急性呼吸窘迫綜合征定義進(jìn)展

急性呼吸窘迫綜合征定義進(jìn)展急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是由多個因素造成肺泡-毛細(xì)血管損傷形成的高通透性肺水腫，引發(fā)彌漫性肺泡損傷（如水腫、炎癥、透明膜、肺泡不張或出血）。其臨床特點是低氧血癥和雙肺侵潤性陰影，隨著分流量增加、生理死腔增加和肺順應(yīng)性減少，病死率高達(dá)27%～45%[1]。造成ARDS的病因多達(dá)百余種，直接病因涉及誤吸、肺脂肪栓塞、少數(shù)嚴(yán)重肺部感染等，間接病因有嚴(yán)重創(chuàng)傷、嚴(yán)重感染、休克、彌漫性血管內(nèi)凝血等。這些病因的異質(zhì)性造成ARDS尚無一種完美的定義原則[2]。自1967年Aschbaugh初次提出“成人呼吸窘迫綜合征（adultrespiratorydistresssyndrome，ARDS）”后，ARDS有多個名稱和不同的定義原則。1994年歐美聯(lián)席會議（AECC）將之改名為“急性呼吸窘迫綜合征（acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS）”，第一次真正統(tǒng)一ARDS的定義[3]。歐洲重癥醫(yī)學(xué)會柏林會議對AECC定義更新并提出“柏林定義”[1]，在ARDS的管理和研究中含有里程碑的意義，但其信度和效度尚需在臨床和研究中進(jìn)一步檢查。本文對ARDS定義的幾個標(biāo)志性階段及爭論焦點進(jìn)行綜述，并提出探討性建議，有助于全方面認(rèn)識、評定柏林定義，為進(jìn)一步探討ARDS的定義提供參考。1ARDS定義的演變1.1在歷史上ARDS有多個名稱在兩次世界大戰(zhàn)中，某些學(xué)者提出“肺挫傷”（pulmonarycontusion）、“濕肺”（wetlung）的概念。后來又有30多個ARDS的同義詞誕生（表1）。這些命名從不同側(cè)面生動形象地反映了ARDS豐富的個性特性，也反映當(dāng)時認(rèn)識的不統(tǒng)一。1.2ARDS定義的演變ARDS定義經(jīng)歷幾個標(biāo)志性階段：①1967年Aschbaugh初次提出“成人呼吸窘迫綜合征（ARDS）”，描述為一組特殊的臨床綜合征[4]。②直到20世紀(jì)90年代，尚無公認(rèn)的定義原則。③1988年Murray提出肺損傷評分（LIS）。④1994年，歐美聯(lián)席會議（AECC）第一次統(tǒng)一定義原則，并改名為“急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）”，將急性肺損傷（ALI）作為ARDS的輕度階段，而ARDS為ALI的嚴(yán)重階段（表2）。AECC定義自廣泛應(yīng)用以來，極大增進(jìn)了ARDS的早期管理和研究的原則化，但是，該定義的信度和效度始終遭到質(zhì)疑。AECC定義原則與病理成果相比，敏感度為71%（95%CI：36%～92%），特異度為67%（95%CI42%～85%），陽性預(yù)測值為50%，陽性似然比為2.33，提示AECC定義的信度較差[5]；⑤歐洲重癥醫(yī)學(xué)會柏林會議提出“柏林定義”，見表3。根據(jù)病死率的受試者工作曲線（ROC）下面積[分別為0.577（95%CI0.561～0.593）對0.536（95%CI0.520～0.553；P＜0.01）]，柏林定義的有效性較AECC定義高。輕度、中度和重度ARDS患者的病死率分別為27%（95%CI24%～30%）、32%（95%CI29%～34%）和45%（95%CI42%～48%；P＜0.01），幸存者接受機械通氣的中位時間分別為5（2～11）d、7（4～14）d和9[（5～17）d，P＜0.01][1]。柏林定義根據(jù)缺氧嚴(yán)重程度分類，提示缺氧越嚴(yán)重，病死率就越高，存活者接受機械通氣的時間也越長。