特發(fā)性肺纖維化急性加重的治療進(jìn)展

特

發(fā)

性

肺

纖

維

化

急

性

加

重

的

診

治

進(jìn)

展1一

、

概

述

：>

間

質(zhì)

性

肺

疾

病

(Interstitiallungdisease,ILD

是

一

組

主

要

累

及

肺

間

質(zhì)

、

肺

泡

和

〔

或

細(xì)

支氣

管

的

肺

部

彌

漫

性

疾

病

；

通

常

亦

稱

作

彌

漫

性

實(shí)disease,

DPLD>ILD并不是一種獨(dú)立的疾病，它包括200多個(gè)病

種

.質(zhì)性肺疾病

(diffuse

parenchymal

lung一

、

概

述

：筆共

同

特

征：出漸進(jìn)性勞力性氣促筆

限制性通氣

功

能

障

礙，伴

彌

散

功

能

(

DLCO降出

低

氧

血

癥電

影像學(xué)

上

的

雙

肺

彌

漫

性

病

變筆

最終發(fā)展

為

彌

漫

性

肺

纖

維化和

蜂

窩

肺，導(dǎo)

致吸出功能衰竭而死亡低

呼除

IPF

以外的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎呼吸性細(xì)支氣管炎伴間

質(zhì)

性

肺

病

(

RBILD脫屑型間質(zhì)性肺炎(DIP隱原性機(jī)化性肺炎〔COP特發(fā)性肺纖維化(IPF非特異性間質(zhì)性

肺炎

(

NSIP淋巴細(xì)胞間質(zhì)性

肺

炎

〔LIP急性間質(zhì)性肺炎

(

AIP間

質(zhì)

性

肺

病

的

分

類彌漫性實(shí)質(zhì)性肺疾病(DPLD已知原因的DPLD,如

藥物所致，膠原血管疾

病肉芽腫所致DPLD,

如結(jié)節(jié)病，外源性過

敏性肺泡炎其他類型的DPLD,

如肺泡蛋

白質(zhì)沉積癥特發(fā)性間質(zhì)性

肺

炎

(IIPfibrosis,IPF:指原因不明、出現(xiàn)在成人、局限于肺、

進(jìn)

行

性

致

纖

維

化

的

間

質(zhì)

性

肺

炎

，

其

組

織

病

理

學(xué)

和

放

射

學(xué)

表

現(xiàn)

為

普

通

型

間

質(zhì)

性

肺

炎

<usual

interstitial

pneumona,UIP>.IPF的

定義：·

特發(fā)性肺纖維化

(idiopathicpulmonary特

發(fā)

性

肺

纖

維

化

急

性

加

重

：>IPF

的自然病程是漸進(jìn)性的，肺功能逐漸惡化的，

最終至呼吸衰竭的慢性過程；>

IPF的

平

均

生

存

期

約

為

三

年

；然

而

近

年

來

人

們

發(fā)

現(xiàn)

少

數(shù)IPF患

者

在

穩(wěn)

定期或穩(wěn)定期過后會突然出現(xiàn)呼吸狀態(tài)惡化，因而

認(rèn)為少數(shù)IPF患者的發(fā)展過程可能不是一個(gè)漸

進(jìn)性的，而是存在急性加重情況<AEIPF>.二

、AEIPF的

發(fā)

病

率

：·由于診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，病例數(shù)量較少，且大多

數(shù)

文

獻(xiàn)

報(bào)

道

為回

顧

性

分

析，

故AEIPF的

確

切

發(fā)

病

率尚不清楚

.·Kim等按Kondoh

等

的診斷標(biāo)準(zhǔn)第1年急性

加重的發(fā)生率為8.5%,

第

2

年為

9.6%;●而采用Akira

等的診斷標(biāo)準(zhǔn)則急性加重的發(fā)生率

可達(dá)15.4%和1

5

.

0

%;●

目前估計(jì)急性加重實(shí)際發(fā)生率在4.8%-

19%.三

、AEIPF的

危

險(xiǎn)

因

素

：·

IP

F急性加重的危險(xiǎn)因素與肺功能下降的水平

關(guān)系不大，亦與年齡、吸煙史無關(guān)，但在男性多

見

.●

國外研究

報(bào)

道

提

示危險(xiǎn)因素可能包

括：

·

外

科

肺

葉

切

除

手

術(shù)●胃

食

道

反

流·

支氣管肺泡灌洗術(shù)<BAL>四

、AEIPF

的

發(fā)

病

機(jī)

