國產(chǎn)普通和高純度尿促性素在宮腔內(nèi)人工授精或指導(dǎo)子房中的應(yīng)用

國產(chǎn)普通和高純度尿促性素在宮腔內(nèi)人工授精或指導(dǎo)子房中的應(yīng)用

自1960年人類的尿促性素（hmg）出現(xiàn)以來，它已被廣泛用于人類的不孕癥治療。此后,20年間它成為全世界范圍內(nèi)不孕癥治療的主流。hMG中卵泡刺激素(folliclestimulatinghormone,FSH)和黃體生成激素(luteinizinghormone,LH)二者的比例為1∶1。國產(chǎn)普通hMG在我國已應(yīng)用多年,可獨(dú)立地作為促排卵治療的用藥,一般用在排卵功能障礙用克羅米酚作為一線治療失敗的不孕癥婦女;也應(yīng)用于低促性腺激素性性腺功能不全的男性和女性;還廣泛應(yīng)用于行體外受精(invitrofertilization,IVF)的控制性促排卵(controlledovarianhyperstimulation,COH)的婦女中。大量的臨床實(shí)踐已證明國產(chǎn)hMG的有效性和安全性。但同時(shí)它也有明顯的不足之處,如尿蛋白雜質(zhì)多、尿源的污染、批間的不穩(wěn)定性、過敏反應(yīng)、不能皮下注射等。這就需要在輔助生育治療中使用更高純度和質(zhì)量的hMG產(chǎn)品。高純度的hMG是從天然提取的促性腺激素制劑,純度達(dá)到了重組單組分制劑的水平。國外已有很多中心的臨床研究證明了高純度hMG的有效性和安全性。自2004年7月至2005年3月在北京大學(xué)第三醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心、北京協(xié)和醫(yī)院生殖中心和北京婦產(chǎn)醫(yī)院生殖中心進(jìn)行了高純度hMG的多中心的III期臨床試驗(yàn),比較高純度hMG和普通hMG制劑在接受誘發(fā)排卵后行宮腔內(nèi)人工授精或指導(dǎo)同房治療的患者中的效果和安全性。共完成216例臨床觀察,其結(jié)果總結(jié)如下。對象和方法一、隨機(jī)入組受試者2004年7月至2005年3月在北京大學(xué)第三醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心、北京協(xié)和醫(yī)院生殖中心和北京婦產(chǎn)醫(yī)院生殖中心選擇中國國籍、身體狀況良好的不育婦女,預(yù)計(jì)觀察222例受試者,根據(jù)隨機(jī)表分配原則,實(shí)際隨機(jī)入組219例;其中對照藥物普通hMG組111例,試驗(yàn)藥物高純度hMG組108例。隨機(jī)入組受試者中普通hMG組110例、高純度hMG組106例使用了至少一次研究用藥物。最后普通hMG組、高純度hMG組各100例符合入選標(biāo)準(zhǔn),且按照方案完成試驗(yàn),進(jìn)入療效分析。216例曾應(yīng)用過研究用藥物的受試者中,普通hMG組108例、高純度hMG組106例完成了至少一次用藥后安全性評價(jià),進(jìn)入安全性分析。1.g/2m期促排卵治療18～39歲,不孕超過1年,體質(zhì)指數(shù)(bodymassindex,BMI)<38kg/m2;臨床有需要做促排卵治療指征的;至少一側(cè)輸卵管通暢無輸卵管積水;近一個(gè)周期沒有使用過促排卵藥物;體格檢查及臨床實(shí)驗(yàn)室檢查證實(shí)身體健康;入組前檢查證實(shí),肝功能、腎功能、血常規(guī)和尿常規(guī)檢查結(jié)果正常;不吸煙;男方精液化驗(yàn)指標(biāo)符合做IUI標(biāo)準(zhǔn);自愿簽署知情同意書。2.由促性腺激素治療同時(shí)服用可能影響研究結(jié)果的藥物(除研究中使用的藥物之外的激素類藥物、前列腺素抑制劑、阿司匹林和精神類藥物);近一個(gè)月內(nèi)使用過促性腺激素治療(不論治療結(jié)局如何);卵巢功能減退(FSH≥15IU/L);嚴(yán)重的子宮內(nèi)膜異位癥;臨床檢查可發(fā)現(xiàn)的子宮肌瘤(>3cm)及其他腫瘤;不明原因陰道出血;濫用藥物(包括吸煙,飲酒等);3個(gè)月內(nèi)曾一次性失血>500ml;有化療史(妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病除外)或放療史。