類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的新篩查指標(biāo)抗CCP抗體GICA法教學(xué)資料課件

1RA早期診斷早期治療一定要在骨侵蝕前CCP2(%+ve)8070605040302010<-100±-2治療窗口期首次就診確診RA發(fā)展時間（年）侵蝕程度易患體質(zhì)自身免疫潛伏期臨床疾病起始激發(fā)因素目前診療重點的不足之處我們定量評估了不足之處，特別需要強調(diào)早期診斷對于RA診斷和治療最為迫切低高重要程度中等目前重視程度早期診斷RA 更多的疾病控制能力提高生物學(xué)功能證明生物制劑長期安全性RA患者E&P教育提高教育(DECISION

RESOURCES

2004)This

was

a

studyconductedwhereby

2000

USRheumatologists

were

asked

about

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needs

in

RA.如何實現(xiàn)早期診斷與治療早期診斷RA，遠(yuǎn)離關(guān)節(jié)畸形與功能喪失，我們需要及早、準(zhǔn)確、客觀的提示信息高特異性、高敏感性、可在疾病早期出現(xiàn)的抗體的檢測是首選RA高特異性自身抗體的研究發(fā)展歷程精氨酸到瓜氨酸的轉(zhuǎn)變抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體的檢測2000年,荷蘭學(xué)者Schellekons等首次合成由21個氨基酸殘基組成、含瓜氨酸的環(huán)肽(CCP)為抗原,用ELISA方法檢測RA病人血清的抗CCP抗體并取得令人滿意的結(jié)果CCP1CCP2RFn

pos%n

pos%n

pos%類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 183

12468183

14378183

14981健康鮮血員2746295119511SLE601259005958硬皮病6235620062915Osteo

arthritis270027002714反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎4012401240410多肌炎600060355459原發(fā)性干燥綜合癥596105946591729血管炎3000300030413Psoriasis291329131900克隆恩病400040004000潰瘍性結(jié)腸炎400040004000非RA患者合計447123446924304510抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體與RF特異性比較抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體的敏感性及特異性CCP2

(%)IgM-RF(%)平均敏感性7576平均特異性9676與RF相比，Anti-CCP2具有的診斷價值更高Van

Venrooij

et

al.,Neth

J

Med

2002,

60:

383-388Vasishta,

Am

Clin

Lab

2002,

21:

34-36Pinheiro

et

al.,Ann

Intern

Med

2003,

139:

234-235Suzuki

et

al.,Scand

J

Rheumatol

2003,

32:

197-204Lee

and

Schur,

Ann

Rheum

Dis

2003,

62:

870-874Dubucquoi

et

al,

Ann

Rheum

Dis

2004,

63:

415-419De

Rycke

et

al,

Ann

Rheum

Dis

2004,

63:

1587-93Vallbracht

et

al,

Ann

Rheum

Dis

2004,

63:

1079-84Greineret

al,

Ann.N.Y.Acad.Sci

2005,1050:295-303CCP2IgM-RFnpos%pos%HCV

31HCV感染相關(guān)關(guān)節(jié)炎

80000331038RA3023772790RA+HCV10660550Bombardieriet

al.

ArthritisRes

&

Ther

2004,

6:R137-R141CCP2IgM-RFnpos%pos%HCV50002244冷球蛋白血癥29*272276健康鮮血員200000*由于冷球蛋白非特異性與ELISA微孔板結(jié)合Wener

et

al.

Arthritis

Rheum

2004,

50:7-2305-2308Anti-CCP可以協(xié)助鑒別有關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)的HCV感染患者與RA73.7%12.8%調(diào)整Cut-off98.6%98.6%100.0%80.0%60.0%40.0%20.0%0.0%Anti-CCP2 IgM

RF敏感性 特異性315例具有風(fēng)濕病征兆的新進發(fā)病患者：–118例RA患者（以ACR為診斷標(biāo)準(zhǔn)）146例非RA患者（OA,SLE等）51例未明確診斷患者（從研究中排除）標(biāo)準(zhǔn)Cut-off75.4%97.3%78.6%80.8%100.0%80.0%60.0%40.0%20.0%0.0%Anti-CCP2 IgM

RF敏感性 特異性將RF與CCP抗體的臨界值（cutoff）調(diào)節(jié)到特異性相當(dāng)水平

RF的敏感性大大降低10.de

Rycke

et

al.