制1、

肺泡上皮細(xì)胞完整

性

缺失

和

受

損

造成

通

透

性增加和<或>不能有效清除肺泡表面纖維蛋白，使纖維蛋白在肺泡表面進(jìn)行重建，誘使更多的炎

癥細(xì)胞在肺內(nèi)聚集活化，釋放各種炎癥介質(zhì)和氧

自由基，從而破壞肺間質(zhì)結(jié)構(gòu)，造成彌漫性肺泡

損傷.2、

凝血系統(tǒng)激活和纖維蛋白溶解狀態(tài)，因臨床上

提示抗凝治療可能降低AEIPF的病死率.四

、AEIPF

的

發(fā)

病

機(jī)

制3、

纖維細(xì)胞功能異常：

當(dāng)肺部的炎癥和釋放的大量炎性細(xì)胞因子如IL-8,TGF-B等均可刺激成

纖維細(xì)胞增殖和膠原分泌增多，加重IPF的發(fā)展.4、

遺傳因素：

相關(guān)基因突變可導(dǎo)致端粒酶變異，

造成肺泡上皮細(xì)胞修復(fù)能力下降，促使AEIPF的

發(fā)生發(fā)展.五

、AEIPF

的

病

理

學(xué)

特

點(diǎn)·

原有

疾

病的

病理

基

礎(chǔ)上疊

加

彌

漫

性

肺

泡

損傷

<DAD>.如

不

均

一性、

斑片

狀

膠

原

纖

維化

和

大

量

或

纖

維

灶

，伴周邊和胸膜下蜂窩改

變

.

特發(fā)性肺纖維化DAD

則呈現(xiàn)彌漫性肺泡間隔增寬，肺泡壁腫脹和

單核細(xì)胞浸潤，Ⅱ型細(xì)胞增生，肺泡內(nèi)可見纖維蛋白滲出物，伴或不伴有透明膜形成及支氣管上皮鱗

狀

上

皮

化

生

.·

AEIPF

患

者

早

期

可

表

現(xiàn)

為

咳

嗽

、

發(fā)

熱

、

或

流

感

樣

癥狀，但無特異性；·

近期<多在30天以內(nèi)>出現(xiàn)呼吸困難或原有的呼

吸困

難

進(jìn)

行

性

加

重

.·大部分患者可出現(xiàn)較嚴(yán)重的低氧血癥.·

急性或亞急性呼吸困難伴嚴(yán)重低氧血癥是AEIPF

患者主要特征性表現(xiàn).六、

AEIPF

臨床特征、影像學(xué)表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查·

臨

床特

征

：六

、

AEIPF

臨

床

特

征

、

影

像

學(xué)

表

現(xiàn)

和

實(shí)

驗(yàn)室

檢

查>

胸

部X線表現(xiàn)為彌漫性磨玻

璃

樣改

變.>

胸

部CT表現(xiàn)

為

原

有IP

F病變的基礎(chǔ)上新

近出現(xiàn)雙側(cè)肺實(shí)質(zhì)彌漫性浸潤陰影，

呈磨玻璃樣改

變或?qū)?/p>

變陰

影，或病變?nèi)诤希?lt;FVC>

下

降

超

過

1

0

%

;·

血?dú)夥治鲈谙嗨茥l件下PaO2

下降超過10mmHg,

或

氧

合

指

數(shù)<PaO2/FiO2><225mmHg;·

血中白細(xì)胞升高，與激活T

細(xì)胞和中性粒細(xì)胞有

關(guān)的細(xì)胞因子升高有關(guān)，·

血

清LDH

可

升

高

.六

、

AEIPF

臨

床

特

征

、

影

像

學(xué)

表

現(xiàn)

和

實(shí)

驗(yàn)

室

檢查·

實(shí)驗(yàn)室檢查：·

肺功能表現(xiàn)為肺換氣功能障礙，用力肺活量AEIPF

的診斷

標(biāo)

準(zhǔn)

：·

目前尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，最近Collard提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)

如下

：·

既

往

或

現(xiàn)

在

診

斷IPF.·無明顯誘因的呼吸困難在30天內(nèi)加重或出現(xiàn).·胸部HRCT顯示在原有UIP征象基礎(chǔ)上<如網(wǎng)格狀陰影，

蜂窩肺>,新近出現(xiàn)的雙側(cè)肺磨玻璃狀改變和<或>病灶融合.·通過氣管內(nèi)分泌物與BALF

證實(shí)沒有明確感染證據(jù).