這一原則與否符合臨床實際，尚需在臨床和研究中進(jìn)一步檢查。1.3柏林定義與AECC定義的比較通過的研究，AECC定義的缺點日益明顯，重要涉及對“急性”無明確的定義，PaO2/FiO2對不同呼吸機設(shè)立的敏感度不同，胸片原則的可靠性較差，該定義較難與高壓性肺水腫鑒別，見表4。柏林定義根據(jù)最新研究成果對這些缺點進(jìn)行更新，更有操作性，主觀性低。2ARDS定義的爭論焦點1976年Katzenstein等初次描述ARDS的病例特性是彌漫性肺泡損傷（diffusealveolardamage，DAD），即使為非特異性，至今仍作為ARDS診療的金原則。由于組織學(xué)原則幾乎無臨床可行性，基于臨床特點的ARDS定義始終存在爭議。ARDS定義中四個構(gòu)成部分在判斷時的可變性，明顯影響定義的精確性，成為該定義爭論的焦點。2.1PaO2/FiO2ARDS體現(xiàn)為持續(xù)PaO2/FiO2減少，PaO2/FiO2與肺部陰影同時出現(xiàn)或兩者的時間差30%）的患者，F(xiàn)iO2較低時PaO2/FiO2較大，但是FiO2>0.5時PaO2/FiO2降至相對穩(wěn)定水平。全部ARDS患者，在FiO2≥0.5，PaO2≤100mmHg時PaO2/FiO2保持在相對穩(wěn)定水平，普通用于評定氣體交換的異常程度[12]。PaO2與FiO2的變化呈非線性關(guān)系，F(xiàn)iO2>0.7時PaO2/FiO2比值明顯增高，F(xiàn)iO2在0.5～1變化時，PaO2/FiO2變化造成2/3患者從AECC定義的ARDS變?yōu)锳LI。因此，ARDS的定義應(yīng)體現(xiàn)FiO2[19]。機械通氣，特別是PEEP和肺復(fù)張明顯影響PaO2/FiO2[11，20]，有可能初始時符合AECC定義中ARDS診療原則，而加PEEP后就不符合了。柏林定義界定PEEP的數(shù)值，使該定義的主觀性減小。2.2胸部影像學(xué)胸片在ARDS的早期管理中起重要作用[21]，但是胸片不含有特異性，即使有經(jīng)驗的醫(yī)生判斷，診療的偏差頗大。21名危重病專家，其中7名是ARDS網(wǎng)絡(luò)組的研究人員，解讀28例患者（PaO2/FiO218mmHg，從而排除ARDS[2]。因在病程中X線胸片和氧合指數(shù)持續(xù)符合診療原則，在PAWP轉(zhuǎn)為正常后又重新診療為ARDS。另外，ARDS患者常需要較高的PEEP，這也是PAWP測定值呈假性增高的重要因素之一。因此，在AECC定義出臺幾年后，就不倡導(dǎo)肺動脈漂浮導(dǎo)管檢查。在柏林定義中，重要根據(jù)臨床原則排除靜水壓性肺水腫和容量超負(fù)荷，僅在無危險因素時進(jìn)行客觀性評定（如超聲心動圖）。EVLW測定是鑒別心源性肺水腫與高通透性肺水腫的可靠指標(biāo)，可用于診療ARDS和指導(dǎo)治療。現(xiàn)在已開展床邊稀釋法評定EVLW[24]。近年，肺超聲心動圖用于識別EVLW，是一種簡樸、實用的辦法[23]。理論上，測定肺水腫液體蛋白濃度是評價肺毛細(xì)血管膜通透性的一種有效辦法，可為快速鑒別高通透性和高壓性肺水腫提供可靠證據(jù)。但是，這種辦法并不簡便，并且在早期才故意義。將來的研究目的應(yīng)當(dāng)是尋找代表肺泡-毛細(xì)血管膜損傷、高通透性肺水腫的生物標(biāo)志物[25]，猶如血清肌酸磷酸激酶同功酶（CPK-MB）和肌鈣蛋白診療急性心肌梗死同樣，含有高特異性。2.4“急性”的界定AECC定義排除了慢性呼吸衰竭，但對“急性”的概念沒有界定[3]。Seattle對695例危重病的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，膿毒癥和創(chuàng)傷患者在24h內(nèi)ARDS發(fā)生率分別為54%和29%；在ARDS危險因素出現(xiàn)5d內(nèi)，90%以上患者發(fā)生ARDS，到7d時，全部患者均發(fā)生ARDS。