Ann

Rheum

Dis

2004;

63:1587-1593抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體在RF陰性的RA中檢出Anti-CCP出現(xiàn)在

24-69%

的RF陰性的RA

患者

（血清陰性RA）Anti-CCP陽性，血清學(xué)陰性的RA患者69%60%35%26%24%0%

20%

40%

60%

80%715111413研究組7.

Suzuki

et

al.

Scan

J

Rheumatol

2003;32:197-20411.Vallbracht

et

al.

Ann

Rheum

Dis

2004;63:1079-84Choi

et

al.

J

Korean

Med

Sci

2005;20:473-8Fernandez-Suarez

et

al.

Clin

Chem

Lab

Med

2005;43(11):1234-39Quinn

et

al.

Rheumatology,

2005一個好的血清學(xué)指標(biāo)應(yīng)該>>>>>>在疾病早期就出現(xiàn)–抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體在多數(shù)RA患者初次就診時就可檢出抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體在臨床發(fā)作前出現(xiàn)80%70%60%50%40%30%20%10%0%CCP-2陽性10

8

6

4

2

0臨床發(fā)作前Anti-CCP可在RA首次出現(xiàn)臨床癥狀前數(shù)年出現(xiàn)陽性Rantap?a-Dahlqvist

et

al.

Arthritis

Rheum

2003,

48:

2741-2749從血站收集到的83例早期RA患者收集出現(xiàn)首次臨床癥狀前的10年血站所保留的血清標(biāo)本檢測Anti-CCP2水平聯(lián)合檢測抗CCP抗體與RF提高RA檢出率Anti-CCP可在RA出現(xiàn)首次臨床癥狀前數(shù)年出現(xiàn)陽性Nielen

et

al.

ArthritisRheum

2004

:50(2)

:380-386從血站收集到的78例早期RA患者收集出現(xiàn)首次臨床癥狀前的15年血站所保留的血清標(biāo)本檢測Anti-CCP1和IgM-RF01020304050-15-100-5出現(xiàn)癥狀前數(shù)年陽性患者％CCP和/或IgM-RFCCPIgM-RF49.4%40.5%27.8%抗CCP抗體對RA的早期預(yù)測Pruijn

et

al

2005一個好的血清學(xué)指標(biāo)還應(yīng)該>>>>>>能夠提示疾病預(yù)后–抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體陽性提示患者更易發(fā)生不可逆的關(guān)節(jié)損害，預(yù)后不好研究組Forslind

et

al(2004)Kastbom

et

al(2004)Berglin

et

al(2006)研究對象379例早期RA242例早期RA138例早期RA起始時CCP陽性率%556475隨診時間(年)232Anti-CCP的意義預(yù)示x射線發(fā)現(xiàn)的關(guān)節(jié)損傷預(yù)示疾病活動性與關(guān)節(jié)損失相關(guān)Anti-CCP出現(xiàn)陽性可以確認(rèn)患者病情發(fā)展更嚴(yán)重抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體臨床意義的應(yīng)用早期篩查不明原因的關(guān)節(jié)晨僵腫脹，中老年群體的體檢與RF聯(lián)合檢測，防止RA漏檢輔助確診未分化、早期及難以確診的RA鑒別診斷RA與其他炎癥性關(guān)節(jié)炎其他形式的多關(guān)節(jié)炎是骨侵蝕破壞的獨立風(fēng)險預(yù)測因子：抗CCP抗體陽性提示患者易出現(xiàn)或已出現(xiàn)骨侵蝕性破壞，且預(yù)后往往較差，建議聯(lián)合用藥備注：即使是已經(jīng)明確診斷的RA患者，和其他自身免疫

