生物微針的力學(xué)原理及應(yīng)用

生物微針的力學(xué)原理及應(yīng)用

1經(jīng)皮給藥特點(diǎn)到目前為止，人類(lèi)已經(jīng)發(fā)明了多種藥物處理技術(shù)?？诜o藥、注射給藥（包括肌肉注射和靜脈注射）和經(jīng)皮給藥是醫(yī)療過(guò)程中最常用的給藥方法。由于藥物的進(jìn)入胃和肝臟等組織和器官的初始作用，以及腸道消化酶和肝臟的初始作用，藥物的吸收效率顯著降低。特別不適用于蛋白質(zhì)、胰島素和dna等藥物。注射給藥技術(shù)克服了上述缺點(diǎn)，但將普通針頭插入皮膚的深度，給患者帶來(lái)焦慮的疼痛。尤其是對(duì)于需要定期治療的老年人（尤其是需要經(jīng)常注射胰島素的糖尿病患者），這尤其痛苦。此外，由于普通針頭的體積很大，用藥會(huì)導(dǎo)致皮膚嚴(yán)重受損，并對(duì)傷口的處理也不充分，以產(chǎn)生副作用。最后，普通注射給藥技術(shù)可以同時(shí)將藥物注入人體。在短時(shí)間內(nèi)，體內(nèi)局部藥物濃度過(guò)高，不利于藥物的連續(xù)、穩(wěn)定釋放。然而，傳統(tǒng)的經(jīng)典藥物給藥具有弊端，尤其是皮膚表面的皮膚厚度（皮膚厚度約為10.20m，主要由死亡的皮膚細(xì)胞組成），藥物的輸出率低，一些大型藥物完全不能穿透皮膚。為了提高透皮離膜的效率，擴(kuò)大透皮離膜的類(lèi)型，人們從化學(xué)、物理和生物學(xué)的角度研究了改進(jìn)的經(jīng)絡(luò)皮膚輸出率。例如，使用各種促透劑的化學(xué)法、離子導(dǎo)入、超聲波誘導(dǎo)、電孔法和微粉低速?lài)娚涞任锢矸椒?。近年?lái)，隨著現(xiàn)代微納米加工技術(shù)的快速發(fā)展，一種被稱(chēng)為微針的新的經(jīng)絡(luò)藥物促進(jìn)方法出現(xiàn)了，并越來(lái)越受到重視。微針(microneedle)[1,7,8,9,10,11,12,13,14,15]一般是指長(zhǎng)度在幾十微米到幾毫米,尖端直徑在幾十微米以下的微型針頭.研究表明,利用微針進(jìn)行經(jīng)皮給藥,一方面可以克服傳統(tǒng)經(jīng)皮給藥技術(shù)的缺點(diǎn),另一方面還不會(huì)像普通肌肉注射或靜脈注射那樣引起明顯的痛疼和創(chuàng)傷.微針之所以具有這些優(yōu)點(diǎn)主要是因?yàn)槲⑨樀某叽绶浅Ｎ⑿?在進(jìn)行經(jīng)皮給藥時(shí)微針可以?xún)H刺透皮膚的表層而不觸及皮膚深層組織中的神經(jīng),從而實(shí)現(xiàn)無(wú)痛,或微針即使刺入皮膚深層,但由于尺寸微小,不但刺入力小而且接觸神經(jīng)的概率變小,因而產(chǎn)生的疼痛感仍然遠(yuǎn)小于傳統(tǒng)針頭引起的疼痛;顯然微針刺入皮膚所產(chǎn)生的創(chuàng)傷比普通針頭小得多,可以實(shí)現(xiàn)微創(chuàng)給藥;更為重要的是,由于微針已在皮膚表層形成了微米級(jí)的藥物輸送微通道(比一般藥物分子尺寸大一個(gè)數(shù)量級(jí)),克服了藥物經(jīng)皮輸送的最大障礙—–角質(zhì)層的阻礙作用,從而極大地提高了藥物輸送效率以及可經(jīng)皮輸送的藥物種類(lèi).Henry等于1998年首次對(duì)微針陣列促進(jìn)藥物傳輸?shù)男蔬M(jìn)行了研究,實(shí)驗(yàn)表明經(jīng)微針陣列刺破皮膚后,鈣黃綠素的經(jīng)皮輸送效率提高了約4個(gè)數(shù)量級(jí).除了具有無(wú)痛、微創(chuàng)以及輸藥效率高等優(yōu)點(diǎn),如果再結(jié)合其他微流體控制系統(tǒng),微針還可以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效可控給藥.此外,微針經(jīng)過(guò)特殊設(shè)計(jì)后結(jié)合相應(yīng)的微流體控制和分析系統(tǒng),還可以用于人體無(wú)痛微量生化采樣分析.正是因?yàn)槲⑨樈?jīng)皮給藥技術(shù)具有上述諸多優(yōu)點(diǎn)和廣闊的應(yīng)用前景,相關(guān)技術(shù)已越來(lái)越受到人們的關(guān)注,逐漸成為醫(yī)學(xué)、微納制造以及力學(xué)等相關(guān)學(xué)科的研究熱點(diǎn)之一.但遺憾的是這一技術(shù)目前仍然沒(méi)有進(jìn)入大規(guī)模的臨床使用,究其原因很重要的一點(diǎn)是微針在使用過(guò)程中面臨諸多力學(xué)問(wèn)題,導(dǎo)致微針在使用中存在一些安全隱患.如何解決這些問(wèn)題是微針研究的重要內(nèi)容,需要我們對(duì)微針刺入過(guò)程中所涉及的力學(xué)問(wèn)題進(jìn)行深入研究.值得一提的是最近國(guó)內(nèi)外部分研究人員已嘗試通過(guò)研究自然界中的“生物微針”來(lái)獲得改進(jìn)人造微針的靈感.本文將就微針?biāo)婕暗牧W(xué)問(wèn)題研究進(jìn)行評(píng)述,并介紹當(dāng)前生物微針?lè)矫娴难芯窟M(jìn)展,對(duì)有關(guān)微針制造技術(shù)方面的研究,感興趣的讀者可以查閱相關(guān)文獻(xiàn)[1,8-15].2金屬微針制備的可行性微針的概念最早產(chǎn)生于20世紀(jì)70年代,但由于當(dāng)時(shí)微納加工技術(shù)還不夠成熟,微針在制造方面遇到一定困難.到了20世紀(jì)90年代,隨著現(xiàn)代微納米加工技術(shù)的飛速發(fā)展,人們已獲得了制造各種微針的必要手段,微針相關(guān)研究也因此迅猛發(fā)展起來(lái),各種微針相繼被制造出來(lái).在這些微針當(dāng)中,若按制備材料來(lái)分,目前主要有硅微針[18,25-26]、金屬微針[27-30]、玻璃微針[31-32]、聚合物微針[33,34,35,36,37,38]以及其他可降解材料微針(如麥芽糖、乳糖等).在這些微針材料當(dāng)中,硅因?yàn)榧庸すに囈演^為成熟,所以常被用來(lái)制備微針,但硅微針的加工費(fèi)用仍然較高,而且整個(gè)加工過(guò)程對(duì)環(huán)境的潔凈程度要求高.此外,硅作為微針材料還有另外一個(gè)顯著缺點(diǎn),那就是硅很脆,如果設(shè)計(jì)不合理或使用過(guò)程受到較大外力(尤其是彎矩)后容易發(fā)生斷裂.已有研究表明,硅微針在較高壓力作用下針尖會(huì)產(chǎn)生5～10μm的斷裂碎片.而且硅的生物相容性又不好,斷裂后殘留在皮膚內(nèi)的碎片可能引起不良反應(yīng),嚴(yán)重時(shí)這些微小碎片還有可能進(jìn)入血管和心臟,引起一些惡劣后果.若采用金屬來(lái)制備微針,其成本相對(duì)硅微針而言要低一些,但有些金屬刺入皮膚后可能會(huì)引起不良免疫反應(yīng),因此硅微針和金屬微針雖已在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行過(guò)大量研究,但其真正用于臨床仍面臨考驗(yàn).