).生物制品：干擾素，免疫球蛋白

(3).天然藥物：各種銀杏制劑，人參皂苷制劑一、概述（一）藥物分類：2.在傳統(tǒng)醫(yī)學理論指導(dǎo)下使用的藥物

(1).中藥:人參(大補元氣，生津,安神）五倍子（澀腸止瀉）

(2).草藥：穿心蓮（清熱解毒）

(3).民族藥:

藏藥，蒙藥第一節(jié)天然藥物化學的發(fā)展歷史4、天然藥物：在現(xiàn)代醫(yī)學理論體系指導(dǎo)下使用的，來自于天然植物、動物和礦物的非化學單體的藥物（一種或多種有效成分）。天然藥物以植物藥為主，動物藥、菌類藥、礦物藥、海洋藥也占有一定的比例。（二）中藥、天然藥物的概念天然藥物生藥中草藥中藥草藥植物、動物、礦物、海洋生物、微生物2007年8月81三、天然藥物化學的發(fā)展歷史（二）天然藥物化學發(fā)展1、國際發(fā)展史

——天然藥物化學的建立與形成

天然藥物化學發(fā)展的初期階段是以發(fā)現(xiàn)和分離化學成分為特征的。歐洲：18世紀（1769年），瑞典藥師、化學家舍勒將酒石制得了酒石酸鈣鹽，再用硫酸分解制得酒石酸揭開了序幕。此人又相繼完成了苯甲酸（1775）、乳酸（1780）、蘋果酸（1785）、沒食子酸（1786）的分離；82三、天然藥物化學的發(fā)展歷史（二）天然藥物化學發(fā)展

鴉片戰(zhàn)爭前的19世紀，嗎啡自1804年被分離出來、1925年闡明結(jié)構(gòu)，到1952年合成成功，歷經(jīng)近150年。罌粟morphine德國化學家賽特納從鴉片中提取分離純品:1803-1805羅賓遜闡明提出結(jié)構(gòu):1925犬實驗證實:強效鎮(zhèn)痛藥合成:1952大量長期使用會成癮，毒品。海洛因——二乙酰嗎啡海洛因即二乙酰嗎啡2007年8月85三、天然藥物化學的發(fā)展歷史（二）天然藥物化學發(fā)展

1820年從金雞納樹皮中分離奎寧(quinine)；隨后，又分離出了可卡因、咖啡因、麻黃堿、小檗堿、阿托品、毒毛旋花子苷等，這些藥物的發(fā)現(xiàn)，掀起了對生物堿的研究熱潮。

生物堿的研究是天然藥物化學發(fā)展的開端

美登木堿(Maytansine)利血平(Reserpine)紫杉醇(Taxol)長春堿(Vinblastine)長春新堿(Vincristine)天然活性物質(zhì)——生物堿

2、國內(nèi)發(fā)展史中國最早進行天然藥物化學研究的國家古代我國處于世界領(lǐng)先地位，故有“醫(yī)藥化學來源中國”的高度評價；公元12世紀，大麥發(fā)芽制造飴糖；早在公元281年至341年，我國晉代葛洪就總結(jié)了“煉丹術(shù)”，寫出“抱卜子”，“丹砂燒之成水銀，積變又還成丹砂?！备鸷闉樘烊凰幬锘瘜W的奠基人。三、天然藥物化學的發(fā)展歷史

他接觸的化學藥物是比較多的，

在《抱樸子·內(nèi)篇》里，葛洪曾做過汞與丹砂還原變化的實驗。他在書中說：“丹砂燒之成水銀，積變又還成丹砂”。丹砂，又叫朱砂，就是紅色的硫化汞，將它加熱后，分解出汞（水銀）；汞再與硫化合，又生成紅色硫化汞。這可能是人類最早用化學合成法制成的產(chǎn)品之一。葛洪還在實驗中發(fā)現(xiàn)了多種有醫(yī)療價值的化合物或礦物藥。至今，葛洪的煉丹術(shù)，后來傳到了西歐，也成了制藥化學發(fā)展的基石。葛洪(283～363)

天然藥物化學的先驅(qū)：葛氏一生精于煉丹術(shù)，煉丹是化學制藥的萌芽。葛氏總結(jié)了秦、漢以前煉丹術(shù)的經(jīng)驗，并接觸到一些重要的化學原理。89三、天然藥物化學的發(fā)展歷史《本草綱目》39卷中記錄由五味子提取沒食子酸，“看藥上長起長霜，藥則已成矣”，此處的“生白”、“長霜”均為沒食子酸生成之意，故為世界上最早制得的有機酸。