性疾病患者，檢測抗CCP抗體也是有臨床意義的，它的陽性可能提示患者易發(fā)生或已發(fā)生骨侵蝕破壞，治療時，應(yīng)注重聯(lián)合治療，且預(yù)后往往較差抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體檢測的發(fā)展抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體自2000年被成功檢測以來，從一代發(fā)展到二代。在臨床應(yīng)用中，抗

CCP2抗體逐步發(fā)展成為早期診斷RA的首選檢測指標(biāo)2009年10月16~21日，美國費城，第73屆美國風(fēng)濕病學(xué)年會（ACR/ARPH）公布了最新的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)，新標(biāo)準(zhǔn)將抗CCP抗體檢測納入其中回顧以往診斷標(biāo)準(zhǔn)以往的標(biāo)準(zhǔn)僅僅是分類標(biāo)準(zhǔn)以往標(biāo)準(zhǔn)的不足均為專家共識，循證水平較低1956年美國標(biāo)準(zhǔn)1966年紐約標(biāo)準(zhǔn)1961年羅馬標(biāo)準(zhǔn)1987年的分類標(biāo)準(zhǔn)建立時的臨床實驗262例RA262例對照病例（包括SLE、OA等）選擇的RA患者病對比分析程較長（7.7年）不利于RA的早期診斷ACR標(biāo)準(zhǔn)ACR1987分類標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容晨僵-關(guān)節(jié)及其關(guān)節(jié)周圍晨僵持續(xù)至少1小時3 個或

3 個以上的關(guān)節(jié)炎

- 醫(yī)生所觀察到的

14 個關(guān)節(jié)區(qū)（雙側(cè)近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、腕、肘、膝、踝關(guān)節(jié)和跖趾關(guān)節(jié)）中，至少3個關(guān)節(jié)區(qū)有軟組織腫脹或積液（并非骨性肥厚或增生）手關(guān)節(jié)炎-腕、掌指、近端指間關(guān)節(jié)中，至少有一個區(qū)域腫脹對稱性關(guān)節(jié)炎-同時累及左右兩側(cè)相同的關(guān)節(jié)區(qū)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)-位于骨突起部位、伸肌表面或關(guān)節(jié)旁的皮下結(jié)節(jié)血清RF陽性-無論何種檢測方法都應(yīng)有對照，并要求在正常對照組中陽性率小于5％（實際陽性率達(dá)到：10%-20%）X線改變-前后位手和腕X線有典型的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎改變，必須包括骨侵蝕或肯定的關(guān)節(jié)局限性脫鈣或受累關(guān)節(jié)鄰近有明顯脫鈣上述7條中滿足4條或4條以上可診斷RA,其中第1~4條至少持續(xù)6周ACR1987標(biāo)準(zhǔn)對早期RA診斷價值的比較研究者年份 國家 例數(shù) 病程Kaarela等1995芬蘭121≤6個月84Hulsemann等1999德國217<1年90Saraux等2001法國270<1年66Liao等2008美國79<6個月25敏感性(%)特異性(%)86908286ACR1987針對癥狀典型患者：–敏感性為91％~94％特異性為89％但對早期RA患者：敏感性和特異性較差A(yù)CR1987分類標(biāo)準(zhǔn)的局限性標(biāo)準(zhǔn)中前四項均要求病程≥6周，

易漏診早期RA患者；標(biāo)準(zhǔn)中的5-7條多在RA發(fā)病一定的時間

出現(xiàn)，對早期RA診斷的敏感性不高；限于當(dāng)時缺乏其他自身抗體的研究，

血清學(xué)指標(biāo)中僅列RF；主要針對癥狀典型的RA患者， 而早期RA的癥狀不典型。新標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)生背景RA患者早期診斷和早期治療已成共識現(xiàn)行的ACR