近年來(lái),聚合物材料與可降解生物材料因?yàn)榫哂辛己玫纳锵嗳菪院蜕锟山到庑浴⒘己玫捻g性和可加工性等而被大量用于制作微針,尤其是那些可降解生物材料微針,可以將要輸送的藥物直接混合到原料中進(jìn)行微針制備,微針刺入皮膚后降解的同時(shí)可將藥物輸送至體內(nèi)循環(huán),從而不必像其他微針一樣需要在制備好的微針上進(jìn)行藥物包覆等復(fù)雜操作,不過(guò)藥物摻雜對(duì)微針的強(qiáng)度有不利影響,還有待進(jìn)一步研究測(cè)試.此外,大部分聚合物和可降解生物材料還存在硬度和剛度較低等缺點(diǎn),微針設(shè)計(jì)不合理或刺入方式不當(dāng)都容易引起微針發(fā)生屈曲失效,從而無(wú)法刺入皮膚.總之,只有從基本力學(xué)原理出發(fā)來(lái)進(jìn)行合理設(shè)計(jì),才能確保微針在實(shí)際使用時(shí)不發(fā)生斷裂和屈曲等破壞.若按外部結(jié)構(gòu)來(lái)分,微針還可分為同平面微針和異平面微針,同平面微針是指微針長(zhǎng)度方向與基底在同一平面上,而異平面微針其長(zhǎng)度方向垂直于基底平面.從內(nèi)部結(jié)構(gòu)來(lái)分,微針還可分為空心微針和實(shí)心微針[30,31,50,51,52,53].顧名思義,空心微針是指內(nèi)部具有藥物輸送微通道的微針,而實(shí)心微針則沒(méi)有內(nèi)部通道.空心微針由于具有內(nèi)部流道,藥物可以通過(guò)擴(kuò)散或壓力驅(qū)動(dòng)的方式直接經(jīng)內(nèi)部流道進(jìn)入皮膚,使得藥物傳輸效率顯著提高,如果與儲(chǔ)藥池配合,還可以實(shí)現(xiàn)藥物的長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)給藥.更為重要的是,空心微針還可以用于微量生化取樣分析,實(shí)心微針卻不太適合于生化取樣分析.由于沒(méi)有可供藥物傳輸?shù)膬?nèi)部微通道,實(shí)心微針在促進(jìn)藥物傳輸時(shí)只能采用如下方式:(1)利用微針(微針陣列)刺入皮膚并使皮膚表層形成微通道,然后拔出微針,再將藥物類(lèi)似于膏藥一樣貼覆于已形成微通道的皮膚表面,這是英文所稱(chēng)的‘pokewithpatch’方法;(2)將藥物包覆于微針表面,然后將微針刺入皮膚,等包覆于微針表面的藥物擴(kuò)散至體內(nèi)后再將微針拔出,即為‘coatandpoke’方法;(3)采用生物可降解材料來(lái)制備微針,并且在制備時(shí)將藥物分子混合進(jìn)微針材料,藥物分子和微針材料本身在刺入皮膚以后都進(jìn)行降解,藥物分子最終進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng).值得注意的是,Sammoura等制備了一種微流道在表面的聚合物微針,使之既具有空心微針在藥物傳輸方面的特點(diǎn),同時(shí)在加工上又較普通空心微針更容易實(shí)現(xiàn),不失為一種新型的微針設(shè)計(jì).顯然,微針在材料和結(jié)構(gòu)方面的不同不僅會(huì)導(dǎo)致輸藥方式和效率方面存在差異,而且也會(huì)使微針制備工藝有所不同(感興趣的讀者可查閱相關(guān)文獻(xiàn)[1,8,9,10,11,12,13,14]),但不管上述性質(zhì)有何不同,微針都必須同時(shí)滿足以下條件:(1)微針刺入皮膚的力必須足夠微小以滿足無(wú)痛和微創(chuàng)這一根本要求;(2)微針必須具備足夠的強(qiáng)度和剛度,以確保微針在整個(gè)使用過(guò)程中不發(fā)生斷裂或屈曲;(3)微針還必須具有良好的生物相容性.如何在設(shè)計(jì)中確保微針能夠滿足這些條件,需要對(duì)微針本身和其與皮膚相互作用過(guò)程所涉及的力學(xué)問(wèn)題進(jìn)行深入研究,而對(duì)人類(lèi)皮膚的構(gòu)造與力學(xué)特性有所了解又是最基本的要求.3人類(lèi)微針的力學(xué)研究3.1皮膚微針刺入皮膚力學(xué)特性的變化皮膚是人體最大的器官,是人體與外界的重要屏障,使外界有害物質(zhì)難以直接侵襲到體內(nèi)其他組織器官,但也正是這種屏障作用使大部分藥物難以直接經(jīng)皮滲透進(jìn)入血液循環(huán).皮膚屬于典型的生物黏彈性材料,由表皮(epidermis)、真皮(dermis)和皮下組織(hypodermis)組成,圖1為皮膚的結(jié)構(gòu)示意簡(jiǎn)圖.表皮層是皮膚的最外層,厚度約為75～150μm,主要由形狀和大小不同的復(fù)層鱗片上皮細(xì)胞組成,由外向內(nèi)又可細(xì)分為5層:角質(zhì)層、透明層、顆粒層、棘細(xì)胞層和基底層.表皮層是皮膚抵抗外界侵襲的主要屏障,而厚度約為10～20μm的角質(zhì)層在這一屏障中又起著最為關(guān)鍵的作用,它們是由15～20層已死亡的扁平角質(zhì)細(xì)胞組成,經(jīng)皮給藥技術(shù)的關(guān)鍵就是如何促使藥物高效通過(guò)角質(zhì)層這一屏障,而且它也是微針首要的作用對(duì)象.與表皮層牢固連接的下一層皮膚組織是真皮層,厚度約為1～4mm,主要由膠原纖維(collagenfibre)、彈性纖維(elastinfibre)和基質(zhì)組成(groundsubstance).接近于表皮層的稱(chēng)為乳頭層,又稱(chēng)真皮淺層.其下稱(chēng)為網(wǎng)狀層,也稱(chēng)真皮深層.膠原纖維是真皮層的主要成分,約占無(wú)脂肪真皮干重的77%,互相集合成束狀.在乳頭層纖維束較細(xì),排列緊密,方向不一,亦不互相交織.在網(wǎng)狀層纖維束較粗,排列較疏松,交織成網(wǎng)狀,與皮膚表面平行者較多.膠原纖維有著較高的拉伸強(qiáng)度(約1.5～3.5MPa)、較高的剛度(0.1～1GPa)和低延展性(斷裂時(shí)應(yīng)變只有5%～6%),是皮膚中的主要抗力元素,對(duì)針刺入行為有著重要影響.彈性纖維占無(wú)脂肪真皮干重的4%,它是纏繞在真皮深層處較粗膠原纖維上的細(xì)纖維,與膠原纖維相比其剛度低得多,但其變形具有非常好的可逆性.基質(zhì)存在于纖維束及細(xì)胞之間,約占皮膚真皮體積的70%～90%.基質(zhì)含有粘多糖和組織液,對(duì)纖維網(wǎng)起潤(rùn)滑作用,但它對(duì)真皮的抗拉強(qiáng)度不起大的作用.真皮的下部是皮下組織,由疏松結(jié)締組織和脂肪小葉組成,下面緊鄰肌膜.皮下組織的厚薄因年齡、性別、部位及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)而異,具有防止散熱、儲(chǔ)備能量和抵抗外界沖擊的功能.關(guān)于皮膚的力學(xué)性質(zhì)國(guó)內(nèi)外已有廣泛研究[57-58,61-67],我國(guó)學(xué)者[68-72]也對(duì)該方面的研究進(jìn)行過(guò)詳細(xì)綜述,盧天健和徐峰在文獻(xiàn)中給出了非常詳盡的測(cè)試數(shù)據(jù).