1711年《集驗方》（李遵著）樟腦的制備方法，由馬可波羅將這一方法傳到西方

我國歷史上著名三本本草著作：秦漢時期《神農(nóng)本草經(jīng)》載有365種藥物。隋唐時期《新修本草》載有852種藥物。明代

《本草綱目》全書190萬字，載有1892種藥物，收載劑型61種，插圖1160幅，藥方11096條。17世紀譯成英、日、德、俄、法、拉丁7種文字傳到國外三、天然藥物化學的發(fā)展歷史《本草綱目》在歷史上有重大的貢獻《本草綱目》的特點是：“振綱分目”、“綱目分明”。分52卷。列水、火、土、金石、草、谷、菜。果、木、服器，蟲、鱗、禽、獸、人16部(綱)，每部又分若干類，共60類(目)。每類下列出該類所屬藥物。李時珍按科學原則，把各種植物加以比較系統(tǒng)、明晰的分類，《本草綱目》分類，可以說是一項了不起的成就。被譽為”東方醫(yī)藥巨著”。當代本草學術(shù)成就

《全國中草藥匯編》、各版《中華人民共和國藥典》一部、《中華本草》、《中藥志》《中藥大辭典》收載中藥5767味，植物藥4773味，動物藥740味，礦物藥82味，中成藥（加工制成品）172味；三、天然藥物化學的發(fā)展歷史93

解放后天然藥物有了長足的發(fā)展1）利用豐富藥源生產(chǎn)藥物

蘆?。ㄐ难茴愃幬铮?；麻黃素（擬腎上腺素類）；

2）減少進口、自給自足藥物

阿托品（抗膽堿藥）；秋水仙堿（治乳腺癌）；

3）民間草藥發(fā)掘藥物

顱定痛（鎮(zhèn)靜藥）；羥基喜樹堿（抗癌藥）；

4）改構(gòu)藥物

如抗癇靈、聯(lián)苯雙酯、?？┻取?470年代以后開發(fā)的天然藥物：

羥基喜樹堿—抗癌高三尖杉酯堿—抗白血病天花粉蛋白—引產(chǎn)鶴草酚——抗絳蟲聯(lián)苯雙脂——治慢性肝炎青蒿素——抗瘧疾由青蒿素的衍生出的蒿甲醚和青蒿酯抗瘧活性更佳95目前市售藥物中，約有1／4或更多來源于天然藥物。西歐和美國植物來源藥物占25％；俄羅斯和東歐各國占32％；我國占42％～45％。96目前國際研究天然藥物熱點：抗癌方面：有紫杉醇（Taxol）及其衍生物，喜樹堿新衍生物，鬼臼毒素新衍生物。心腦血管藥物：銀杏內(nèi)酯（Ginkgolides）紫杉醇(Taxol)97海洋生物活性成分是國內(nèi)外新藥研究開發(fā)的又一新熱點。已報道的海洋活性成分功效有抗菌、抗病毒、抗炎、抗腫瘤等，前景廣闊。海洋生物處于高鹽、低溫、高壓、缺氧、黑暗的特殊環(huán)境，其遺傳代謝有特異的變化，可產(chǎn)生結(jié)構(gòu)新穎的活性物質(zhì)。海洋生物藥用資源的開發(fā)前景廣闊。目前國際研究天然藥物熱點：2007年8月中藥、生藥與天然藥物化學98第二節(jié)天然藥物化學的性質(zhì)和任務(wù)一、天然藥物化學性質(zhì)二、天然藥物化學的任務(wù)2007年8月99一、天然藥物化學性質(zhì)1、天然藥物化學定義：是運用現(xiàn)代科學理論和方法來研究天然藥物中化學成分的一門學科。2、研究對象：天然藥物防治疾病的物質(zhì)基礎(chǔ)——化學成分（生理活性成分或藥效成分）3、基本概念天然藥物中含有的各種化學物質(zhì)。如生物堿、黃酮類化合物、皂苷、揮發(fā)油等。如中藥麻黃中含有左旋麻黃素等多種生物堿以及淀粉、樹脂、葉綠素、纖維素、草酸鈣等化學成分；3、基本概念有效成分（生理活性成分）：即天然藥物中具有醫(yī)療效用或生理活性的單體化合物，能用分子式和結(jié)構(gòu)式表示，有一定的物理常數(shù)。甘草酸具有抗炎、抗過敏、治療胃潰瘍的作用，是中藥甘草的有效成分。2007年8月103二、天然藥物化學的任務(wù)1、探明天然藥物中作為藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的化學成分；2、研究天然藥物化學成分的類型、理化性質(zhì)；3、研究天然藥物化學成分的結(jié)構(gòu)鑒定方法；4、新藥研制；5、闡明天然藥物中主要有效成分的生物合成途徑。2007年8月104二、天然藥物化學的任務(wù)1、探明天然藥物中作為藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的化學成分；黃連中含有抗菌消炎的小檗堿—黃連素，麻黃含有止咳平喘的麻黃堿—麻黃素，罌粟中含有止痛的嗎啡、鎮(zhèn)咳的可待因等。蛇根木中含有降壓的利血平；長春花含有抗癌藥長春堿（vinblastine)，長春新堿（vincristine)，；2007年8月1052007年8月106長春堿（vinblastine)，長春新堿（vincristine),利血平2007年8月107二、天然藥物化學的任務(wù)2、研究天然藥物化學成分的類型、理化性質(zhì)3、研究天然藥物化學成分的結(jié)構(gòu)鑒定方法例如，中藥人參[來源]五加科人參屬植物人參的干燥根。