二、hcg療效標(biāo)準(zhǔn)篩查合格受試者入選后于月經(jīng)第2～3d開始接受高純度hMG或普通hMG治療。最初5d,根據(jù)受試者年齡和之前促排卵周期治療情況,hMG每日劑量為75或150IU。以后根據(jù)陰道超聲檢查測得的子宮內(nèi)膜厚度、卵泡數(shù)目和大小以及血清E2、LH、孕酮(progesterone,P)水平調(diào)整劑量。劑量最大可增加至450IU/d,直到達(dá)到可以注射hCG的標(biāo)準(zhǔn)。卵巢刺激時(shí)間最多為20d,超過20d則中止試驗(yàn)。兩藥均采用肌肉注射給藥。當(dāng)超聲檢查發(fā)現(xiàn)至少一個(gè)卵泡的平均直徑≥16mm,或血E2水平≥1101.3pmol/L時(shí),用hCG誘發(fā)排卵,隨后指導(dǎo)同房或行宮腔內(nèi)人工授精(IUI)。hCG后7～8d測血清P值,若≥31.2nmol/L則判斷為有排卵。hCG后14～16d測血清hCG水平判斷是否生化妊娠,若>25IU/L則為生化妊娠,一周后再測血hCG值,判斷是否上升良好。hCG后4～5周行陰道B超判斷妊娠囊的活力和數(shù)目。臨床妊娠定義為血hCG水平適當(dāng)增長,且有妊娠囊證據(jù)。試驗(yàn)時(shí)間為一個(gè)排卵周期,共進(jìn)行8次訪視。所有中心采用相同的臨床用藥方案,填寫標(biāo)準(zhǔn)的病例報(bào)告表。主要療效指標(biāo)為排卵率,次要療效指標(biāo)包括臨床妊娠率、破裂卵泡數(shù)目、注射hCG日血清E2峰濃度、研究藥物應(yīng)用時(shí)間、研究藥物總劑量。對于用藥時(shí)間超過20d以上者,均以未妊娠計(jì)算,用藥時(shí)間均取20d,用藥劑量為前20d內(nèi)用藥總劑量。不良事件(指藥物治療時(shí)發(fā)生非意愿的醫(yī)療事件)、不良反應(yīng)(與研究藥物相關(guān)的不良事件,本研究主要觀察卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生率,診斷依據(jù)1989年Golan的標(biāo)準(zhǔn))、嚴(yán)重不良事件(指需要入院治療或危及生命的不良事件)。采用SAS(8.1)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,對于連續(xù)型數(shù)值變量,將列出例數(shù)、均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差。對于分類型或等級型計(jì)數(shù)變量,將列出例數(shù)、各分類(等級)例數(shù)及百分?jǐn)?shù)。主要療效指標(biāo)將采用非劣效檢驗(yàn),置信水平取單側(cè)α=0.05,容許誤差為20%。將計(jì)算試驗(yàn)藥與對照藥差值的單側(cè)95%可信區(qū)間,如區(qū)間下限大于-20%即認(rèn)為試驗(yàn)藥非劣于對照藥。對于次要療效指標(biāo)和其他安全性的指標(biāo),計(jì)量資料,進(jìn)行非配對的t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料進(jìn)行雙樣本卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。顯著性水平選用5%。結(jié)果一、孕產(chǎn)婦年齡、入院年限情況2組受試者年齡、一般情況、生命體征、不孕癥年限相近,均無具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差別。基礎(chǔ)陰道超聲檢查結(jié)果和血激素水平2組相近,差異無顯著性,見表1。二、治療效果評估1.高純度hgm治療的安全性高純度hMG組排卵率(93.0%)略高于hMG組(91.0%),組間差值為2.0%,其單側(cè)95%可信區(qū)間下限為-8.31%,高于-20%,按方案規(guī)定的非劣效檢驗(yàn)參數(shù)(單側(cè)α=0.05,容許誤差20%),認(rèn)為高純度hMG治療促排卵療效不低于普通hMG,見表2。