在了解皮膚的力學(xué)性質(zhì)時(shí),首先需要明確皮膚的性能具有多樣性、各向異性、非線性和黏彈性等特點(diǎn),而且這些性能又會(huì)受到多種因素的影響.如年齡、性別、在人體皮膚上的位置、水化作用、pH值、相對(duì)濕度等,甚至不同時(shí)間相同皮膚也會(huì)表現(xiàn)出明顯不同的力學(xué)性能.因此,對(duì)皮膚力學(xué)特性進(jìn)行準(zhǔn)確定量的描述是非常困難的,有時(shí)甚至是沒(méi)有意義的,更多情況下皮膚的力學(xué)性能往往是指其在特定條件下的分布范圍.為了對(duì)微針刺入皮膚進(jìn)行力學(xué)計(jì)算分析,必須首先知道皮膚的應(yīng)力應(yīng)變關(guān)系.研究表明,盡管膠原纖維和彈性纖維被認(rèn)為是線彈性的,但皮膚單軸拉伸時(shí)的應(yīng)力應(yīng)變曲線卻是非線性的,圖2為皮膚典型的應(yīng)力應(yīng)變曲線,即所謂的“J”型應(yīng)力應(yīng)變關(guān)系.從圖2中可以看出明顯的4個(gè)階段,在I階段,應(yīng)力與應(yīng)變近似呈線性關(guān)系,此時(shí)波浪形的膠原纖維對(duì)變形的影響可以忽略,變形主要是由彈性纖維引起;在II階段,應(yīng)力應(yīng)變曲線呈現(xiàn)漸進(jìn)強(qiáng)化的趨勢(shì),具有黏彈性特征,是由相互交聯(lián)的膠原纖維被拉伸而承受載荷所引起的非線性響應(yīng);在III階段,因?yàn)槟z原纖維已經(jīng)被拉直,從而應(yīng)力應(yīng)變曲線再次表現(xiàn)為線性;第IV階段則是由于膠原纖維被拉伸破壞所表現(xiàn)出來(lái)的屈服破壞階段.顯然,皮膚的這種復(fù)雜的非線性應(yīng)力應(yīng)變關(guān)系使微針刺入皮膚的力學(xué)行為分析變得困難,實(shí)際計(jì)算時(shí)只能采取相應(yīng)的簡(jiǎn)化模型,將皮膚視為各向同性不可壓縮的超彈性材料是目前最為常用的簡(jiǎn)化策略[57-58,61-62].對(duì)于超彈性材料,其應(yīng)力應(yīng)變關(guān)系由其彈性應(yīng)變能函數(shù)微分得到,Rivlin提出各向同性不可壓縮單位體積應(yīng)變能為式中,Cij為材料常數(shù),I1和I2為應(yīng)變張量的第一和第二不變量.需要注意的是,式(1)的推導(dǎo)利用了不可壓縮材料應(yīng)變張量第三不變量I3=1這一事實(shí).由于式(1)非常復(fù)雜,往往只保留第一項(xiàng),即式(2)即為Neo-Hookean本構(gòu)模型.其中唯一的材料常數(shù)C10需通過(guò)實(shí)驗(yàn)擬合得到,對(duì)皮膚而言,C10的大小往往在十幾兆帕左右,而且受多種因素的影響.若保留式(1)中的前兩項(xiàng),便可得到另外一種較為常用的Mooney-Rivlin本構(gòu)模型,即式中C10和C01都為待定常數(shù).孔祥清等利用Neo-Hookean型本構(gòu)對(duì)微針刺入皮膚的行為進(jìn)行了模擬,而且在計(jì)算當(dāng)中還考慮皮膚力學(xué)性質(zhì)在厚度方向的差異性,發(fā)現(xiàn)皮膚各層組織的厚度等參數(shù)對(duì)刺入力及變形都有重要影響.針對(duì)生物材料的各向異性,還有其他類(lèi)型的本構(gòu)模型,如Fung等提出的指數(shù)形式應(yīng)變能函數(shù).強(qiáng)度是皮膚的另一重要力學(xué)性能指標(biāo),一般包括抗壓強(qiáng)度、抗拉強(qiáng)度和抗剪切強(qiáng)度,其中抗拉強(qiáng)度最為常用,但抗拉強(qiáng)度的大小與皮膚位置、試樣尺寸、拉伸方向、性別、年齡等因素有關(guān).人類(lèi)皮膚典型的抗拉強(qiáng)度范圍在2.5～16MPa.Wildnauer等根據(jù)實(shí)驗(yàn)還確定了人體皮膚角質(zhì)層在不同相對(duì)濕度下的破壞強(qiáng)度為13～44MPa.皮膚摩擦系數(shù)對(duì)微針刺入皮膚的力學(xué)行為也會(huì)產(chǎn)生重要影響,如微針刺透角質(zhì)層后的阻力大小以及給患者帶來(lái)的疼痛感就與此有關(guān),不過(guò)現(xiàn)有研究主要針對(duì)的是皮膚表面的摩擦系數(shù)測(cè)定,尚沒(méi)有見(jiàn)到有關(guān)皮膚內(nèi)部的摩擦特性的報(bào)道.總之,皮膚在結(jié)構(gòu)、材料以及生物特性等方面的復(fù)雜性導(dǎo)致其力學(xué)行為非常復(fù)雜,給相關(guān)的力學(xué)分析帶來(lái)了困難,實(shí)際進(jìn)行計(jì)算分析時(shí)必須根據(jù)具體情況做出盡可能合理的簡(jiǎn)化和假設(shè).此外,在進(jìn)行微針設(shè)計(jì)時(shí),必須考慮皮膚這種復(fù)雜的力學(xué)行為特性對(duì)微針安全性的影響,微針必須具有足夠的安全余量以適應(yīng)刺入不同皮膚的需要.3.2微針刺入力的測(cè)量如前所述,微針必須有足夠高的強(qiáng)度和剛度來(lái)確保微針刺入時(shí)不發(fā)生斷裂或屈曲破壞,在刺入后的整個(gè)輸藥過(guò)程及拔出過(guò)程中同樣要求微針不發(fā)生斷裂破壞,因此強(qiáng)度和剛度問(wèn)題是微針設(shè)計(jì)中必須考慮的兩個(gè)基本力學(xué)問(wèn)題.在進(jìn)行微針設(shè)計(jì)時(shí),如何減小微針刺入皮膚所需的刺入力也是決定微針設(shè)計(jì)是否成功的關(guān)鍵之一,原因在于刺入力太大不僅意味著微針?biāo)茏饔昧Υ?容易誘發(fā)斷裂或屈曲,同時(shí)過(guò)大的刺入力還有可能引起疼痛,從而使微針喪失無(wú)痛這一最根本的技術(shù)優(yōu)勢(shì).因此,微針的強(qiáng)度、剛度、刺入力以及微針與皮膚的相互作用研究對(duì)改進(jìn)微針設(shè)計(jì)、提高微針綜合性能有著極為重要的意義,遺憾的是與微針制造技術(shù)方面的研究相比,這方面的研究目前較少[45,81-83].雖然專(zhuān)門(mén)針對(duì)微針刺入皮膚的力學(xué)行為研究較少,但人們對(duì)普通針頭刺入皮膚的力學(xué)行為已進(jìn)行過(guò)大量研究[84,85,86,87,88,89,90],從中或許能幫助我們加深對(duì)微針刺入皮膚力學(xué)行為的理解,而了解針在刺入皮膚過(guò)程中都受到哪些力的作用最為關(guān)鍵.針在刺入皮膚時(shí)所受全部作用力可由式(4)表示[84-86]式中各參數(shù)的含義可以結(jié)合圖3來(lái)理解.圖3說(shuō)明了微針與皮膚作用的3個(gè)階段,z表示豎直方向的位置.