[功效]大補元氣、生津止渴。[化學成分]皂苷、多糖、聚炔醇、谷甾醇、黃酮類及揮發(fā)油等。[生物活性]增強免疫、滋補作用【有效成分】皂苷含量約4%，須根中的含量高于主根。含有20余種皂苷類成分，都有相同或類似的母體，

根據(jù)皂苷元結(jié)構(gòu)的不同分為A、B、C三類，2007年8月中藥、生藥與天然藥物化學108A型人參皂苷苷元為20（S）原人參二醇B型人參皂苷苷元為20（S）原人參三醇C型人參皂苷：苷元為齊墩果酸甾體皂苷五環(huán)三萜皂苷2007年8月109二、天然藥物化學的任務(wù)4、新藥研制新藥研究開發(fā)的途徑：（1）直接從天然藥物中發(fā)現(xiàn)新藥（2）以天然藥物中活性成分為先導(dǎo)化合物開發(fā)新藥2007年8月110二、天然藥物化學的任務(wù)4、新藥研制（1）直接從天然藥物中發(fā)現(xiàn)新藥建國以來我國從中藥或天然藥物中研制開發(fā)的新藥有200余種，例如青蒿素、粉防己堿、防己諾林堿、麻黃堿等200余種有效成分被制成500余種制劑已用于臨床。

2007年8月111二、天然藥物化學的任務(wù)4、新藥研制（2）以天然藥物中活性成分為先導(dǎo)化合物開發(fā)合成衍生物從天然藥物中尋找到的有效成分因活性小或毒性大，以它們?yōu)橄葘?dǎo)化合物；通過對先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)改造、生物轉(zhuǎn)化、體內(nèi)代謝、構(gòu)效關(guān)系的研究將其開發(fā)成創(chuàng)新藥物來自動植物有效成分和成分結(jié)構(gòu)改造的衍生物占新藥總數(shù)60％以上；如青蒿醚；2007年8月112青蒿中含有抗瘧有效成分青蒿素，存在生物利用度低和復(fù)發(fā)率高的缺點，需對其進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化。通過構(gòu)效關(guān)系研究合成了新的衍生物，療效顯著提高，且水溶解性更強。雙氫青蒿素比青蒿素療效高一倍，青蒿素甲醚，鼠瘧篩選表明抗瘧活性強于青蒿素10~20倍。將雙青青蒿素制成琥珀酸單酯鈉鹽稱為青蒿琥酯，水溶解性增強可制成注射劑，用于危重的腦型瘧疾.青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯均已收入中國藥典，并已在國外注冊，進入國際市場。5、闡明天然藥物中主要有效成分的生物合成途徑

生物合成假說提出：結(jié)構(gòu)相似的天然化合物在多數(shù)情況下意味著它們在生物合成上可能為同一起源；人為地在植物中注入前體或中間產(chǎn)物來增加所需成分的積累和產(chǎn)量。從生源關(guān)系密切的成分中來擴大生物活性物質(zhì)的資源。2007年8月114第五節(jié)天然藥物化學成分的提取分離方法一、天然藥物有效成分的提取二、天然藥物有效成分的分離與精制2007年8月115藥材總提取物單體化合物化學成分提取純化分離結(jié)構(gòu)測定天然藥物化學成分的提取、分離創(chuàng)新藥物結(jié)構(gòu)修飾與改造第五節(jié)天然藥物化學成分提取分離方法一、天然藥物有效成分的提取

(一)常用提取方法(溶劑提取法)二、天然藥物有效成分的分離與精制

(一)根據(jù)物質(zhì)溶解度差別進行分離

(二)根據(jù)物質(zhì)分配系數(shù)差異進行分離

(三)根據(jù)物質(zhì)吸附能力差異進行分離

(四)根據(jù)物質(zhì)分子大小差異進行分離

(五)根據(jù)物質(zhì)解離程度差異進行分離2007年8月117一、天然藥物有效成分的提取

提?。豪眠m當?shù)娜軇┗蚍椒?，提出所要有效成分的過程。

1、溶劑提取法

2、水蒸汽蒸餾法、

3、升華法

4、其他方法（壓榨法、超聲波提取法、超臨界流體萃取法）2007年8月118

常用提取方法壓榨法溶劑提取法水蒸汽蒸餾法原理：與水蒸汽產(chǎn)生共沸點

范圍：揮發(fā)成分（揮發(fā)油、某些揮發(fā)性生物堿、少數(shù)揮發(fā)性蒽醌苷元、香豆素苷元的提?。┥A法原理：相似者相溶范圍：所有化學成分原理：遇熱氣化升華，遇冷凝固范圍：游離蒽醌、小分子香豆素類，有機酸類成分原理：機械擠壓范圍：新鮮藥材、種籽植物油2007年8月119（一）溶劑提取法根據(jù)中藥中各種成分的溶解性不同適當?shù)娜軇┗蚍椒?，選擇溶劑：依據(jù)相似相溶原理。選擇與化合物極性相當?shù)娜軇⒒衔飶闹参锝M織中溶解出來。（1）天然藥物化學成分的極性：