2.綜合比較二級效應(yīng)指標(biāo)臨床妊娠率、E2峰值濃度、破裂卵泡數(shù)、用藥時(shí)間和用藥劑量比較,差異無顯著性(P>0.05),見表2。三、不良事件與藥物的應(yīng)用高純度hMG組未發(fā)生不良事件,普通hMG組2例發(fā)生不良事件,為輕-中度卵巢過度刺激綜合征,均與研究藥物相關(guān),2組均無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。輔助妊娠和提升地位目前,有很多種不同的促性腺激素制劑用于不排卵的治療以及IVF的COH。隨著近年來單成分FSH類藥物在不育治療中的應(yīng)用,LH(包括hMG)在輔助生殖技術(shù)中的使用引起很多爭論。雖然LH在卵泡生長、卵子發(fā)育過程中的確切作用還未完全闡明,但有很多臨床和實(shí)驗(yàn)室研究證實(shí)使用LH對卵細(xì)胞成熟、胚胎發(fā)育和種植有很重要的作用。還有一個(gè)證據(jù)是LH濃度過低會(huì)導(dǎo)致雄激素前體產(chǎn)物減少和卵巢雌二醇(E2)生物合成的降低。另外,近來的研究還表明提高LH水平可以減少小卵泡的數(shù)量,增強(qiáng)大卵泡的選擇,從而減少多胎和卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生。高純度hMG因其天然且高純度給患者提供了一種高耐受性和方便使用(主要是可以皮下注射給藥)的高純度產(chǎn)品,而且擁有普通hMG的各種臨床優(yōu)越性。在世界各地用于促性腺激素水平較低或正常的卵巢功能不足的女性,刺激卵泡生長。并已被廣泛應(yīng)用于COH后IVF或單精子卵母細(xì)胞漿內(nèi)注射(intracytoplasmicsperminjection,ICSI)助孕的患者。國外對于高純度hMG的效果,有很多大型的臨床研究。在近期的一項(xiàng)多國Ⅲ期臨床試驗(yàn)中,比較了在IVF和ICSI周期中使用高純度hMG和重組FSH的卵巢刺激作用。在取卵后10周時(shí)高純度hMG組的繼續(xù)妊娠率為25%,而重組FSH組為22%(P>0.05)。2個(gè)治療組的安全性、耐受性接近。結(jié)果提示在IVF和ICSI治療周期中使用高純度hMG和重組FSH同樣安全有效。Kilani等人進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻、隨機(jī)研究評估了在輔助生育治療中高純度hMG和重組促性腺激素(rFSHα)的臨床效果。結(jié)果表明,在COS(控制下的卵巢刺激)過程中,使用高純度hMG組的血清LH水平、免疫活性FSH和E2水平均比rFSHα組高。另外,使用高純度hMG的患者,COS的治療時(shí)間較短,卵泡生長到相同水平所需的藥物劑量較小。近期在6個(gè)國家的22個(gè)不育治療中心進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻、隨機(jī)的最小費(fèi)用分析,比較使用不同促性腺激素制劑后每例妊娠的花費(fèi)情況。結(jié)果顯示,雖然重組FSH(rFSH)與高純度hMG的效果相似,但rFSH的每周期費(fèi)用明顯高于高純度hMG。另外更重要的是,研究人員指出,如果用高純度hMG代替rFSH,同樣的費(fèi)用將可以多支付13%的治療周期。因本研究是針對行IUI或指導(dǎo)同房助孕治療中的促排卵,目的是使卵巢中有1～2個(gè)卵泡發(fā)育并排卵,而非超促排卵,所以2組卵泡破裂平均數(shù)都在1個(gè)左右,無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究以排卵率為主要評價(jià)變量,高純度hMG作為輔助生殖技術(shù)用藥的療效至少不低于國產(chǎn)普通hMG。臨床妊娠率高純度hMG組高于國產(chǎn)普通hMG組,但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在相似的劑量、大約相同的排卵率和稍高的妊娠率的前提下,高純度hMG組的E2水平稍低于普通hMG組,在保證療效的同時(shí)更說明其療效穩(wěn)定且降低了發(fā)生卵巢過度刺激綜合征的可能,2組間在安全性評價(jià)方