圖3(a)為兩者接觸但沒(méi)有相互作用力時(shí)的臨界狀態(tài),此時(shí)與針尖頂端接觸的皮膚處在z1位置(z=z1);(b)為針尖恰好刺透皮膚的瞬間,此時(shí)與針尖頂端接觸的皮膚處在z2位置,由于皮膚沿針刺入方向發(fā)生了變形,顯然有z1<z2,(c)為刺入皮膚之后,與針尖頂端接觸的皮膚處在z3位置,由于皮膚彈性變形(部分)恢復(fù),但皮膚黏性仍然使皮膚的變形不能馬上完全恢復(fù),所以有z1<z3<z2.在圖3(a)和(b)兩種狀態(tài)之間,即針與皮膚已發(fā)生作用但還沒(méi)有刺入皮膚,為了使皮膚產(chǎn)生變形必須施加一定的力,式(4)中的fstiffness即為對(duì)應(yīng)的作用反力,它由皮膚的剛度所引起,大小與皮膚力學(xué)性質(zhì)、針尖的形狀與尺寸等參數(shù)有關(guān),最大值即為刺入力.Simon和Okamura等根據(jù)實(shí)驗(yàn)測(cè)試結(jié)果,給出了fstiffness的計(jì)算公式如下式中a1和a2為常數(shù).式(5)意味著fstiffness在針尖刺入皮膚之后大小為零,微針受力將只由ffriction和fcutting構(gòu)成.ffriction的表達(dá)式為式中Cp和Cn分別正負(fù)動(dòng)摩擦力,bp和bn分別為正負(fù)阻尼系數(shù),Dp和Dn分別是正負(fù)靜摩擦力,˙z是針尖和皮膚的相對(duì)運(yùn)動(dòng)速度,?v/2為一速度閾值,當(dāng)速度絕對(duì)值小于該值時(shí)速度可視為零,Fa是除摩擦力以外的作用于系統(tǒng)的力之和.由式(6)不難看出針?biāo)苣Σ亮Φ挠绊懸蛩厥欠浅?fù)雜,ffriction不僅與針及皮膚組織的摩擦性質(zhì)有關(guān),而且還與刺入速度有關(guān),速度高時(shí)應(yīng)該視為動(dòng)摩擦,速度低時(shí)應(yīng)該視為靜摩擦.此外,該力的大小還與皮膚對(duì)針表面的法向擠壓力(clampingforce)大小有關(guān),而法向擠壓力又受皮膚力學(xué)特性、針形狀及尺寸的綜合影響.除了上述ffriction的作用,針尖在組織中穿行還需將其前端皮膚切斷或擠開(kāi),因此受到式(4)中的fcutting力作用,該力應(yīng)包含切斷組織所需剪力和由于組織剛度產(chǎn)生的壓力兩部分,Simon和Okamura給出的表達(dá)式如下式(7)表示只有當(dāng)針尖刺破皮膚之后其值才不為零.fcutting的大小可由針尖刺破皮膚后總的受力減去ffriction部分,但ffriction的測(cè)量是非常困難的.Kataoka等采用特殊設(shè)計(jì)的七軸加載單元對(duì)上述各力分量進(jìn)行了測(cè)量,其技術(shù)核心在于將針包裹在另一空心針當(dāng)中,摩擦力由連接到外層針的傳感器測(cè)得,而其他軸向力分量則由連接到內(nèi)部針的傳感器獲得.由于需要進(jìn)行上述巧妙而復(fù)雜的改裝,針就必須具有足夠大的尺寸,所以該技術(shù)難于用于微針?biāo)芨髁Ψ至康臏y(cè)量.盡管存在尺寸上的差別,微針刺入皮膚時(shí)所受的作用力仍可由式(4)來(lái)描述,由此不難獲知,微針刺入力必然與微針幾何形狀和尺寸、微針的材料力學(xué)性能、皮膚的力學(xué)性質(zhì)以及刺入方式密切相關(guān).2004年Davis等首次對(duì)微針刺入活體皮膚所需刺入力和微針斷裂力(微針在軸向擠壓作用力下發(fā)生破壞時(shí)的壓力)進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)測(cè)試和理論分析,他們發(fā)現(xiàn)微針刺入皮膚所需的刺入力與針尖橫截面積近似成線性正比關(guān)系,而微針斷裂力隨微針壁厚、壁面角以及針尖曲率半徑的增加而增加.如果以微針斷裂力與刺入力之比來(lái)衡量微針的安全余量,這個(gè)比值越大微針越安全.要提高這個(gè)比值,可以通過(guò)提高微針斷裂力或減小微針刺入力來(lái)實(shí)現(xiàn).Davis等對(duì)其所制造的幾種微針(高度720μm,針尖曲率半徑和壁厚分別為30～80μm和5～58μm之間)進(jìn)行了實(shí)際測(cè)量,發(fā)現(xiàn)刺入力在0.1～3N,斷裂力與刺入力的比值隨著壁厚的減小而減小,但隨著針尖曲率半徑的減小而增加.Roxhed等采用深反應(yīng)離子刻蝕技術(shù)加工出了一種非常尖銳的硅微針(針尖曲率半徑小于100nm),測(cè)試結(jié)果表明其刺入活體皮膚的力僅約10mN左右,是目前已知刺入力最小的人造微針,而且從文中給出的數(shù)據(jù)來(lái)看,10mN的刺入力仍可能被高估了.Khanna等也采用類(lèi)似的技術(shù)來(lái)提高微針的尖銳程度,使微針的刺入力大幅下降為未削尖微針的約1/50.由此可見(jiàn),增加微針的尖銳程度可以減小刺入力是毫無(wú)疑問(wèn),但單純?cè)黾游⑨樇獾匿J程度是否一定能夠提高微針的安全性呢?答案是否定的,原因在于過(guò)分尖銳的針尖容易引起斷裂和屈曲失效,尤其當(dāng)針尖的形狀設(shè)計(jì)不合理時(shí)更是如此.Ji等從理論上分析了多孔硅微針的斷裂強(qiáng)度和屈服臨界載荷與微針尺寸的關(guān)系,微針假設(shè)為金字塔型,因此根部和針尖處的橫截面均為正方形,針尖處截面邊長(zhǎng)1～6μm(記為a),根部邊長(zhǎng)10～30μm(記為b).結(jié)果表明邊長(zhǎng)a對(duì)屈曲臨界載荷影響不明顯,但邊長(zhǎng)b對(duì)該值的影響非常明顯.當(dāng)邊長(zhǎng)a都為5μm,而邊長(zhǎng)b分別為10μm和30μm時(shí),屈曲臨界載荷分別約為2mN和109mN(該數(shù)據(jù)根據(jù)文獻(xiàn)所示圖形估計(jì)得出),而且還發(fā)現(xiàn)當(dāng)邊長(zhǎng)b小于10μm時(shí),邊長(zhǎng)a即使取最大值微針都會(huì)產(chǎn)生屈曲破壞.與此不同,邊長(zhǎng)b和邊長(zhǎng)a對(duì)針尖的抗彎曲斷裂破壞能力都有重要影響,當(dāng)邊長(zhǎng)a小于2μm時(shí),不管邊長(zhǎng)b的取值是多少微針都容易產(chǎn)生彎曲斷裂,同時(shí)當(dāng)邊長(zhǎng)b為10μm時(shí),邊長(zhǎng)a不管取值是多少微針也會(huì)產(chǎn)生彎曲斷裂.因此,單純依靠增加針尖的尖銳程度來(lái)降低刺入力并不一定總能提高微針的安全性,或者說(shuō)Davis等的結(jié)論只是針對(duì)其所研究的幾種微針而言是正確的,對(duì)其他不同形狀與尺寸的微針我們需要進(jìn)行具體的計(jì)算分析或?qū)嶋H測(cè)試才能最終確定其是否安全,但有一點(diǎn)是肯定的,那就是我們總希望刺入力盡可能小的同時(shí)微針又具有足夠高的強(qiáng)度和剛度,那么微針的強(qiáng)度與剛度又主要與哪些參數(shù)有關(guān)呢?Paik等采用有限元模擬和實(shí)驗(yàn)相結(jié)合的辦法,研究了具有不同針尖形狀的單晶硅微針抵抗屈曲失穩(wěn)破壞的能力,同時(shí)測(cè)量了這些微針刺入雞胸脯肉的刺入力.