極性較大的：生物堿鹽、糖類、蛋白質(zhì)、氨基酸、鞣質(zhì)、小分子有機酸、親水性色素、多數(shù)苷類。

極性小的：游離生物堿、揮發(fā)油、樹脂、脂肪、大分子有機酸、親脂性色素、多數(shù)苷元。2007年8月1211）溶劑分類：通常分三類：強極性溶劑：水

有機溶劑:親水性有機溶劑：甲醇、乙醇、丙酮（能與水任意混溶）

親脂性有機溶劑：石油醚、乙醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、正丁醇、環(huán)己烷等飽和烷烴（不能與水任意混溶，可分層）（2）溶劑2007年8月122天然藥物各類成分與提取溶劑的關(guān)系揮發(fā)油、油脂、樹脂、內(nèi)酯、葉綠素、某些生物堿及一些苷元等極性小，易溶于氯仿、乙醚等；糖、苷等極性大易溶于水、乙醇等極性溶劑中；無機鹽、糖、氨基酸、苷類易溶于水酸、堿性成分因存在狀態(tài)不同溶解性不同。2007年8月1233、提取方法

煎煮法浸漬法溶劑提取法滲漉法回流提取法連續(xù)回流提取法超聲法根據(jù)被提取的有效成分性質(zhì)和溶劑性質(zhì)選擇提取方法。2007年8月124（二）水蒸汽蒸餾法適用范圍：適于具有揮發(fā)性，能隨水蒸氣蒸餾而不被破壞并難溶于水的有效成分的提取。常用于揮發(fā)油、小分子生物堿、酚類、游離醌類等的提取。2007年8月125水蒸氣蒸餾裝置1、玻璃管2、螺旋夾3、水蒸氣發(fā)生器4、蒸餾瓶5、冷凝管6、連接管7、接收器2007年8月126（四）其他方法升華法：中藥中某些成分具有升華的性質(zhì)，受熱時可直接氣化，氣體遇冷又凝固為原來的固體化合物。如樟木中的樟腦，是世界上最早應(yīng)用升華法制取的有效成分。茶葉中的咖啡堿加熱到178℃就能升華而不被分解。游離羥基蒽醌類成分、小分子游離香豆素類成分及某些有機酸和酚類成分等，具有升華的性質(zhì)，可用升華法提取。2007年8月127（四）其他方法壓榨法：某些成分在新鮮原料中存在量多或新鮮富含肉質(zhì)藥材。2007年8月128二、天然藥物有效成分的分離與精制

分離純化：將多種成分的混合提取物中所含的各種成分一一分開，并將得到的單體加以精制的過程。分離與純化采用的方法基本相同，不同的方法分離原理不同。第五節(jié)天然藥物化學成分提取分離方法二、天然藥物有效成分的分離與精制

(一)根據(jù)物質(zhì)溶解度差別進行分離

(二)根據(jù)物質(zhì)分配系數(shù)差異進行分離

(三)根據(jù)物質(zhì)吸附能力差異進行分離

(四)根據(jù)物質(zhì)分子大小差異進行分離

(五)根據(jù)物質(zhì)解離程度差異進行分離(一)根據(jù)有效成分溶解度差別進行分離1.分離原理:

根據(jù)不同成分溶解度差別，相似相溶2.采取措施:（1）改變溫度：重結(jié)晶法（冷熱情況下溶解度的差異）（2）改變混合溶劑極性：主要分為水/醇法和醇/水法；（3）調(diào)節(jié)溶液的pH值：pH梯度法——常用在酸、堿或兩性天然活性化合物（4）加入某種沉淀試劑中藥化學成分能與某些試劑生成沉淀，而自溶液中析出的一種方法。(二)根據(jù)物質(zhì)分配系數(shù)的不同進行分離

1.原理:利用混合物中各化學成分在兩種互不相溶的溶劑中的分配系數(shù)的不同達到分離。2)分離因子（

b值）與分離難易的關(guān)系K=CU/CLb=KA/KBK值與萃取次數(shù)成反比，即K值越大，萃取次數(shù)越少，反之越多b值越大，越易分離；β≥100：僅作一次簡單萃取就可實現(xiàn)分離；100>β≥10：則需萃取10～12次；b1時，無法分離