尚有研究提示，大多數(shù)ARDS在危險因素存在72h內(nèi)發(fā)生，幾乎全部ARDS發(fā)生在7d內(nèi)[26]。因此，柏林定義對急性發(fā)作的時機定義在1周內(nèi)。間質(zhì)性肺疾病新出現(xiàn)或急性加重的癥狀也定義在1周內(nèi)[1]，可減少診療的主觀性。2.5分組在本質(zhì)上ARDS是急性炎癥綜合征。肺泡-毛細(xì)血管膜損傷與ARDS的臨床和病理生理學(xué)特性有關(guān)，而高壓性肺水腫和其它肺部疾病則無肺泡-毛細(xì)血管膜的損傷。因此，ARDS的定義應(yīng)體現(xiàn)急性炎性綜合征，但現(xiàn)在還沒有簡樸、方便的可靠指標(biāo)。ARDS的高危因素體現(xiàn)了其本質(zhì)特性的不同。為了排除高壓性肺水腫，柏林定義提出了造成ARDS的高危因素。若對這些高危因素分組，將有助于提高ARDS診療的精確性和預(yù)后評定。ARDS的典型病因是創(chuàng)傷、膿毒癥和急性胰腺炎[10]。對肺內(nèi)危險因素，需要除外某些無肺泡-毛細(xì)血管膜損傷的急性病變和慢性疾病。許多學(xué)者在實驗研究中發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)與肺外ARDS存在諸多不同，臨床研究亦顯示兩組的影像學(xué)、呼吸力學(xué)、發(fā)病通路和對治療干預(yù)的反映（通氣方略、PEEP、俯臥位和藥品等）是不同的。但是，肺內(nèi)和肺外ARDS有時界限不清，發(fā)病機制和形態(tài)學(xué)變化經(jīng)常重疊?？傮w上，ARDS需要考慮致病因素[27-28]。研究顯示，AECC定義在肺外危險因素的精確性比肺內(nèi)危險因素的患者高[29]。肺內(nèi)與肺外因素的不同重要體現(xiàn)在：①早期，直接因素的損害重要在肺泡，間接因素以毛細(xì)血管損害、肺間質(zhì)水腫為主。尚有可能這兩種因素同時存在，如一側(cè)肺炎，對側(cè)病變通過炎癥因子所致。②胸部影像學(xué)體現(xiàn)方式不同，肺內(nèi)ARDS突出體現(xiàn)為實變，肺外ARDS的特點重要是磨玻璃樣陰影；③肺內(nèi)ARDS的肺順應(yīng)性比肺外ARDS明顯增加；④PEEP，吸氣肺復(fù)張和俯臥位可有效地改善肺外ARDS的呼吸力學(xué)、肺泡復(fù)張和氣體交換。但是，現(xiàn)在尚無足夠的證據(jù)表明需要對ARDS患者按其病因分組。3將來ARDS定義的建議ARDS定義，首先要評定排除非ARDS的能力，即有效性（validity）。另首先需要檢查其重復(fù)性，即可靠性（reliability）[2]。界定指標(biāo)不僅要反映ARDS本質(zhì)特性，還要簡樸，方便，可行，并且主觀性最小。柏林定義遠(yuǎn)不能體現(xiàn)這些特點，PaO2/FiO2和影像學(xué)（涉及CT和HRCT）原則不含有特異性，有可能將無肺泡-毛細(xì)血管損傷的炎性或非炎性陰影診療為ARDS。在使用柏林定義時，特別對于肺內(nèi)高危因素引發(fā)的彌漫性陰影，診療ARDS尤需鑒別診療。筆者認(rèn)為將來的ARDS定義應(yīng)涉及反映肺泡-毛細(xì)血管損傷的特異性指標(biāo)。柏林定義不象糖尿病、高血壓的診療原則同樣具體量化，仍然有較大的主觀性。將來的ARDS定義應(yīng)盡量量化，以減少主觀性。為了排除心源性肺水腫，柏林定義提出了ARDS的危險因素，若對這些危險因素進(jìn)一步分層，將有助于提高診療的可靠性以及預(yù)后評定。因此，隨著認(rèn)識水平的提高，ARDS定義將逐步揭示其本質(zhì)，但這一過程任重道遠(yuǎn)。參考文獻(xiàn)[1]RanieriVM，RubenfeldGD，ThompsonBT，etal.Acuterespirato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