表1是他們所研究的四種不同形狀的針尖,測(cè)試結(jié)果表明,A,B和C3種形狀的微針針尖的局部屈曲臨界壓力分別為232mN,276mN和146mN,D型微針因在測(cè)試中針尖沒(méi)有發(fā)生明顯的斷裂所以沒(méi)有給出具體數(shù)據(jù),不過(guò)屈曲臨界壓力應(yīng)該高于上述三種形狀的針尖.這4種形狀的微針刺入雞胸脯肉的平均刺入力分別約為65.7mN,167mN,103mN和80.9mN,表明針尖形狀對(duì)刺入力和屈曲壞能力有著重要影響,D型針尖最為理想.但在此我們不得不指出,根據(jù)力學(xué)常識(shí)D形針尖的刺入力明顯小于C型針尖的刺入力是值得懷疑的,遺憾的是文中沒(méi)有對(duì)此進(jìn)行討論.我們推測(cè)可能是由于針尖的曲率半徑不同導(dǎo)致,只是這些重要的參數(shù)文獻(xiàn)中沒(méi)有提供,而且也沒(méi)有對(duì)針尖形狀影響微針性能的內(nèi)在機(jī)理進(jìn)行分析.Aoyagi等通過(guò)有限元模擬分析發(fā)現(xiàn),微針在刺入皮膚過(guò)程中皮膚在接觸區(qū)存在嚴(yán)重的應(yīng)力集中,這種應(yīng)力集中有利于刺破皮膚,而微針越尖應(yīng)力集中越明顯,細(xì)長(zhǎng)尖銳的微針有利于刺入,但容易產(chǎn)生屈曲失效.Okamura等發(fā)現(xiàn)普通針頭刺入人體軟組織時(shí)的刺入力與針尖的形狀密切相關(guān),針尖依次為等腰三角形(triangular)、斜角形(bevel)和圓錐形(cone)時(shí),刺入力逐漸減小,遺憾的是這3種形狀對(duì)微針抗斷裂及屈曲破壞的能力文中沒(méi)有提及.Park等對(duì)聚合物微針在刺入過(guò)程中的斷裂強(qiáng)度進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)測(cè)試,發(fā)現(xiàn)微針斷裂強(qiáng)度隨著材料的彈性模量和微針根部直徑的增加而提高,但隨著微針的長(zhǎng)度增加而減小.就他們所研究的微針而言,當(dāng)微針材料的彈性模量小于1GPa時(shí),微針在刺入皮膚之前會(huì)產(chǎn)生屈曲破壞,這些結(jié)論對(duì)于微針材料的選取,特別是聚合物材料的選取具有重要的指導(dǎo)意義.Wilke等通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究了橫向剪切作用對(duì)單晶硅微針斷裂行為的影響,發(fā)現(xiàn)單晶硅會(huì)沿著晶面(111)方向產(chǎn)生剪切破壞,微針長(zhǎng)度的不同會(huì)影響微針的抗剪強(qiáng)度,越靠近尖端,抗剪強(qiáng)度越低,而所測(cè)試的單晶硅微針的平均剪切強(qiáng)度約在11MPa,遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于硅懸臂梁在橫向載荷作用時(shí)的極限破壞強(qiáng)度,當(dāng)采用單晶硅來(lái)制備微針時(shí),這一現(xiàn)象必須考慮.Shibata等和Kawashima等通過(guò)有限元模擬分析了二氧化硅微針刺入細(xì)胞時(shí)的力學(xué)行為,討論了橫向力對(duì)微針應(yīng)力和應(yīng)變的影響.Khanna等對(duì)圓桶形硅微針的破壞模式進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究,指出微針在刺入皮膚時(shí)單純的壓縮破壞一般不會(huì)發(fā)生,剪切力作用才是導(dǎo)致微針破壞的主要原因,破壞力的大小與微針的幾何尺寸密切相關(guān).上述研究表明,微針材料、幾何形狀及尺寸對(duì)微針的力學(xué)性質(zhì)有著重要影響,但是微針幾何參數(shù)設(shè)計(jì)不能單純從微針本身的強(qiáng)度和剛度出發(fā).例如,為了提高微針的抗屈曲能力,微針長(zhǎng)度應(yīng)該設(shè)計(jì)的盡可能短,但過(guò)短的微針一方面對(duì)輸藥效率有不利影響,另一方面還可能直接導(dǎo)致微針無(wú)法刺入皮膚.Li等發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)度200μm的微針陣列中大部分微針都無(wú)法刺入皮膚,由于皮膚被刺入時(shí)會(huì)產(chǎn)生很大的彈性甚至黏性變形.也就是說(shuō)要解決微針設(shè)計(jì)中存在的諸如此類(lèi)的矛盾不僅要從微針設(shè)計(jì)出發(fā),還必須研究其與皮膚的相互作用關(guān)系,但目前這方面的研究只有少量的數(shù)值模擬分析.孔祥清等采用非線性有限元技術(shù)對(duì)微針刺入皮膚的過(guò)程進(jìn)行了分析,計(jì)算時(shí)采用了簡(jiǎn)化的二維軸對(duì)稱(chēng)模型,模型中的微針長(zhǎng)為720μm,尖端半徑40μm,壁面角60?(見(jiàn)圖4中插圖),這與Davis等制備的微針一致.皮膚層由厚度分別為20μm,1.5mm和1mm的角質(zhì)層、真皮層和皮下組織構(gòu)成,各層皮膚假設(shè)為各向同性,均采用Neo-Hooken形式的本構(gòu)模型,但材料參數(shù)不同.圖4為計(jì)算得到的微針受力隨位移的變化曲線,圖4中N2標(biāo)示的力突降點(diǎn)意味著微針刺入皮膚角質(zhì)層,突降之前的最大力即為刺入力.另外還發(fā)現(xiàn)在三層皮膚組織中角質(zhì)層的各項(xiàng)性能對(duì)微針刺入力的影響最大.當(dāng)角質(zhì)層破壞強(qiáng)度由39MPa降低到13MPa時(shí),刺入力減小約87%.當(dāng)角質(zhì)層彈性模量由7.2MPa增加到26MPa時(shí),刺入力由原來(lái)的44mN減小到20mN,減小了約55%.此外,角質(zhì)層的厚度對(duì)刺入力也有重要影響,當(dāng)角質(zhì)層厚度由10μm增加到30μm時(shí),刺入力由原來(lái)的62mN增加到70mN,增加了約14.5%.真皮層和皮下組織雖然對(duì)刺入力也有一定影響,但比角質(zhì)層產(chǎn)生的影響要小得多.嬰兒的皮膚角質(zhì)層厚度和強(qiáng)度與成年人相比均較小,因此蚊蟲(chóng)最愿意叮咬.從圖4還可以看出,皮膚在微針刺入之前產(chǎn)生了約450μm的位移,如此大的位移需要微針有足夠的長(zhǎng)度,但過(guò)長(zhǎng)的微針對(duì)強(qiáng)度和剛度的影響是不利的,同時(shí)也增加了制造上的困難.Wang等研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)轉(zhuǎn)動(dòng)或震動(dòng)微針可以使皮膚被刺入之前的變形顯著減小.Kawashima等發(fā)現(xiàn)刺入細(xì)胞所需位移與針尖橫截面積呈線性關(guān)系,并發(fā)現(xiàn)通過(guò)振動(dòng)刺入可以顯著減小所需位移.Aoyagi等認(rèn)為給皮膚一定的預(yù)張拉力也可以減小皮膚被刺入前的變形,有利于微針的刺入,不過(guò)文中沒(méi)有對(duì)其機(jī)理做進(jìn)一步的研究.