1)分配系數(shù)（K值）與萃取次數(shù)的關(guān)系2007年8月132（二）根據(jù)化合物在兩相溶劑間分配比差別進行分離常用的方法有：溶劑分配法、逆流分布法（CCD）、液滴逆流色譜法（DCCC）、高速逆流色譜法（HSCCC）、氣-液分配色譜（GC或GLC）液-液分配色譜法（LC或LLC）等。

2007年8月133習稱液一液萃取法所用裝置：分液漏斗、連續(xù)液-液萃取裝置、液滴逆流層析。

（1）溶劑分配法2007年8月134（2）逆流連續(xù)萃取法原理：利用兩相溶劑比重不同可自然分層和分散液滴穿過連續(xù)相溶劑時發(fā)生傳質(zhì)的原理，用一根或數(shù)根萃取管制成逆流連續(xù)萃取裝置。輕質(zhì)重質(zhì)2007年8月135（3）液滴逆流色譜法（DCCC）

原理：是在逆流分布法基礎(chǔ)上發(fā)展的高分離效能的色譜分離法，可使流動相呈液滴形式在固定相間交換，分離效果好。β小于50萃取需幾十次至幾百次完成。分離管有100~1000根，互相串聯(lián)，上行法時，分離管內(nèi)充滿重相作為固定液相，利用泵將輕相（移動相）帶著樣品液進入分離管，形成液滴通過分離管，流出的移動相通過檢測器分部收集。適用范圍：特別適于極性物質(zhì)，多用于分離皂苷、蛋白質(zhì)、糖類等。2007年8月136色譜法是一種分離技術(shù)，試樣混合物的分離過程也就是試樣中各組分在稱之為色譜分離柱中的兩相間不斷進行著的分配過程。其中的一相固定不動，稱為固定相；另一相是攜帶試樣混合物流過此固定相的流體（氣體或液體），稱為流動相。2、色譜分離法2007年8月138色譜分離法：利用混合物各組分在固定相和流動相之間吸附或分配系數(shù)不同而達到分離方法。（視頻）固體（吸附劑）—吸附色譜固定相

液體（擔體或支持劑）—分配色譜

液體——液相色譜流動相氣體——氣相色譜液—液分配2、色譜分離法2007年8月139按色譜原理來分：按色譜場所分：

吸附色譜柱色譜

分配色譜紙色譜

氫鍵締和色譜薄層色譜

排阻（分子篩）色譜

離子交換色譜

親和色譜2、色譜分離法類型2007年8月140加壓液相柱色譜：原理：常用的液-液分配柱色譜中用的載體（如硅膠）顆粒較大，流動相僅靠重力作用自上而下流過色譜柱，流出液用人工分段收集，因此柱效較低，且費時。加壓液相色譜：用的載體顆粒直徑小、機械強度高、比表面積大，故柱效高。加壓液相色譜分為：

LPLC:

低壓液相色譜MPLC：中效液相色譜HPLC：高效液相色譜低壓、中壓柱層析（LPLC、MPLC）根據(jù)加壓液相色譜（PLC）的基本原理設(shè)計，填充劑顆粒直徑介于經(jīng)典柱層析與液相柱層析之間，采用薄層層析硅膠（氧化鋁、反相鍵合相硅膠等），在0.5~5kg（低壓）或5~50kg（中壓）下進行柱層析，分離效果可與制備型薄層層析相媲美；

高效液相色譜法（HPLC）

特點：壓力：150～350×105Pa。一次上樣量大，柱效高，分離速度快、效率高、試樣分析重現(xiàn)性好，而且試樣不需氣化，只需制成溶液，即可在室溫下進樣分析，一次實驗通常4~8h完成。應(yīng)用范圍極廣，對揮發(fā)性差或遇熱不穩(wěn)定的成分及某些高分子化合物的分離極為有利。廣泛應(yīng)用于分離結(jié)構(gòu)相似的皂苷等化合物。主要是反相鍵合相硅膠柱。

黃芩中6種黃酮類成分的膠束電動毛細管色譜分離圖1.漢黃芩甙；2.黃芩素；3.黃芩甙；4.千層子素；5.漢黃芩素；6.內(nèi)標水楊酸；7.白楊素黃酮及其甙類分析在天然藥物化學成分分離及純化過程中，吸附現(xiàn)象應(yīng)用較多，尤其固－液吸附。物理吸附(Physicaladsorption)化學吸附(Chemicaladsorption)半化學吸附(Semi-chemicaladsorption)

固—液吸附

1、吸附層析的分類

(三)根據(jù)物質(zhì)吸附能力差異進行分離（1）物理吸附（表面吸附）①基本原理：吸附與解吸附循環(huán)往復(fù)，由分子間力的相互作用所引起。2、吸附層析的種類