·除外以下誘因：左心功能不全，肺栓塞，有明確病因的急性肺損害<如敗血癥，誤吸，創(chuàng)傷，肺挫傷，脂肪栓塞，急

性

胰

腺

炎

等

>·如果患者缺乏相關(guān)資料不能滿足以上5條標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)稱其

為疑似的AEIPF,即雖然臨床上表現(xiàn)原因不明的IPF癥R

身

州

亞

化

但

因

幼

小

甘

必

定

處

完

檢

本

收

床

地

標(biāo)

不

能·

IP

F急性加重治療困難，預(yù)后差.雖然不同的治

療藥物及策略曾用于急性加重的治療包括

大

劑量的糖皮質(zhì)激素沖擊治療，抗炎制劑和免疫抑制劑<

如環(huán)

磷

酰

胺

、

環(huán)

孢

素A

、

吡

非

尼

酮>和抗凝治療，但目前無隨機(jī)對照的臨床試

驗(yàn)證實(shí)以上治

療的效果.七

、AEIPF

的

治療：1、

皮質(zhì)激素

：·對其劑

量

仍

有爭

論，一般

認(rèn)

為甲強(qiáng)龍500

-1000mg/d,靜脈滴注，沖擊治療3天，隨后1-減量至維持量.●激素沖擊只對部分患者有效.證明激素治療有效

的研究顯示，患者治療前后的臨床表現(xiàn)，肺功能，

氧合指數(shù)以及肺部影像學(xué)表現(xiàn)

等顯著改善.2mg/kg/d

或120mg/d分次靜脈注射，以后改口服32-48mg/d,

或強(qiáng)的松

40-60

mg/d,4-8

周后逐漸>個(gè)別報(bào)道，激素沖擊后長期小劑量激素維持治療

對少數(shù)癥狀較輕，發(fā)現(xiàn)及時(shí)或既往未使用糖皮質(zhì)

激素治療者療效較好，對于不同影像學(xué)分型，激素的治

療

效

果

有

差

異

.>糖皮質(zhì)激素對周邊型治療效果好，而對多灶型或

彌漫

型

分

布

者

治

療

效

果

差

.>糖皮質(zhì)激

素治

療

對

病

情

嚴(yán)

重的患者常無明顯效果，即使應(yīng)用機(jī)械通氣仍有很高的病死率.2、

免疫抑制劑

：·

ATS/ERS

聯(lián)合發(fā)表的指南指出，免疫抑制劑環(huán)孢素A對于IPF的治療"有一定作用",但由于其肝

、腎毒性，目前較少用于AEIPF的治療；·在應(yīng)用甲強(qiáng)龍的同時(shí)加用環(huán)磷酰胺500

-750mg/m2

,每3周靜脈注射一次.·甲強(qiáng)龍沖擊治療后，每日給硫唑嘌啉1-2mg/kg/d或環(huán)孢素A1-2mg/kg/d,4~8

周觀察療效.3、

抗凝治療

：·

AEIPF

患者存在凝血和纖維蛋白溶解代謝紊

亂，血中D-二聚體活性升高，肺泡毛細(xì)血管床

內(nèi)可見小的凝血塊，肺泡腔內(nèi)可見纖維蛋白

沉積，提示患者凝血系統(tǒng)激活，在給予低分子

肝素治療后，血中D-二聚體活性降低，病死率

下

降

.4、

氧療和機(jī)械通氣

：·

頑固性低氧血癥是AEIPF

主要臨床表現(xiàn)，應(yīng)

立即給予高濃度吸氧，如單純吸氧不能改善

低氧

血

癥

應(yīng)

及時(shí)

給予

機(jī)

械

通

氣

.

首

選

無

創(chuàng)

通

氣，若患者氧合狀態(tài)無改善，應(yīng)及時(shí)改用氣

管

插正

壓

通

氣.·在AEIPF不能排除感染時(shí)，因同時(shí)使用

大劑量激素及免疫抑制劑，通常需抗感

染治療，

一旦排除感染則停抗生素.5、

抗感染治療

：6

、

其

它

措

施

：·

多

粘

菌

素B纖維

(

PMX血液灌流治療更

多被

應(yīng)用于重癥膿毒血癥、感染或是復(fù)合外傷患者的

治療，其主要為吸附清除內(nèi)毒素，已有部分臨床試驗(yàn)表明間質(zhì)性肺炎

出現(xiàn)急性加重

時(shí)PMX灌注

有一定治療效果.·靶向治療，部分影響纖維細(xì)胞生長季及膠原沉積

的通路和新的因子已得到證實(shí)與IPF發(fā)生及急

性加重有關(guān)，相應(yīng)的靶向試驗(yàn)治療也在部分模型

動物中試驗(yàn)，相信未來針對IPF及AEIPF來說，靶向

治

療

必

然

成

為

趨

勢

.七

、

預(yù)

后·

AEIPF病死率高，預(yù)后差，患者大多在3個(gè)月內(nèi)死

亡.出現(xiàn)IPF