除了要有足夠高的強(qiáng)度和剛度、盡可能小的刺入力以外,微針還必須具備將藥物順利輸送致體內(nèi)循環(huán)的能力,這主要涉及藥物在微針中的傳輸流動(dòng)問(wèn)題.如第2節(jié)所述,實(shí)心微針一般是通過(guò)在皮膚表層形成微通道,藥物分子往往以被動(dòng)擴(kuò)散的方式進(jìn)入血液循環(huán),或結(jié)合電離子滲透等方法來(lái)加速其擴(kuò)散效率,輸送效率主要與通道大小以及深淺有關(guān),而空心微針由于藥物需經(jīng)其內(nèi)部通道進(jìn)入皮膚,所以微針的刺入方式、形狀、尺寸,特別是內(nèi)部通道的尺寸及設(shè)置方式對(duì)輸藥效率都會(huì)產(chǎn)生較大影響[11,100,101,102].從當(dāng)前有關(guān)液體在微針中的流動(dòng)特性研究來(lái)看,大都假設(shè)流動(dòng)服從經(jīng)典層流理論,在壓力流驅(qū)動(dòng)下服從泊肅葉定律,以圓形通道為例,其流動(dòng)阻力為式中,R為流動(dòng)阻力,?P為兩端壓差,Q為體積流量,μ為動(dòng)力黏度,L為通道長(zhǎng)度,D為通道直徑.由式(8)可以大致看出微針通道各參數(shù)對(duì)藥物流動(dòng)效率的影響,但實(shí)際規(guī)律還需要通過(guò)實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證.Bodhale等基于式(8)的理論計(jì)算和數(shù)值模擬發(fā)現(xiàn),藥物流動(dòng)規(guī)律基本與式(8)描述相符.即藥物速率與微通道的直徑成正比,而與微針長(zhǎng)度成反比.Martanto等研究了單根空心玻璃微針對(duì)磺酰羅丹明B溶液的傳輸效果.研究表明,提高流體驅(qū)動(dòng)壓力可以提高輸送效率,而且當(dāng)壓力高于一定水平以后會(huì)使尖端聚集的皮膚組織移開(kāi)或變形,從而進(jìn)一步提高輸送效率;增加微針刺入深度也能有效提高輸送效率,特別是將微針刺入一定深度后再拔出一部分可以使輸送效率提高10倍左右;將針尖由平面(blunt-tip)改為斜面(bevel-tip)也可以提高輸送效率.此外,他們還發(fā)現(xiàn)微針尖端聚集的真皮組織所形成的阻礙作用是影響微針輸送效率的關(guān)鍵因素,微針微通道本身對(duì)藥物的阻礙作用次之,其他研究也有類(lèi)似結(jié)論,而且在刺入過(guò)程中皮膚還可能因?yàn)槿⌒男?yīng)(coringeffect)而堵塞微通道.為了克服這一問(wèn)題,人們往往通過(guò)在微針尖端側(cè)邊開(kāi)口而不是正前端開(kāi)口來(lái)實(shí)現(xiàn).實(shí)際上這種開(kāi)口方式也使得開(kāi)口處的截面積增加,增加了藥物與組織的接觸面積,有利于提高輸藥效率.Gupta等研究了驅(qū)動(dòng)壓力與流量之間的關(guān)系,顯然,流量越大所需壓力也越大.最近,Li等發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)度只有70～80μm的硅微針在足夠大的壓力作用下可以刺破皮膚角質(zhì)層,最終促進(jìn)經(jīng)皮輸藥的效率.如前所述,微針與傳統(tǒng)注射針頭相比最大的優(yōu)勢(shì)就在于無(wú)痛或微痛,因此,了解微針各設(shè)計(jì)參數(shù)對(duì)微針刺入時(shí)產(chǎn)生的疼痛感是非常有必要的.但遺憾的是目前這方面的研究非常少,只有Gupta等及Gill等對(duì)此進(jìn)行了專(zhuān)門(mén)研究.Gupta等發(fā)現(xiàn)增加刺入深度、增大流體驅(qū)動(dòng)壓力等都會(huì)使痛疼感有所增加,但刺入深度對(duì)疼痛感的影響最為明顯.Gill等較系統(tǒng)地研究了微針長(zhǎng)度、寬度、厚度、針尖角度以及陣列中的微針數(shù)目對(duì)疼痛感的影響.結(jié)果表明,微針長(zhǎng)度對(duì)刺入疼痛感影響最明顯,長(zhǎng)度增加3倍,疼痛感約增加10倍.其次,微針數(shù)目對(duì)疼痛感也有較顯著影響,數(shù)目增加10倍,痛疼感增加約2倍.由于疼痛感的產(chǎn)生及其決定因素是非常復(fù)雜的[17,109,110,111],所以上述研究只能是為微針的設(shè)計(jì)提供重要參考,而未能從機(jī)理上對(duì)微針各參數(shù)影響疼痛感的內(nèi)在機(jī)理進(jìn)行深入探討.由于微針的作用深度一般在毫米以下,因此刺入的疼痛感與皮膚結(jié)構(gòu)和力學(xué)行為息息相關(guān),最近我國(guó)學(xué)者盧天健和徐峰在皮膚生物力學(xué)以及皮膚熱痛方面有較深入的研究,對(duì)于我們研究微針刺入的疼痛問(wèn)題會(huì)有所幫助和啟示.毫無(wú)疑問(wèn),上述研究使我們對(duì)微針刺入皮膚以及微針經(jīng)皮藥物傳輸?shù)倪^(guò)程有了更本質(zhì)的認(rèn)識(shí),對(duì)我們改進(jìn)微針的設(shè)計(jì)也有非常大的幫助,但由于問(wèn)題本身的復(fù)雜性(主要由皮膚力學(xué)行為的復(fù)雜性所導(dǎo)致),上述研究從整體上來(lái)看更多局限于對(duì)微針的簡(jiǎn)單力學(xué)分析,結(jié)論多是定性的.此外,這些研究所采用的分析模型過(guò)于簡(jiǎn)化和理想化,缺乏一般性.事實(shí)上,我們希望微針在實(shí)際臨床使用時(shí)可以像普通膏藥那樣由非專(zhuān)業(yè)人員直接用手進(jìn)行操作,這樣各種不確定性的外力和變形都可能作用在微針上.因此,微針在實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)時(shí)不被破壞并不意味著在臨床使用時(shí)就一定安全,臨床使用的微針必須具有很高的安全性與可靠性,如何通過(guò)改進(jìn)設(shè)計(jì)來(lái)降低刺入力、提高微針的安全性、可靠性以及輸藥效率仍然有待進(jìn)一步研究.然而,大自然中有許多生物微針無(wú)論是可靠性還是刺入技巧等都是人造微針望塵莫及的,生物微針為先進(jìn)人造微針的設(shè)計(jì)提供了重要啟發(fā).4食性昆蟲(chóng)的分類(lèi)經(jīng)過(guò)億萬(wàn)年的進(jìn)化,大自然賦予了地球生物各種各樣的特殊技能,向大自然學(xué)習(xí)是我們永恒的話題,微針的設(shè)計(jì)同樣可以從自然界一些特殊的生物微針學(xué)習(xí).為了延續(xù)生命大自然為各種小型昆蟲(chóng)創(chuàng)造了各式各樣的口器.刺吸式口器(piercing-suckingmouthparts)就是某些昆蟲(chóng)取食植物汁液或動(dòng)物血液重要針刺式口器,為同翅目、半翅目、蚤目、虱目及部分雙翅目昆蟲(chóng)所具有.