吸附再吸附解吸再解吸直至分離(三)根據(jù)物質(zhì)吸附能力差異進行分離

常見的吸附劑:

極性吸附劑——硅膠，Al2O3，大孔樹脂非極性吸附劑——活性碳

活性碳是一種非極性吸附劑，對非極性物質(zhì)吸附強?；钚蕴恐饕糜诜蛛x水溶性成分，如氨基酸、糖類及某些甙。(三)根據(jù)物質(zhì)吸附能力差異進行分離基本原理：通過產(chǎn)生化學反應(yīng)酸性物質(zhì)與Al2O3發(fā)生化學反應(yīng)，如黃酮等酚酸性物質(zhì)被堿性氧化鋁吸附；堿性物質(zhì)與硅膠發(fā)生化學反應(yīng)，生物堿被酸性硅膠吸附等。例如：生物堿用硅膠做柱、薄層時，要選擇堿性系統(tǒng)或使體系堿化，用0.04%稀氫氧化鈉堿化，因為硅膠顯酸性，pH=6.0左右。洗脫劑中加入適量氨、吡啶、二乙胺可防止拖尾。（2）化學吸附2007年8月薄層色譜操作方式

：制板點樣展開顯色基本原理：以氫鍵的形式產(chǎn)生吸附。常用的吸附劑：聚酰胺應(yīng)用范圍：主要用于酚類、醌類如黃酮類、蒽醌類及鞣質(zhì)類等成分的分離。（3）半化學吸附

常用方法膜分離法(membraneseparation)透析法(dialysis)超濾法(ultrafiltration)超速離心法(ultracentrifugation)凝膠過濾法(gelfiltration)（重點介紹）(四)根據(jù)化學成分分子大小差異進行分離

又稱為分子篩層析(molecularsievefiltrationchromatography)；排阻層析(exclusionchromatography)；凝膠過濾層析(gelfiltrationchromatography)。2、排阻（分子篩）色譜

size-exclusionchromatography

固定相：凝膠(具有一定大小孔隙三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu))；

（1）基本原理：利用凝膠的分子篩的原理和被分離化合物分子的大小而達到分離目的。2、凝膠過濾法小分子可以擴散到凝膠空隙，由其中通過，出峰最慢；中等分子只能通過部分凝膠空隙，中速通過；而大分子被排斥在外，出峰最快；可對相對分子質(zhì)量在100-105范圍內(nèi)的化合物按質(zhì)量分離（1）分離原理：按分子由大到小順序先后流出并得到分離。（2）分離物質(zhì)范圍：中藥中多糖類、蛋白質(zhì)、苷和苷元的分離。

（3）常用凝膠的種類及性質(zhì)

葡聚糖凝膠（SephadexG)系列:G-10,15,20,25,50,75,100,200…羥丙基葡聚糖凝膠(SephadexLH)系列:LH-20…2007年8月中藥、生藥與天然藥物化學154裝柱上樣洗脫收集濃縮檢識合并結(jié)晶凝膠柱色譜步驟(五)根據(jù)物質(zhì)解離度差異進行分離在天然藥物化學成分中，具有酸性、堿性及兩性基團的分子，在水中多呈離解狀態(tài)常用方法

電泳技術(shù)(electrophoreticmethod)離子交換法

(ion-exchangechromatography，IEC)

1.三要素

固定相、溶質(zhì)(被分離物)、流動相固定相：堿性（陰）交換樹脂，酸性（陽）交換樹脂；

離子交換色譜

ion-exchangechromatography離子交換色譜（1）基本原理：利用酸、堿化合物在解離狀態(tài)時與陰、陽離子樹脂產(chǎn)生離子交換的原理達到分離的方法。陽離子交換：R—SO3H+M+=R—SO3M+H+

陰離子交換：R—NR4OH+X-=R—NR4X+OH-離子交換法（3）應(yīng)用分離物質(zhì)范圍

用于能在水中產(chǎn)生離子的酸、堿性及兩性化合物。如生物堿、有機酸、氨基酸、蛋白質(zhì)、肽類、多糖等水溶性成分的分離純化。組分與離子交換劑之間親和力大，保留時間長；（4）操作要點樹脂裝柱前要用水充分溶脹，并用酸、堿預(yù)處理。離子交換法例如：離子交換樹脂分離生物堿過程：(1)吸附：生物堿鹽被強陽離子樹脂吸附