標(biāo)準(zhǔn)不利于RA的早期診斷循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展新分類標(biāo)準(zhǔn)ACR2009新診斷標(biāo)準(zhǔn)的建立過程收集反饋意見進一步修改專家評估選出4個最關(guān)鍵因素受累關(guān)節(jié)部位及數(shù)量血清學(xué)指標(biāo)滑膜炎癥狀持續(xù)時間急性期反應(yīng)物薈萃分析得到診斷RA的關(guān)鍵性因素Phase

1Phase

2Phase

3ACR2009新診斷標(biāo)準(zhǔn)評分范疇記分說明：患者接受每個評分范疇的最高得分。例如,患者5個小關(guān)節(jié)受累同時四個大關(guān)節(jié)受累，評分為3分（0~5分）受累關(guān)節(jié)數(shù)（0~3分）血清學(xué)抗體檢測（0~1分）滑膜炎持續(xù)時間（0~1分）急性期反應(yīng)物受累關(guān)節(jié)評分（0~5）受累關(guān)節(jié)受累關(guān)節(jié)：評價時壓痛和腫脹的關(guān)節(jié)數(shù)，但不包括遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)、第一腕掌關(guān)節(jié)、第一跖趾關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)大?。褐写箨P(guān)節(jié)指肩、肘、髖、膝、踝關(guān)節(jié)。小關(guān)節(jié)指掌指、近端指間、第一指間、跖趾關(guān)節(jié)2~5、腕關(guān)節(jié)1個中大關(guān)節(jié)

[0分]2~10個中大關(guān)節(jié)

[1分]1~3個小關(guān)節(jié)4~10個小關(guān)節(jié)[2分][3分]>10個關(guān)節(jié)（至少1個小關(guān)節(jié)）[5分]血清學(xué)檢測（0~3分）類風(fēng)濕因子（RF）或抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體均陰性RF或抗CCP抗體至少1項低滴度陽性RF或抗CCP抗體至少1項高滴度陽性抗體檢測0分2分3分臨床滑膜炎持續(xù)時間評分（0~1分）<6周0分滑膜炎評分≥6周1分急性期反應(yīng)物（0~1分）C反應(yīng)蛋白（CRP）或紅細(xì)胞沉降率（ESR）均正常0分急性期反應(yīng)物CRP或ESR增高1分ACR2009新標(biāo)準(zhǔn)評分法則及應(yīng)用以上4項累計最高評分6分或以上可以診斷RA。受累關(guān)節(jié)數(shù)血清學(xué)抗體檢測急性期反應(yīng)物滑膜炎持續(xù)時間新標(biāo)準(zhǔn)的臨床應(yīng)用抗CCP抗體檢測可以及早提示RA發(fā)病RA2009年新診斷標(biāo)準(zhǔn)為其早期診斷提供了金標(biāo)準(zhǔn)新標(biāo)準(zhǔn)在臨床運用中遇到了困難：ELISA法檢測抗CCP抗體對于標(biāo)本量少，人手緊張，設(shè)備有限的基層醫(yī)院，開展困難而RA患者發(fā)病初期往往會在這些醫(yī)院就診，亟需在第一時間得到確診應(yīng)用中遇到了實際問題有需要早期診斷與鑒別診斷的患者不能實現(xiàn)的檢測如果檢測抗CCP能夠不需要特殊設(shè)備，不花費太長時間，不用繁瑣操作，RA患者早