按其結(jié)構(gòu)和功能的不同,又分為植食性刺吸式口器和吸食動(dòng)物血液的刺吸式口器.其中擁有植食性刺吸式口器的昆蟲(chóng)以蟬為代表,主要吸食植物體內(nèi)的汁液;而吸食動(dòng)物血液的刺吸式口器主要為蚊科類(lèi)昆蟲(chóng)所擁有.通常情況下,昆蟲(chóng)口器的組成部分類(lèi)似,都是包括一個(gè)上唇、一對(duì)上(大)顎、一對(duì)下(小)顎、舌(喉咽管)、一個(gè)下唇.刺吸式口器的構(gòu)造較其他類(lèi)型的口器更為巧妙,整個(gè)口器進(jìn)化成了一個(gè)空心的注射針頭,下唇是一個(gè)收藏或保護(hù)口針的喙,其他組成部分演變成細(xì)長(zhǎng)的生物口針,昆蟲(chóng)取食時(shí)把針狀的口針部分插到動(dòng)植物的組織內(nèi)吸食其中的血液或者汁液.蚊子口針是目前發(fā)現(xiàn)的最為精致的生物口針,無(wú)論從結(jié)構(gòu)、力學(xué)性質(zhì)和刺入技巧方面都是人造微針望塵莫及的.下面我們將以蚊子口針為主要對(duì)象,介紹其微納結(jié)構(gòu)、力學(xué)性質(zhì)、刺入技巧以及基于蚊子口針的仿生微針?lè)矫娴难芯?4.1蚊口刺入皮膚的結(jié)構(gòu)蚊子是人們最為熟悉的小型昆蟲(chóng)之一,平均質(zhì)量只有約2mg(因蚊子種類(lèi)而異).成年雌蚊喜歡吸食人類(lèi)和動(dòng)物的血液,大自然賦予了它優(yōu)異的吸血技能,可以做到真正的無(wú)痛吸血(被蚊子叮咬之后感覺(jué)痛癢是因?yàn)槲米釉谄つw內(nèi)分泌了毒液),所以炎炎夏日人們總是在不知不覺(jué)中被其偷襲,令人深?lèi)和唇^.在了解蚊子口針無(wú)痛刺入人體皮膚的內(nèi)在原因之前,讓我們首先了解蚊子口器的詳細(xì)結(jié)構(gòu).關(guān)于蚊子口針(fascicle)的微觀結(jié)構(gòu),早在20世紀(jì)30年代就有不少研究者[113,114,115,116]進(jìn)行過(guò)觀察,但由于受當(dāng)時(shí)觀察手段的限制,無(wú)法進(jìn)行精確描述,整個(gè)研究屬于純形態(tài)學(xué)的范疇.20世紀(jì)70年代,Arnell等和Jones等進(jìn)一步對(duì)蚊子口器進(jìn)行了更為細(xì)致的觀察.Clements對(duì)蚊子的解剖學(xué)內(nèi)容進(jìn)行了詳細(xì)介紹.研究表明,蚊子口器并不像注射器針頭那樣是一個(gè)單一的針管,而是一個(gè)自然進(jìn)化出來(lái)的復(fù)雜生物微機(jī)電系統(tǒng)(BioMEMS),它由6部分組成:一個(gè)針管狀的上唇、一個(gè)喉咽道、一對(duì)上顎和一對(duì)下顎組成了蚊子刺入皮膚的口針,所有口針都非常鋒利(針尖曲率半徑100～200nm).整個(gè)口針又被包入一條有溝槽的下唇中而構(gòu)成蚊子的口器,見(jiàn)圖5(a).下唇是一個(gè)一側(cè)開(kāi)口、組織較厚但彈性極好的包鞘結(jié)構(gòu).下唇實(shí)際上主要起到保護(hù)蚊子口針的作用,在口針刺入皮膚時(shí),下唇前端接觸皮膚,并“握住”口針,后端隨著口針不斷刺入皮膚深處而發(fā)生彈性彎曲,見(jiàn)圖5(b).在口針這些結(jié)構(gòu)當(dāng)中,上唇是蚊子口針中最為重要的結(jié)構(gòu),它整體長(zhǎng)度約為2～2.5mm,尖端內(nèi)部直徑約為十幾微米到二十幾微米,與蚊子種類(lèi)有關(guān).圖6(a)是它的局部放大圖和吸血過(guò)程示意圖,可見(jiàn)蚊子口針的上唇非常尖銳,尖端曲率半徑在百納米量級(jí).顯然,如此尖銳的針尖有利于蚊子刺透皮膚,而且我們?cè)谏洗郊舛诉€可看到有一個(gè)20～25μm長(zhǎng)的V形加強(qiáng)筋結(jié)構(gòu),這將有利于防止尖端的局部屈曲.除上唇外,下顎是蚊子口針中另一非常重要的結(jié)構(gòu),圖6(b)是白紋伊蚊下顎的局部放大圖片.可以看到下顎的外側(cè)長(zhǎng)著一排微小的鋸齒狀結(jié)構(gòu),這些鋸齒排列規(guī)則,齒向均指向下顎后端.除了外側(cè)這一排鋸齒之外,下顎內(nèi)側(cè)還有一排,內(nèi)側(cè)鋸齒的形狀和外側(cè)鋸齒相似,但其尖端較后者要尖一些,排列同樣規(guī)則,齒向也與外側(cè)鋸齒相反,朝向下顎頂端.這些鋸齒的齒尖非常鋒利,曲率半徑約為50～150nm.一般地,蚊子種類(lèi)不同,下顎尖端處的鋸齒數(shù)目也會(huì)不同,如白紋伊蚊下顎頂端外側(cè)鋸齒數(shù)目約為12～14個(gè),內(nèi)側(cè)約為4～6個(gè).下顎上的鋸齒數(shù)目與蚊子的吸食習(xí)慣有很大關(guān)系,那些長(zhǎng)著14個(gè)以下鋸齒的蚊子主要以人類(lèi)血液為吸食對(duì)象,齒數(shù)目更多些的則主要吸食家畜的血液,微納鋸齒數(shù)目越多可能越有利于刺入皮膚.4.2蚊口針刺入皮膚孔祥清首次對(duì)白紋伊蚊刺入人體皮膚的刺入力進(jìn)行了在體測(cè)量,圖7(a)為所用的實(shí)驗(yàn)裝置,圖7(b)為實(shí)際測(cè)定的典型時(shí)間力曲線.平均刺入力僅為16.5μN(yùn),幾乎與蚊子的體重相當(dāng),這個(gè)刺入力比目前世界上最好的人造微針小3個(gè)數(shù)量級(jí),令人類(lèi)望而興嘆.除了刺入力極小,蚊子口針展現(xiàn)給我們的還有其驚人的抗屈曲能力.如前所述,蚊子口針是一種大長(zhǎng)徑比的結(jié)構(gòu),按理很容易發(fā)生屈曲,但事實(shí)是蚊子吸血時(shí)從不會(huì)發(fā)生此類(lèi)問(wèn)題,是何種原因或者機(jī)制使蚊子口針具有刺入力微小和抗屈曲性能好的原因?首先,蚊子口針具有非常尖銳的針尖,對(duì)減小刺入力是非常有益的,但這一點(diǎn)并不是決定蚊子口針刺入力的唯一原因,更不能保證口針不發(fā)生屈曲.孔祥清通過(guò)實(shí)驗(yàn)就發(fā)現(xiàn),如果將蚊子口針直接以準(zhǔn)靜態(tài)的方式來(lái)嘗試刺入皮膚,口針必定發(fā)生屈曲而無(wú)法刺入,所以蚊子口針的優(yōu)異性能必然還與其他因素有關(guān).利用高速攝影技術(shù)研究發(fā)現(xiàn),蚊子吸血時(shí)只有口針會(huì)刺入皮膚,下唇并不刺入皮膚,但它的后端會(huì)隨著口針的刺入不斷地彎曲變形(圖8),前端始終很好地包裹住上唇.下唇對(duì)上唇的包裹作用無(wú)疑為上唇提供了額外的保護(hù),是防止上唇在刺入過(guò)程中發(fā)生整體屈曲的有效措施之一.在刺入過(guò)程中,蚊子口針并不是簡(jiǎn)單地直接刺入,而是通過(guò)頭部以一定頻率上下振動(dòng)從而帶動(dòng)口針以一種振動(dòng)的方式刺入皮膚[72,79,92,121,122,123].