RSO3—H++Alk+RSO3—·Alk++H+(2)洗脫：隨后改變條件，用NH4OH（洗脫劑）洗脫，Alk解吸附從柱上洗脫下來。RSO3—Alk++NH4OHRSO3—NH4+Alk++OH－第六節(jié)天然化學成分結(jié)構(gòu)研究方法中藥化學成分經(jīng)過提取、分離、精制成為單體化合物后，必須進行鑒定，確定其化學結(jié)構(gòu)，才有可能為深入探討有效成分的生物活性、構(gòu)效關(guān)系、體內(nèi)代謝以及進行結(jié)構(gòu)改造、人工合成等研究提供必要的依據(jù)。因此，有效成分的結(jié)構(gòu)研究工作，是本學科討論的內(nèi)容之一。第六節(jié)天然藥物化學成分結(jié)構(gòu)研究方法通常如有對照品，最好用試樣與對照品同時進行熔點、混合熔點、色譜和紅外光譜對照。如果試樣與對照品的熔點相同，混合熔點不降低，色譜中斑點的Rf值相同，紅外光譜也完全相同，則可相當肯定地判斷試樣與對照品為同一化合物。若無對照品，則應(yīng)多做些數(shù)據(jù)，或制備衍生物與文獻數(shù)據(jù)核對。如果欲鑒定的化合物為文獻未記載的物質(zhì)，一般可按下列步驟進行。

一、化合物純度的測定1、外觀：晶型與色澤2、熔點：純物質(zhì)熔距1~2℃，有的物質(zhì)有雙熔點。3、最常用的還是各種色譜方法，如TLC、GC、HPLC；對TLC方法來說，只有當樣品在三種展開系統(tǒng)中均呈現(xiàn)單一斑點時方可確定其為單一化合物。個別情況下，甚至要利用正相和反相兩種色譜方法加以確認。當然，GC和HPLC也是確認其純度的較理想方法。二、結(jié)構(gòu)研究的主要程序結(jié)構(gòu)研究的基本順序如下：初步推斷化合物類型：測定分子式，計算不飽和度：確定分子中含有的官能團/結(jié)構(gòu)片斷/基本骨架：推斷并確定分子的平面結(jié)構(gòu)：推斷并確定分子的立體結(jié)構(gòu)：二、結(jié)構(gòu)研究的主要程序結(jié)構(gòu)研究的基本順序如下：（一）查閱文獻，初步推斷化合物類型1、物理常數(shù)測定：固體：mp

液體：bp、密度、折光率二、結(jié)構(gòu)研究的主要程序結(jié)構(gòu)研究的基本順序如下：（二）測定分子式，計算不飽和度：

1、分子式的測定

（1）元素分析法(EA)首先選用元素組成分析，如C、N等元素的測定（2）質(zhì)譜法—HR-MS、同位素豐度法如果條件允許，也可選擇高分辯質(zhì)譜（HR-MS，highresolutionMS）測試法等。（3）1H、13C-NMR法1、分子式的測定

▲

元素分析法(EA)▲質(zhì)譜法

—HR-MS、同位素豐度法▲

1H、13C-NMR法PEAKI/BASEMASSDIFFCHNO3860.51%341.2293-3.51933053881.41%348.2268-5.9243011-3.22132043890.68%349.22883.62031143901.10%350.23855.42032143920.60%366.2378-2.8213405二、結(jié)構(gòu)研究的主要程序結(jié)構(gòu)研究的基本順序如下：（二）測定分子式，計算不飽和度：2、分子量的測定：（1）經(jīng)典方法：凝固點降低法、沸點升高法、粘度法等。（2）現(xiàn)代方法：MS法測定分子量HR-MS（高分辨質(zhì)譜法）測定分子量HR-MS（高分辨質(zhì)譜法）測定分子量分子量相同，精確質(zhì)量并不相同，在HR-MS儀上可很容易區(qū)別。

分子式精確質(zhì)量

C8H12N4164.1063C9H12N2O164.0950C10H12O2164.0837C10H16O2164.1315

二、結(jié)構(gòu)研究的主要程序結(jié)構(gòu)研究的基本順序如下：（二）測定分子式，計算不飽和度：（2）質(zhì)譜法質(zhì)譜技術(shù)除可用于確定分子量及計算分子式外，還由于在一定條件下化合物的開裂通常遵循一定的規(guī)律，所以人們可以比較測試品與標準品在相同條件下得到的EI-MS圖譜，以鑒定二者是否為同一化合物。

在一定條件下，化合物的開裂遵循一定規(guī)律，由分子離子丟失的碎片大小或碎片離子的m/z值以及裂解特征推測分子的結(jié)構(gòu)。1003311241(M+Na-HOAC)

5331309(M+K-H2O)509571289(M+H)755030040050060070080090010001100120013001400FDMS2、不飽和度的計算

得到分子式后，即可按下式計算分子的不飽和度Ω式

：

Ω=Ⅳ－Ⅰ/2＋Ⅲ/2＋1I:一價原子（如H,X）的數(shù)目；III:三價原子（如N,P）的數(shù)目；IV:四價原子（C,S）的數(shù)目。

如C30H48O3Ω=30-48/2+0/2+1=7

二、結(jié)構(gòu)研究的主要程序結(jié)構(gòu)研究的基本順序如下：（三）確定分子中含有的官能團/結(jié)構(gòu)片斷/基本骨架：官能團的判斷1.化學法2.光譜法分子基本結(jié)構(gòu)骨架的測定