期診斷就能真正實現(xiàn)！金標(biāo)產(chǎn)品應(yīng)運而生2010年5月，上海富莼科芯在原有抗CCP抗體

ELISA試劑盒基礎(chǔ)上，研發(fā)并生產(chǎn)了抗CCP抗體金標(biāo)快速檢測試劑盒，該試劑盒采用膠體金免疫層析技術(shù)，以間接法檢測血清中的CCP抗體。同年7月，抗CCP抗體金標(biāo)法檢測試劑盒注冊證獲批。成為目前首家獲準(zhǔn)生產(chǎn)銷售抗CCP抗體金標(biāo)層析法檢測試劑盒的廠家。RA早期診斷就此成為可能上海富莼科芯金標(biāo)法抗CCP抗體檢測試劑盒性能通過對臨床收集的疾病組（323例臨床確診RA）和對照組（400例健康志愿者和100例其他類風(fēng)濕疾病）血清樣本進行檢測，結(jié)果：本試劑盒對RA的敏感性81.1%，特異性97.2%，與富莼ELISA在敏感性與特異性上具有極高的符合性5分鐘內(nèi)出結(jié)果，不耗費任何實驗室耗材，對操作者無任何專業(yè)要求完全能夠滿足對RA的初步篩查，且適合在中小醫(yī)院廣泛開展與使用抗CCP抗體檢測臨床應(yīng)用中結(jié)果的解釋自身免疫性疾?。嚎笴CP抗體與RF聯(lián)合檢測，可根據(jù)新RA診斷標(biāo)準(zhǔn)綜合評定干燥綜合癥抗CCP陽性：提示患者可能出現(xiàn)骨侵蝕性破壞系統(tǒng)性紅斑狼瘡抗CCP陽性：提示患者可能出現(xiàn)骨侵蝕性破壞銀屑病關(guān)節(jié)炎抗CCP陽性：提示患者可能出現(xiàn)骨侵蝕性破壞幼年類風(fēng)關(guān)抗CCP陽性：提示未來轉(zhuǎn)歸為成人類風(fēng)關(guān)可能性大未分化關(guān)節(jié)炎抗CCP陽性：提示未來轉(zhuǎn)化為RA可能性大病毒感染：HCV感染者RF陽性時，CCP陰性可輔助排除RA冷球蛋白血癥RF陽性時，CCP陰性可輔助排除RA細(xì)小病毒感染者RF陽性時，CCP陰性可輔助排除RA常規(guī)體檢，尤其是中老年人的體檢：建議在原有風(fēng)濕三項中加入抗

CCP抗體檢測，以及早篩查與診斷出類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，早預(yù)防，早治療，改善預(yù)后為什么強調(diào)體檢回顧總結(jié)RA概況及危害RA需要早期診斷，早期診斷需要標(biāo)記性抗體抗CCP抗體對RA特異性強敏感性高早期診斷提示預(yù)后RA新診斷標(biāo)準(zhǔn)將抗CCP抗體檢測納入其中GICA檢測抗CCP抗體使RA早期篩查的普及

成為可能原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）概述原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary

biliarycirrhosis,PBC)是一種慢性進行性膽汁淤積性肝臟疾病,以肝內(nèi)中小膽管非化膿性炎癥為特征,中老年女性多見,男女發(fā)病比約為1：8PBC目前尚無治愈的方法,但早期及時治療能改善生化指標(biāo)及肝臟組織學(xué)病變,從而延緩病情進展,一旦進入晚期,則肝移植為唯一可行的治療手段,因此早診斷早治療至關(guān)重要[1]Pares

A,

Rodes

J.

Natural

history

of

primary

biliarycirrhosis.

Clin

Liver

Dis

2003;

7:

779-794PBC早期易誤診，診斷與治療必須要早PBC初起時無癥狀或隱匿，對其缺乏認(rèn)識易于誤診。最常見的誤診：慢性肝炎，特別是乙型肝炎某項血清標(biāo)志(如：抗HBc陽性)更易誤診為慢性乙型肝炎。分析上海靜安區(qū)中心醫(yī)院的40例患者。從發(fā)病到

確診平均為4.5年。在這期間誤用各種無效的療法。一般費用為2～4萬。最多1例超過20萬人民幣。特別需指出，本病初期往往無癥狀，這是早期診斷，及時治療最佳的時機，千萬不要錯過。PBC自然史分下列四個階段AMA（或M2）陽性，肝功能正常。無癥狀A(yù)MA-M2陽性，肝功異常(特別是ALP)，無癥狀出現(xiàn)慢性淤膽的臨床表現(xiàn)并發(fā)肝硬化的表現(xiàn)一般從無癥狀到出現(xiàn)癥狀，平均約6～8年或更長