圖9是高速攝像機(jī)觀察到的白紋伊蚊(Aedesalbopictus)振動(dòng)刺入頻率和振動(dòng)位移與時(shí)間的關(guān)系.振動(dòng)頻率在2～16Hz,刺入深度越大振動(dòng)頻率越小,振動(dòng)范圍在30～60μm.這種上下振動(dòng)使下顎兩側(cè)鋸齒就像兩把利鋸一樣幫助口針輕易刺入皮膚深層(關(guān)于蚊子上唇是否與下顎同相位振動(dòng),由于攝像機(jī)分辨率的原因目前尚不得而知),這正是蚊子口針刺入皮膚之所以超級(jí)省力的重要原因之一.此外,Ramasubramanian等認(rèn)為這種振動(dòng)改變了蚊子口針的屈曲模式,使之由靜力屈曲轉(zhuǎn)變?yōu)閯?dòng)態(tài)屈曲,從而提高了屈曲臨界載荷,即提高了蚊子口針的整體抗失穩(wěn)能力.由此不難看出,蚊子口針刺入皮膚之所以超級(jí)省力以及抗屈曲性能優(yōu)異與其精巧的結(jié)構(gòu)和特殊的刺入方式密切相關(guān).最近,馬國(guó)軍和吳承偉采用原子力顯微鏡(AFM)納米壓痕技術(shù)測(cè)得了蚊子口針結(jié)構(gòu)材料的彈性模量和表面硬度.圖10是下顎和上唇的表面納米壓痕硬度和彈性模量.可以看出,上唇的表面硬度和彈性模量均高于下顎,顯然,這種現(xiàn)象與上唇是刺入皮膚的主要結(jié)構(gòu)分不開(kāi)的.此外,由圖10不難看出無(wú)論上唇還是下顎其尖端硬度和彈性模量均高于其他部位,特別是上唇尖端的彈性模量和硬度均為主體部分的彈性模量和硬度兩倍以上.高硬度無(wú)疑有利于口針刺入皮膚,而針尖局部的高彈性模量還有利于提高生物針尖的局部抗屈曲能力.數(shù)值模擬表明,這種梯度設(shè)計(jì)的力學(xué)性質(zhì),能夠使蚊子口針上唇的屈曲臨界載荷提高一倍以上.力學(xué)性質(zhì)的梯度分布除了有利于口針刺入和抗屈曲以外,還有可能幫助蚊子實(shí)現(xiàn)一些特殊的功能.Gordon和Lumsden通過(guò)觀察蚊子口針在青蛙腳蹼皮膚內(nèi)的活動(dòng)發(fā)現(xiàn),蚊子口針會(huì)產(chǎn)生明顯的彎曲變形以便其沿不同方向來(lái)尋找到毛細(xì)血管,而且在尖端刺入血管以后口針會(huì)彎曲成明顯的“J”形(見(jiàn)圖11),使口針長(zhǎng)度方向基本與血管長(zhǎng)度方向一致,從而增加口針在血管中的比例,使吸血效率顯著增加.顯然,蚊子口針尖端的高硬度高剛度有利于口針刺破皮膚及血管,而其他地方相對(duì)較低的剛度則有利于口針產(chǎn)生彎曲變形以順應(yīng)血管方向.正是這些結(jié)構(gòu)、力學(xué)性質(zhì)以及刺入方式上的超完美設(shè)計(jì)使得蚊子口針具備了極為優(yōu)異的綜合性能,這也吸引著人們以此為目標(biāo)來(lái)進(jìn)行人造微針的仿生設(shè)計(jì).4.3皮膚、肌肉的特性除了蚊子口針外,自然界其他昆蟲(chóng)也有著非常完美的“微針”.最近Ma等研究發(fā)現(xiàn)毛毛蟲(chóng)的剛毛就是一種非常完美的生物微針(見(jiàn)圖12).它們具有非常尖銳的針尖,尖銳程度可以和已知最尖銳的人造微針媲美.不僅如此,它們?cè)谕庑紊峡崴频葟澢鷱?qiáng)度的圓環(huán)形截面梁.經(jīng)典的材料知識(shí)告訴我們,這種形狀的梁具有最佳的抗彎強(qiáng)度和剛度,因此既有利于刺入皮膚,又有利于防止斷裂和屈曲.此外,這種生物微針材料在力學(xué)性能上也表現(xiàn)出明顯的梯度性,即尖端材料的剛度和硬度都遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他部位的材料,這也非常有利于它們刺入皮膚.實(shí)驗(yàn)表明,毛毛蟲(chóng)剛毛直接刺入鼠皮膚的刺入力平均僅為約165μN(yùn),可以與蚊子媲美.但值得指出的是,這個(gè)實(shí)驗(yàn)中毛毛蟲(chóng)微針刺入皮膚時(shí)沒(méi)有振動(dòng),是一種準(zhǔn)靜態(tài)刺入,這說(shuō)明毛毛蟲(chóng)微針的優(yōu)異性能更多的是由其自然優(yōu)化的幾何形狀和力學(xué)特性所賦予的,這正是人造微針值得學(xué)習(xí)的重要方面.5微針刺入方式試驗(yàn)基于生物微針特別是蚊子口針的高可靠性和超級(jí)省力刺入原理,近年來(lái)人們已開(kāi)始嘗試設(shè)計(jì)仿生人造微針.早在2002年,日本學(xué)者Aoyagi領(lǐng)導(dǎo)的研究小組曾制備出一種仿蚊子下顎的硅微針用于血液采樣分析,當(dāng)時(shí)主要追求減少微針的直徑以及針尖直徑.2008年,他們又制備了一種仿蚊子下顎鋸齒形狀的聚合物微針,見(jiàn)圖13(a),并通過(guò)有限元分析了兩個(gè)鋸齒狀微針和一個(gè)無(wú)鋸齒微針組合作為一個(gè)類(lèi)似蚊子口針的微系統(tǒng)在刺入皮膚時(shí)的應(yīng)力分布.但上述兩項(xiàng)研究只是從形態(tài)上對(duì)蚊子下顎的一種仿生.最近,他們采用硅材料制備出了這種仿蚊子口針的微針系統(tǒng),見(jiàn)圖13(b),通過(guò)試驗(yàn)研究了這種微針系統(tǒng)刺入硅膠所需的刺入力,分別采用了3種不同的刺入模式:(1)三根微針無(wú)振動(dòng)準(zhǔn)靜態(tài)刺入;(2)3根微針同時(shí)以一定頻率振動(dòng)式刺入;(3)微針振動(dòng)頻率相同,但兩側(cè)鋸齒微針與中間無(wú)鋸齒微針的振動(dòng)相位相差180?.結(jié)果表明,第三種模式所需刺入力最小,第二種模式次之,第一種模式最大.這一研究說(shuō)明振動(dòng)式刺入將有利于微針的刺入,可以使刺入力顯著降低.2010年6月,全球最大的血糖儀制造商LifeScan曾推出一款全新的采血針OneTouchDelica.針尖僅為33Gauge(Gauge是一個(gè)行業(yè)衡量粗細(xì)的特殊計(jì)算單位,數(shù)值越大,口徑越小,33Gauge相當(dāng)于180μm),比之前業(yè)界通用的采血針尖細(xì)了40%,這是一個(gè)微針原理被商業(yè)化比較成功的例子.目前人造微針就直徑而言,已經(jīng)比較接近蚊子口針,但是其他幾個(gè)方面距離蚊子口針還相差較遠(yuǎn).科學(xué)來(lái)講,目前研究出來(lái)的人造微針屬于微痛微針,還不能達(dá)到像蚊子口針那樣無(wú)痛刺入.然而,蚊子口針無(wú)論在針尖的尖銳度、幾何形狀和刺入方式等都為人造微針設(shè)計(jì)提供了重要啟發(fā),隨著先進(jìn)微納制造技術(shù)的不斷進(jìn)步,相信人造微針會(huì)越來(lái)越完善.孔祥清等基于對(duì)蚊子口針形態(tài)學(xué)和刺入機(jī)理的觀察研究,發(fā)明了一種帶微納鋸齒的手術(shù)刀,試驗(yàn)表明一定頻率的振動(dòng)可以使這種手術(shù)刀切割豬皮的力下降90%以上,而且還發(fā)現(xiàn)省力效果與振動(dòng)頻率密切相關(guān).這兩項(xiàng)工作已不僅僅是對(duì)蚊子口針形態(tài)學(xué)上仿