1.植物親緣相關(guān)性2.專屬性反應(yīng)3.光譜特征4.部分合成5.化學降解可選擇IR、UV、MS、NMR等光譜學方法來推測分子中含有的結(jié)構(gòu)片段或基本骨架。

光譜分析1、紫外-可見光譜法（Ultravioletandvisiblespectroscopy，UV）是分子中的電子因光線照射從基態(tài)躍遷至激發(fā)態(tài)時得到的吸收光譜。紫外光譜對于分子中含有共軛雙鍵和α,β-不飽和羰基（醛、酮、酸、酯）結(jié)構(gòu)的天然藥物化學成分以及芳香化合物來說是一種重要的結(jié)構(gòu)鑒定手段，如黃酮類化合物。

β-藏茴香酮的UV光譜2、紅外光譜（Infraredspectroscopy,IR）IR是指當分子中的價鍵的伸縮及彎曲振動在光的紅外區(qū)域（4000～625cm-1）處引起吸收而測得的吸收圖譜；（視頻）

紅外光譜3300～3000cm-13000～2700cm-11900～1650cm-11650～1450cm-1υ3750～3300cm-1分子中每一個基團都有相應(yīng)振動－轉(zhuǎn)動的吸收峰，且特征性很強紅外光譜可分為特征頻率區(qū)和指紋區(qū)。特征頻率區(qū)：吸收區(qū)域為4000～1500cm-1，通常是由羥基、氨基、不飽和鍵、芳環(huán)等引起；指紋區(qū)：在1500-600cm-1，系由原子或原子團間的鍵角變化所引起。3、核磁共振波譜法（1）氫核磁共振：在天然藥物化學成分的結(jié)構(gòu)鑒定中，氫核磁共振（1H-NMR，

＝0～12）：1H的豐度比最大，信號靈敏度也高，故1H-NMR測定較易，應(yīng)用也最廣泛。天然藥物化學成分的結(jié)構(gòu)鑒定中，最重要：①化學位移（chemicalshift,

）：②譜線的峰面積③峰的裂分情況（峰的數(shù)目及偶合常數(shù)J）不同類型結(jié)構(gòu)氫核化學位移

的大概范圍

▲

NMR法確定苷鍵構(gòu)型：主要是利用成苷糖的端基質(zhì)子在δ5.0左右，少被覆蓋，依據(jù)其與C2上質(zhì)子偶合裂分的不同進行判斷的。如glucose：

3、核磁共振波譜法（1）氫核磁共振（1H-NMR，

＝0～12）②譜線的峰面積1H-NMR積分面積與分子中的總質(zhì)子數(shù)相當，故如分子式已知，可據(jù)此算出每個信號所相當?shù)?H數(shù)。③峰的裂分情況（峰的數(shù)目及偶合常數(shù)J）信號的裂分（n+1）及偶合常數(shù)（J）:

如s（single，單峰）、d（doublet，二重峰）、t（triplet，三重峰）、q（quartet，四重峰）、m（multiplet，多重峰）等Arnebinol的1H-NMR圖譜苷鍵甲基1H-NMR

3、核磁共振波譜法（2）碳核磁共振（13C-NMR）在決定含碳化合物有機化合物的結(jié)構(gòu)時，與1H-NMR相比，13C-NMR無疑起著更為重要的作用。

苷類化合物中糖的13C-NMR特征

信號特征：苷類化合物分子中糖核在13C-NMR中吸收信號典型：

-CH3→δ18ppm(甲基五碳糖的C6)-CH2OH（伯醇基）→δ62ppm(C5或C6)；

-CHOH（仲醇）→δ70∽85ppm(C2\C3\C4)；

端基碳→δ95∽110ppm；糖上甲氧基碳→δ65ppm。

13C的信號裂分13C與1H均為磁性核，故在間隔一定鍵數(shù)范圍內(nèi)也可通過自旋偶合干擾使對方信號產(chǎn)生裂分。在13C-NMR譜上，因兩個13C相連的幾率只有0.1%，故13C-13C之間的同核偶合影響一般不予考慮，但1H的偶合影響（異核偶合）卻表現(xiàn)的十分突出。因1H核自旋偶合干擾產(chǎn)生的裂分數(shù)目仍然遵守n+1規(guī)律，因此，以直接相連的1H的偶合影響為例，13C信號將分別裂分為q(CH3)、t(CH2)、d(CH)及s(C)，JCH約為120-250Hz13C-NMRAnomeric-CSugar-C2,3,4,5Sugar-C6苷鍵糖端基碳旋光光譜（ORD）

（opticalrotatorydispersion）具有光學活性的物質(zhì)溶液，可使偏振光發(fā)生旋轉(zhuǎn)，稱為旋光。用不同波長的